Modèle avec un état de censure

2.2.1 Introduction

Les méthodes d’estimation pour modèles Markoviens qui prennent en compte le phéno- mène de censure telle que l’estimation non-paramétrique de Aalen-Johansen ou l’estimation semi-paramétrique ne traitent pas du cas de la censure dépendante (Andersen et al. [1993]).

Afin de définir la notion de censure indépendante, considérons un modèle de Markov à deux états avec retour, les intensités de transition de l’étath vers l’étatj sont

λ_hj(t|.) = lim

∆t→0

1

∆tPr(X(t+ ∆t) =j|X(t) =h, .), h, j = 1,2, h6=j.

Dans ces modèles l’hypothèse de censure indépendante peut se définir par λ_hj(t|C_h > t) =λ_hj(t), h, j = 1,2, h6=j,

oùC_h correspond au temps de censure pour un individu dans l’étath.Cette hypothèse sera vérifiée si et seulement si les facteurs qui prédisent le processus d’événement ne prédisent pas le processus de censure. En effet, si on suppose que les covariables déterminent le processus d’événement alors si elles déterminent aussi la censure : le processus d’événement et la cen- sure seront dépendants par l’intermédiaire des covariables. L’objectif est alors d’étudier les risques de censure afin de montrer un lien entre la censure et événement. On considère pour cela un modèle à 2 états de santé (états transients) avec un état absorbant correspondant à ce que nous appellerons l’état « censure ». Le modèle considéré peut être schématisé par la figure V.2 où Etat 1 et Etat 2 représentent les états de santé et Etat C correspond à l’état de censure.

Etat 2 Etat 1

Etat C

Fig.V.2 – Modèle à deux états de santé et un état absorbant représentant la censure (Etat C).

2.2.2 Hypothèses

L’utilisation de la méthode IPCW pour données de survie nécessitait certaines hypo- thèses comme le fait de disposer de tous les facteurs de risques de l’événement. Afin d’adapter la méthode à un modèle à deux états, des hypothèses du même ordre doivent être satisfaites.

SoitV(t)les covariables qui prédisent le processus d’événement au tempstet soitV(t) =¯ {V(x); 06x6t}l’histoire de ces covariables. L’hypothèse fondamentale de la méthode est que le risque de censure à partir de l’état h au temps t ne dépend plus du possible temps d’événement non observé T_h, où l’événement est une transition à partir de l’étath, ce qui peut aussi s’écrire :

λ_hC(t|V(t), T¯ _h, T_h > t) =λ_hC(t|V(t), T¯ _h > t), h={1,2}. (V.15) Dans la suite, le concept de variable Coarsened At Random (CAR) introduit précedemment (Heitjan et Rubin [1991]), sera utilisé pour s’assurer de l’hypothèse (V.15). En effet, si on suppose que (V(T_h), T_h)sont CAR, c’est-à-dire

λ_hC(t|V(T¯ _h), T_h, T_h > t) =λ_hC(t|V(t), T¯ _h > t), h={1,2}, (V.16) alors l’hypothèse (V.15) sera vérifiée. Cette hypothèse entraîne que les covariables prédisent

« parfaitement » le processus d’événement. Par conséquent, si le risque de censure dépend de ces mêmes covariables, c’est-à-dire,

λ_hC(t|V(t), T¯ _h > t)6=λ_hC(t|T_h > t) h={1,2},

alors la censure (à partir de l’étath) sera dépendante du processus d’événement (par l’inter- médiaire des covariables). Cette dépendance peut être testée en vérifiant si, dans ce modèle, certains coefficients de régression associés aux covariables sont statistiquement différents de zéro : si tel est le cas, l’hypothèse de censure indépendante sera fausse. Ainsi, le recours à la méthode d’estimation IPCW pour corriger les biais dus à cette dépendance sera justifié.

2.2.3 Estimations des risques de censure

Le but est d’estimer les risques de censure à partir des deux états de santé. On rappelle que les risques de censure dépendent des mêmes covariables qui prédisent les transitions entre les deux états de santé. Sous les hypothèses présentées précédemment, on peut utiliser l’estimation semi-paramétrique pour estimer les risques de censure dans le modèle (V.2).

Pour chaque individu, i= 1, ..., n,on observe un processus de Markov {Xi(t), t∈ T} à espace d’états {1,2, C}, T = [0, τ], 0 < τ 6 +∞. Les intensités de transition de l’état h vers l’étatj sont définies de la façon suivante :

λ_hj(t|V(t)) =¯ λ⁰_hj(t) exp¡

α^T_hjV(t)¢

, (h, j)∈S,

avec S = {(1,2),(2,1),(1, C),(2, C)}, λ⁰_hj(t) l’intensité de transition de base associée à la transition de l’état h vers l’état j, α_hj le vecteur des coefficients de régression associé à la transition de h vers j, V_i(t) le vecteur des covariables dépendantes du temps associées à l’individu i et V¯_i(t) = {V_i(u); 0 6 u 6 t} l’histoire de ces covariables. On suppose que (V(T_hi), T_hi)sont CAR (V.16), oùT_hi sont des temps de transition à partir de l’étathpour l’individu i. Pour chaque individu i, on peut associer un processus de comptage N_hji(t) =

#{transitions observées de h → j dans [0, t] pour l’individu i}, pour tous (h, j) ∈ S. De plus, on définit Y_hi(t) = 11_{Xi(t−)=h} qui vaut 1 si l’individu i est à risque dans l’état h (h= 1,2)au temps t⁻ et 0 sinon.

Les estimateurs des coefficients de régression s’obtiennent en maximisant la vraisem- blance partielle de Cox suivante

V = Y

t∈T

Yn

i=1

Y

(h,j)∈S







exp³

α^T_hjV_i(t)´ Pn

k=1

Y_hk(t) exp³

α^T_hjV_k(t)´







∆Nhji(t)

De plus, le risque cumulé de baseA⁰_hj(t) = Z t

0

λ⁰_hj(u)dupeut être estimé par un estimateur du type Nelson-Aalen

Aˆ⁰_hj(t|α) =ˆ Z _t

0

J_h(u) Pn

i=1

Y_hi(u) exp(αˆ^T_hjV_i(u))

dN_hj.(u), (h, j)∈S.

où αˆ_hj est l’estimateur du vecteur des coefficients de régression, Nhj.(t) = Pn

i=1Nhji(t) compte le nombre de transitions observées de l’étathvers l’étatjdans l’intervalle[0, t]dans toute la population, Y_h(t) =Pn

i=1Y_hi(t) compte le nombre de personnes à risque de subir une transition à partir de l’étath juste avant le temps tetJ_h(t) = 11_{Yh(t)>0},(h= 1,2).

2.2.4 Estimation des probabilités de censure

Un estimateur de la matrice P= {p_hj} des probabilités de transition est donné par le produit intégral :

P(t, tˆ ^′) =Y

]t,t^′]

(I+dA(u)),ˆ

où Aˆ = {Aˆ_hj} est l’estimateur de la matrice des intensités de transition et I la matrice identité (s×s). En pratique, on observe un nombre fini d’événements : soient 0 < T1 <

· · ·< T_l< τ les temps d’événements. AinsiAˆ est une fonction en escalier et on peut écrire P(t, tˆ ^′ |V¯_i(t^′)) = Y

{k;Tk∈]t,t^′]}

(I+ ∆A(Tˆ _k|α,ˆ V¯_i(T_k))), avec

∆ ˆA_hj(T_k |α,ˆ V¯_i(T_k))) = J_h(T_k)×exp(αˆ^T_hjV_i(T_k)) Pn

i=1

Yhi(Tk) exp(αˆ^T_hjV_i(Tk))

×(N_hj.(T_k)−N_hj.(T_k−1)),

pour tous (h, j) ∈ S. De plus, on a ∆ ˆA_C1 = ∆ ˆA_C2 = 0 et ∆ ˆA_hh = −P

j6=h∆ ˆA_hj. On obtient ainsi une estimation de la matrice des probabilités de transition en fonction des covariables qui va permettre de définir les poids associés à chaque individu.

2.2.5 Calcul des poids

Dans la méthode IPCW pour modèles de survie, le poids pour l’individu i au temps t est défini à partir de la probabilité K_i(t), qui est la probabilité que le sujet i soit non censuré jusqu’au temps tsachant V¯_i(.)(« survie de la censure » =P(C_i> t |V¯_i(.))). Par contre, dans l’estimation d’un modèle à deux états, il y a plusieurs probabilités d’être non censuré au tempst: une pour chaque temps de départ dans [0, t[.Soit 1−pˆ_hC(s, t|V¯_i(.)), la probabilité que le sujetisoit non censuré au tempst sachant qu’il était dans l’étath au temps s (h = 1,2). Pour pouvoir utiliser la méthode IPCW, il faut sélectionner une seule probabilité pour chaque temps t. Un choix naturel est la probabilité d’être non censuré au temps t sachant qu’il était dans l’état h au temps 0 : 1−pˆ_hC(0, t | V¯_i(.)). Ce choix est arbitraire mais il semble cependant le mieux adapté.

Soit Kˆ_hi(t) = 1−pˆ_hC(0, t | V¯_i(.)) = la probabilité pour l’individu i de ne pas être censuré au temps t sachant qu’il est dans l’état h au temps 0. Soit Kˆ_h⁰(t) = 1−pˆ_hC(0, t) la même probabilité dans un modèle sans covariable. Cette probabilité ne dépend pas de l’indice des individu car elle est identique pour tous les individus. Les poids pour chaque individu sont définis comme le rapport de ces deux probabilités :

Wˆ_hi(t) = Kˆ_h⁰(t)

Kˆ_hi(t). (V.17)

Les poids sont égaux à un si les covariables ne prédisent pas le risque de censure, ce qui correspond à une censure qui n’est pas dépendante du processus d’événement (censure non informative). Et inversement, si les poids diffèrent de un, la censure sera dépendante.