Absorção e distribuição dos anestésicos inalatórios

O principal objetivo da anestesia por inalação é uma pressão parcial ce- rebral (PCr) ótima e constante do anestésico inalado (pressão parcial de equilíbrio entre os alvéolos [PAlv] e o cérebro [PCr]). Assim, os alvéolos são “a janela para o cérebro” dos anestésicos inalados. A pressão parcial de um gás anestésico na origem da via respiratória é a força que move o anestésico para o interior do espaço alveolar e dali para o sangue (Pa), o qual transporta o fármaco para o cérebro e outros compartimentos do organismo. Como os gases se movem de um compartimento corporal para outro de acordo com os gradientes de pressão parcial, o equilíbrio é

Cérebro Máquina de anestesia com gases Pulmões Circulação sistêmica Máquina de anestesia com gases Figura 13.4

Os anestésicos voláteis oferecidos ao paciente são absorvidos pelos pulmões para a circulação sistêmica, causando depressão dose-dependente do SNC. 0 0,75% 1,2% 2% 6% 100 Desflurano Isoflurano Halotano Óxido nitroso Porcentagem de gás anestésico CAM 4 6 2 Sevoflurano 105% Figura 13.5

Concentração alveolar mínima dos gases anestésicos.

1. Estágio I – Analgesia: A perda da sensação de dor resulta da in- terferência na transmissão sensorial no trato espinotalâmico. O pa- ciente passa da consciência e da capacidade de conversar para a sonolência. A amnésia e a redução da percepção da dor ocorrem à medida que se aproxima o estágio II.

2. Estágio II – Excitação: O paciente apresenta delírio e possivelmen- te comportamento combativo. Ocorre aumento e irregularidade na pressão arterial e na respiração, bem como risco de laringoespas- mo. Para diminuir ou eliminar este estágio, são administrados fárma- cos de ação rápida, IV, antes de administrar anestesia por inalação. 3. Estágio III – Anestesia cirúrgica: Há perda gradual do tônus

muscular e dos reflexos conforme o SNC vai sendo deprimido. Ocorre respiração regular e relaxamento dos músculos esqueléti- cos com eventual perda dos movimentos espontâneos. Este é o estágio ideal para a cirurgia. Monitoração cuidadosa é necessária para evitar o avanço indesejado ao estágio IV.

4. Estágio IV – Paralisia bulbar: Ocorre grave depressão da respira- ção e dos centros vasomotores. Ventilação e/ou circulação devem receber atenção, para prevenir a morte.

IV. ANESTÉSICOS INALATÓRIOS

Gases inalatórios são usados basicamente para a manutenção da anestesia após a administração de um fármaco IV (Fig. 13.4). A profundidade da

anestesia pode ser alterada rapidamente mudando-se a concentração inala- da. Anestésicos inalatórios têm curvas de dose-resposta muito íngremes e índices terapêuticos muito estreitos, de modo que é pequena a diferença nas concentrações que causam anestesia cirúrgica e depressão cardíaca e res- piratória grave. Não existem antagonistas. Para minimizar o desperdício, os anestésicos inalatórios potentes são oferecidos em sistemas de recirculação contendo absorventes que removem o dióxido de carbono e permitem a rei- nalação do anestésico.

A. Características comuns dos anestésicos inalatórios

Os anestésicos inalatórios modernos são fármacos não inflamáveis e não explosivos, incluindo óxido nitroso e hidrocarbonetos halogenados volá- teis. Esses fármacos diminuem a resistência cerebrovascular, resultando em aumento da perfusão cerebral. Eles causam broncodilatação, mas diminuem a ventilação espontânea e a vasoconstrição pulmonar hipóxi- ca (aumento da resistência vascular pulmonar em áreas pouco aeradas dos pulmões, redirecionando o fluxo de sangue para regiões mais oxige- nadas). O movimento desses fármacos desde os pulmões até os vários compartimentos corporais depende de sua solubilidade no sangue e nos tecidos, bem como no fluxo de sangue. Esses fatores têm importância na indução e na recuperação.

B. Potência

A potência é definida quantitativamente como a concentração alveolar mínima (CAM), a concentração final do anestésico inalado, para eliminar o movimento em 50% dos pacientes estimulados por uma incisão média. A CAM é a dose eficaz média (DE50) do anestésico expressa como a por- centagem de gás em uma mistura necessária para alcançar aquele efeito. Numericamente, a CAM é pequena para os anestésicos potentes, como o sevoflurano, e grande para os menos potentes, como o óxido nitroso. O inverso da CAM é, assim, um índice de potência. Os valores de CAM são usados para comparar efeitos farmacológicos de diferentes anesté- sicos (CAM alta é igual a baixa potência) (Fig. 13.5). O óxido nitroso não consegue produzir uma anestesia completa sozinho, pois a mistura com oxigênio suficiente não consegue alcançar seu valor CAM. Quanto mais lipossolúvel um anestésico, menor é a concentração necessária para pro- duzir anestesia e, assim, maior é a sua potência. Fatores que podem aumentar a CAM (e tornar o paciente menos sensível) incluem hiperter- mia, fármacos que aumentam as catecolaminas no SNC e abuso crônico de etanol. Fatores que podem reduzir a CAM (e tornar o paciente mais sensível) incluem aumento da idade, hipotermia, gestação, sepse, intoxi- cação aguda, anestésicos IV concomitantes e agonistas adrenérgicos α2 (p. ex., clonidina e dexmedetomidina).

C. Absorção e distribuição dos anestésicos inalatórios

O principal objetivo da anestesia por inalação é uma pressão parcial ce- rebral (PCr) ótima e constante do anestésico inalado (pressão parcial de equilíbrio entre os alvéolos [PAlv] e o cérebro [PCr]). Assim, os alvéolos são “a janela para o cérebro” dos anestésicos inalados. A pressão parcial de um gás anestésico na origem da via respiratória é a força que move o anestésico para o interior do espaço alveolar e dali para o sangue (Pa), o qual transporta o fármaco para o cérebro e outros compartimentos do organismo. Como os gases se movem de um compartimento corporal para outro de acordo com os gradientes de pressão parcial, o equilíbrio é

Cérebro Máquina de anestesia com gases Pulmões Circulação sistêmica Máquina de anestesia com gases Figura 13.4

Os anestésicos voláteis oferecidos ao paciente são absorvidos pelos pulmões para a circulação sistêmica, causando depressão dose-dependente do SNC. 0 0,75% 1,2% 2% 6% 100 Desflurano Isoflurano Halotano Óxido nitroso Porcentagem de gás anestésico CAM 4 6 2 Sevoflurano 105% Figura 13.5

Concentração alveolar mínima dos gases anestésicos.

alcançado quando a pressão parcial em cada um desses compartimen- tos é equivalente àquela da mistura inalada. (Nota: no equilíbrio, PAlv = Pa = Pcr.] O tempo necessário para alcançar esse estado de equilíbrio é determinado pelos fatores descritos a seguir.

1. Invasão alveolar (wash-in): A expressão se refere à substituição dos gases pulmonares normais pela mistura anestésica inalada. O tempo necessário para esse processo é diretamente proporcional à capacidade residual funcional do pulmão (volume de gás remanes- cente nos pulmões no final da expiração normal) e inversamente proporcional à taxa de ventilação. Ele é independente das proprie- dades físicas do gás. À medida que a pressão parcial se estabelece no interior do pulmão, inicia-se a transferência do anestésico. 2. Captação anestésica (remoção a outros tecidos periféricos

além do cérebro): Captação é resultado da solubilidade do gás no sangue, do débito cardíaco (DC) e do gradiente entre a pressão parcial anestésica nos alvéolos e no sangue.

a. Solubilidade no sangue: É determinada pela propriedade físi- ca do anestésico denominada coeficiente de partição sangue/ gás (relação da concentração do anestésico na fase sangue e a concentração do anestésico na fase gasosa quando o anes- tésico está em equilíbrio entre as duas fases) (Fig. 13.6). Para anestésicos inalatórios, deve-se pensar no sangue como um reservatório farmacologicamente inativo. Fármacos com baixa ou alta solubilidade no sangue diferem na velocidade com que induzem a anestesia. Quando um gás anestésico com baixa solubilidade no sangue, como o óxido nitroso, difunde-se do alvéolo para a circulação, pouca quantidade do anestésico dis- solve no sangue. Por isso, o equilíbrio entre o anestésico inala- do e o sangue arterial ocorre rapidamente, e relativamente poucas moléculas adicionais de anestésico são necessárias para aumentar a pressão parcial anestésica arterial. Fármacos com baixa solubilidade no sangue rapidamente o saturam. Em contraste, anestésicos gasosos com alta solubilidade no san- gue, como o halotano, dissolvem mais completamente no san- gue, sendo necessárias maiores quantidades de anestésico e tempo mais longo para elevar a pressão parcial sanguínea. Isso resulta em tempo de indução e de recuperação mais lon- gos e menos alterações na profundidade da anestesia em res- posta a mudanças na concentração. A solubilidade no sangue tem a seguinte sequência: halotano > isoflurano > sevoflurano > óxido nitroso > desflurano.

b. DC: O DC afeta a remoção do anestésico nos tecidos periféri- cos que não são local de sua ação. Para os anestésicos inala- tórios, DCs elevados removem o anestésico dos alvéolos mais rapidamente (devido ao maior fluxo de sangue através dos pul- mões) e, assim, reduzem a velocidade de aumento da concen- tração alveolar do gás. Por isso, demora mais para o gás alcan- çar o equilíbrio entre o alvéolo e o local de ação no cérebro. Para anestésicos inalados, DC alto é igual a indução mais len- ta. Lembre-se: para os anestésicos inalados, o sangue é um reservatório farmacologicamente inativo. Um DC baixo (cho- que) acelera a velocidade de aumento da concentração alveo- lar do gás, pois há menor captação para os tecidos periféricos.

Halo- tano Óxido nitroso 0,47% 0,42% 1,4% 2,4% Coeficiente de partição sangue/gás Iso- flurano 0,65% Sevo- flurano Des- flurano Mais solúvel no sangue Figura 13.6

Coeficientes de partição sangue/gás de alguns anestésicos inalatórios.

(Nota: ver a seção dos anestésicos IV para os efeitos do DC nos anestésicos IV.)

c. Gradiente alveolar-venoso da pressão parcial do anesté- sico: Essa é a força motriz da distribuição anestésica. Para os propósitos práticos, a pressão parcial do anestésico nos capi- lares terminais pulmonares pode ser considerada igual à pressão parcial alveolar do anestésico, se o paciente não apresenta uma doença grave de difusão pulmonar. A circula- ção arterial distribui o anestésico aos vários tecidos, e o gra- diente de pressão impulsiona o gás anestésico livre para o in- terior dos tecidos. À medida que a circulação venosa retorna para o pulmão o sangue empobrecido de anestésico, mais gás se move do pulmão para o sangue de acordo com a diferença de pressão parcial. Quanto maior a diferença na concentração anestésica entre o sangue alveolar (arterial) e o venoso, maior a captação e mais lenta a indução. Com o tempo, a pressão parcial no sangue venoso se aproxima à da mistura inalada, e termina a captação de anestésico nos pulmões.

3. Efeito de diferentes tipos de tecido na distribuição do anesté- sico: O tempo necessário para um determinado tecido alcançar o estado de equilíbrio com a pressão parcial de um gás anestésico na mistura inalada é inversamente proporcional ao fluxo de sangue para aquele tecido (fluxo maior resulta em maior rapidez em alcan- çar o estado de equilíbrio). Ele também é diretamente proporcional à capacidade deste tecido de acumular o anestésico (maior capa- cidade necessita de mais tempo para alcançar o estado de equilí- brio). A capacidade, por sua vez, é diretamente proporcional ao volume do tecido e ao coeficiente de solubilidade tecido/sangue do anestésico. Quatro compartimentos teciduais principais determi- nam o tempo de captação do anestésico.

a. Cérebro, coração, fígado, rins e glândulas endócrinas: Es- ses tecidos altamente irrigados alcançam rapidamente o estado de equilíbrio com a pressão parcial do anestésico no sangue. b. Músculos esqueléticos: São pouco perfundidos durante a

anestesia e têm grande volume, o que prolonga o tempo ne- cessário para alcançar o estado de equilíbrio.

c. Gordura: A gordura também é pouco perfundida. Contudo, os anestésicos voláteis potentes são muito lipossolúveis; assim, a gordura tem grande capacidade de armazená-los. Oferta baixa para um compartimento de grande capacidade prolonga o tem- po necessário para alcançar o estado de equilíbrio na gordura. d. Ossos, ligamentos e cartilagens: São tecidos pouco perfun- didos e têm capacidade relativamente baixa de armazenar anestésico. Por isso, esses tecidos têm impacto mínimo no cur- so temporal da distribuição anestésica no organismo.

4. Remoção/saída (washout): Quando a administração do anestési- co inalatório é interrompida, o organismo passa a ser a “fonte” que direciona o anestésico para o espaço alveolar. Os mesmos fatores que influenciam a obtenção de um estado de equilíbrio com o anestésico inspirado determinam o tempo necessário para a sua saída do organismo. Assim, o óxido nitroso sai do organismo mais rapidamente do que o halotano (Fig. 13.7).

Minutos Conc entr ação alv eolar (por ce ntagem da c onc entr ação inalada) 0 30 100 50 0 20 10 0 10 20 30

Indução

Recuperação

Alterações nas concentrações de alguns anestésicos inalatórios no sangue alveolar ao longo do tempo.

D. Mecanismo de ação

Não foi identificado nenhum receptor específico como local de ação do anestésico geral. O fato de que fármacos sem relação química causem anestesia argumenta contra a existência de receptor único. Parece que uma variedade de mecanismos moleculares pode contribuir para a ati- vidade dos anestésicos gerais. Em concentrações clinicamente efica- zes, os anestésicos gerais aumentam a sensibilidade dos receptores do ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAA) ao neurotransmissor inibitório GABA. Isso aumenta o influxo de cloreto e hiperpolariza os neurônios. A excitabilidade neuronal pós-sináptica e a atividade do SNC diminuem (Fig. 13.8). Diferentemente de outros anestésicos, o óxido nitroso e a cetamina não têm ação nos receptores GABAA. Seus efeitos possivel- mente são mediados pela inibição dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). (Nota: o receptor NMDA é um receptor glutamato. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do organismo.) Outros recep- tores também são afetados pelos anestésicos voláteis. Por exemplo, a atividade dos receptores inibitórios de glicina nos neurônios motores da medula espinal aumenta. Além disso, os anestésicos inalatórios blo- queiam as correntes pós-sinápticas excitatórias dos receptores nicotí- nicos. O mecanismo pelo qual os anestésicos realizam essas funções moduladoras não é totalmente compreendido.

E. Halotano

O halotano é o protótipo com o qual os novos anestésicos inalatórios são comparados. Quando o halotano foi introduzido, sua rápida indução e pronta recuperação o tornaram o anestésico de escolha. Devido aos efeitos adversos e à disponibilidade de outros anestésicos com menos complicações, o halotano foi substituído na maioria dos países.

1. Usos terapêuticos: O halotano é um anestésico potente, mas é um analgésico relativamente fraco. Assim, normalmente ele é coa- dministrado com óxido nitroso, opioides ou anestésicos locais. É um potente broncodilatador. O halotano relaxa os músculos esque- léticos e uterino e pode ser utilizado em obstetrícia quando há indi- cação de relaxamento uterino. O halotano não é hepatotóxico em crianças (ao contrário do seu efeito potencial em adultos). Combi- nado com seu odor agradável, ele é apropriado para indução por inalação em pediatria, embora o sevoflurano seja o fármaco de es- colha atualmente.

2. Farmacocinética: O halotano é biotransformado no organismo por oxidação em hidrocarbonetos tóxicos aos tecidos (p. ex., trifluore- tanol) e íon brometo. Essas substâncias podem ser responsáveis pela reação de toxicidade que alguns adultos (especialmente mu- lheres) desenvolvem após a anestesia com halotano. A reação ini- cia com febre, seguida de anorexia, náuseas e êmese e, possivel- mente, sinais de hepatite. Ainda que a incidência seja baixa (cerca de 1:10.000), metade dos pacientes atingidos pode morrer de ne- crose hepática. Para evitar essa condição, o halotano não é admi- nistrado em intervalos menores do que 2 a 3 semanas. Todos os anestésicos inalatórios halogenados foram associados com hepa- tite, mas em uma incidência muito menor do que o halotano. 3. Efeitos adversos:

a. Efeitos cardíacos: Os hidrocarbonetos halogenados são va- gomiméticos e podem causar bradicardia sensível à atropina. Cl– Cl– Cl– Cl– GABA GABA

A

B

A ligação do GABA causa abertura do canal de íons cloreto, levando à hiper- polarização da célula

A ligação do GABA é aumentada pelo anestésico inalatório, resultando em maior entrada de íons cloreto

A entrada de Cl– _{hiperpolariza}

a célula, tornando mais difícil a despolarização e, assim, reduzindo a excitabilidade neural