DURAÇÃO DE AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS
IV. OUTROS ANSIOLÍTICOS
A. Antidepressivos
Vários antidepressivos são eficazes no tratamento da ansiedade crô- nica e devem ser considerados fármacos de primeira escolha, espe- cialmente em pacientes com inclinação para dependência ou vício. Os ISCSs, como escitalopram ou paroxetina, ou os inibidores seletivos da captação de serotonina e norepinefrina (ISCSNs), como a venlafaxina ou duloxetina, podem ser usados sós ou prescritos em associação com uma dosagem baixa de benzodiazepínico durante as primeiras sema- nas de tratamento (Fig. 9.6). Após 4 a 6 semanas, quando o antide- pressivo começa seu efeito ansiolítico, a dosagem de benzodiazepíni- co pode ser reduzida gradualmente. Os ISCSs ou ISCSNs têm menor potencial de gerar dependência física do que os benzodiazepínicos, tornando-se o tratamento de escolha contra o TAG. Ainda que apenas certos ISCSs ou ISCSNs tenham sido aprovados para o tratamento do TAG, a eficácia desses fármacos é provavelmente um efeito da classe. Assim, a escolha entre esses antidepressivos pode ser feita com base nos efeitos adversos e no custo. Em geral, o tratamento com antide- pressivos e benzodiazepínicos contra os transtornos de ansiedade é necessário por longo período, de modo a manter a vantagem alcançada e evitar recaídas.
B. Buspirona
A buspirona é útil no tratamento crônico do TAG e tem eficácia compa- rável à dos benzodiazepínicos. Esse fármaco tem início de ação lento
0 0 0 14 10 1 28 42 56
Inicia o tratamento com um benzodiazepínico como o lorazepam
Tratamento concomitante com antidepressivo como
o escitalopram Retirada gradualdo benzodiazepínico
Dias Dose diária de lorazepam
(mg)
Dose diária de escitalopram
(mg)
Figura 9.6
e não é eficaz para tratamento de curta duração ou para estados de ansiedade agudos. As ações da buspirona parecem mediadas pelos receptores de serotonina (5-HT1A), embora ela também tenha alguma afinidade pelos receptores D2 da dopamina e 5-HT2A da serotonina. As- sim, seu modo de ação difere do mecanismo de ação dos benzodia- zepínicos. Além disso, a buspirona não tem as propriedades anticon- vulsivantes e miorrelaxantes dos benzodiazepínicos. A frequência dos efeitos adversos é baixa, sendo os mais comuns cefaleia, nervosismo, náuseas e tonturas. Sedação e disfunções cognitivas e psicomotoras são mínimas, e a dependência é improvável. A buspirona não poten- cializa a depressão do SNC pelo etanol. A Figura 9.7 compara alguns dos efeitos adversos comuns da buspirona com os do benzodiazepínico alprazolam.
V. BARBITÚRICOS
Os barbitúricos foram, no passado, a base do tratamento usado para sedar o paciente ou para induzir e manter o sono. Com o tempo, foram amplamente substituídos pelos benzodiazepínicos, principalmente porque os barbitúricos induzem a tolerância e a dependência física e estão associados a sintomas de abstinência graves. Todos os barbitúricos são substâncias controladas. Certos barbitúricos, como o de ação muito curta tiopental, foram usados para induzir anestesia, mas são menos empregados atualmente devido aos novos fármacos com menos efeitos adversos.
A. Mecanismo de ação
A ação hipnoticossedativa dos barbitúricos se deve à sua interação com os receptores GABAA, potencializando a transmissão gabaérgica. O lo- cal de ligação dos barbitúricos no receptor GABA é diferente daquele dos benzodiazepínicos. Os barbitúricos potenciam a ação do GABA na entrada de cloreto no neurônio, prolongando o tempo de abertura do ca- nal de cloreto. Além disso, os barbitúricos podem bloquear os recepto- res excitatórios glutamato. Concentrações anestésicas de pentobarbital também bloqueiam os canais de sódio de alta frequência. Todas essas ações moleculares diminuem a atividade neuronal.
B. Ações
Os barbitúricos são classificados de acordo com sua duração da ação (Fig. 9.8). Por exemplo, o tiopental, de ação ultracurta, atua dentro de segundos e tem uma duração de cerca de 30 minutos. Em contraste, o fenobarbital tem duração de ação maior que um dia. Pentobarbital, seco- barbital, amobarbital e butalbital são barbitúricos de ação curta.
1. Depressão do SNC: Em doses baixas, os barbitúricos produzem sedação (têm um efeito calmante e reduzem a excitação). Em do- ses crescentes, eles causam hipnose, seguida de anestesia (perda das sensações) e, finalmente, coma e morte. Assim, qualquer grau de depressão do SNC é possível, dependendo da dosagem. Os barbitúricos não aumentam o limiar da dor e não têm propriedades analgésicas; eles podem inclusive exacerbar a dor. O seu uso crô- nico leva à tolerância.
2. Depressão respiratória: Os barbitúricos suprimem as respostas à hipóxia e aos quimiorreceptores ao dióxido de carbono (CO2). A dosagem excessiva é seguida de depressão respiratória e morte.
10 27 10 30 10 33 13 7 17 10 8 0 Cefaleia Tonturas Náuseas Sonolência Fadiga Buspirona Alprazolam Diminuição da concentração
Observe que a buspirona mostra menor interferência com as funções motoras, uma vantagem que é particularmente importante em pacientes mais idosos
Figura 9.7
Comparação dos efeitos adversos comuns da buspirona e do alprazolam. Os resultados são expressos como porcentagem dos pacientes que mostram cada sintoma.
12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0 20 30 40 50 10 Ação longa DURAÇÃO DE AÇÃO DOS BARBITÚRICOS Fenobarbital Ação curta 3-8 horas Pentobarbital Secobarbital Amobarbital Ação ultracurta Tiopental 20 minutos
dias
Figura 9.8Barbitúricos classificados de acordo com sua duração de ação.
C. Usos terapêuticos
1. Anestésico: Os barbitúricos de ação ultracurta, como o tiopental, são usados por via IV para induzir anestesia, mas foram ampla- mente substituídos por outros fármacos.
2. Anticonvulsivante: O fenobarbital tem atividade anticonvulsiva específica que se diferencia da depressão inespecífica do SNC. Ele é usado por longos períodos no controle das convulsões tôni- co-clônicas. Contudo, o fenobarbital pode deprimir o desenvolvi- mento cognitivo em crianças e diminuir o desempenho cognitivo em adultos; portanto, deve ser usado apenas se outros tratamen- tos falharem. De modo similar, o fenobarbital pode ser usado no tratamento do estado epilético refratário.
3. Hipnoticossedativo: Os barbitúricos são usados como sedativos leves para aliviar ansiedade, tensão nervosa e insônia. Quando usados como hipnóticos, eles suprimem o sono REM mais do que outros estágios. Contudo, o uso dos barbitúricos contra insônia de modo geral não é mais aceito, devido aos efeitos adversos e ao potencial para tolerância. Butalbital é usado comumente em produ- tos associados (com paracetamol e cafeína ou com ácido acetilsa- licílico e cafeína), como sedativo para ajudar no manejo de cefa- leias por tensão ou enxaquecas.
D. Farmacocinética
Os barbitúricos são bem absorvidos por administração oral e distribuem por todo o organismo. Todos os barbitúricos se redistribuem do SNC para as áreas esplâncnicas, para o músculo esquelético e, finalmen- te, para o tecido adiposo. Esse movimento é importante por causar a curta duração de ação do tiopental e derivados de ação curta similar. Os barbitúricos atravessam facilmente a placenta e podem deprimir o feto. Eles são biotransformados no fígado, e os metabólitos inativos são excretados na urina.
E. Efeitos adversos
Os barbitúricos causam sonolência, dificuldade de concentração e pre- guiça mental e física (Fig. 9.9). Os efeitos depressores do SNC são po- tencializados com os do etanol.
Dosagens hipnóticas dos barbitúricos provocam “ressaca” que com- promete a capacidade do paciente de atuar normalmente durante vá- rias horas depois do despertar. Às vezes, ocorrem náuseas e tonturas. Os barbitúricos induzem as enzimas microssomais citocromo P450 (CYP450) hepáticas. Por isso, a administração crônica diminui a ação de vários fármacos que são biotransformados pelo sistema CYP450. Os barbitúricos são contraindicados em pacientes portadores de porfi- ria intermitente aguda. A retirada abrupta dos barbitúricos pode causar tremores, ansiedade, fraqueza, intranquilidade, náuseas e êmese, con- vulsões, delírio e parada cardíaca. A abstinência é muito mais grave do que aquela associada ao opioide e pode resultar em morte. Mor- te também pode ocorrer por dosagem excessiva. Intensa depressão respiratória está associada à depressão cardiovascular central e resul- ta em uma condição similar ao choque, com respiração superficial e
P-450P-450
P-450 Sonolência Vertigem Tremores Potencial de abuso Indução enzimática Náusea Figura 9.9infrequente. O tratamento inclui cuidados de apoio e descontaminação gástrica se a ingestão tiver sido recente.