Destino da levodopa administrada com carbidopa

Dopamina

Figura 8.5

Síntese de dopamina a partir da levodopa na ausência e na presença da carbidopa, um inibidor da dopamina-descarboxilase nos tecidos periféricos.

aumentando, assim, a disponibilidade de levodopa no SNC. Além disso, a carbidopa diminui a dose de levodopa necessária em 4 a 5 vezes e, consequentemente, diminui a gravidade dos efeitos adversos resultantes da dopamina formada na periferia. 2. Usos terapêuticos: A levodopa associada com a carbidopa é um

regime medicamentoso eficaz no tratamento da doença de Parkinson. Ela reduz a rigidez, os tremores e outros sintomas do parkinso- nismo. Em cerca de dois terços dos pacientes, a associação levo- dopa + carbidopa reduz substancialmente a gravidade dos sintomas nos primeiros anos de uso. Em geral, os pacientes experimentam diminuição da resposta durante o terceiro ao quinto ano de trata- mento. A retirada do fármaco deve ser gradual.

3. Absorção e biotransformação: A levodopa é absorvida rapida- mente no intestino delgado (quando em jejum). A levodopa tem uma meia-vida extremamente curta (1-2 horas), o que causa flutu- ação nos níveis plasmáticos. Isso pode provocar flutuações na res- posta motora, que se correlaciona, em geral, com a concentração de levodopa no plasma ou se origina do fenômeno “liga-desliga”, mais desagradável, no qual as flutuações motoras não se relacio- nam com os níveis plasmáticos de modo simples. As flutuações motoras fazem o paciente perder subitamente a mobilidade normal e apresentar tremores, cãibras e imobilidade. A ingestão de refei- ções, em particular aquelas ricas em proteínas, interferem no transporte de levodopa ao SNC. Assim, a levodopa deve ser ingeri- da em jejum, geralmente 30 minutos antes da refeição.

3. Parkinsonismo secundário: Fármacos como os fenotiazínicos e o haloperidol, cuja principal ação farmacológica é o bloqueio de receptores da dopamina no cérebro, podem produzir sintomas de parkinsonismo (também denominado de pseudoparkinsonismo). Esses fármacos devem ser usados com cautela em pacientes com doença de Parkinson.

B. Estratégia de tratamento

Além da abundância em neurônios dopaminérgicos inibitórios, o neoes- triado também é rico em neurônios colinérgicos excitatórios que se opõem à ação da dopamina (Fig. 8.4). Vários dos sintomas da doença de Parkinson refletem um desequilíbrio entre os neurônios colinérgicos excitatórios e o número muito diminuído de neurônios dopaminérgicos inibitórios. O tratamento é direcionado ao restabelecimento da dopa- mina nos gânglios basais e à antagonização do efeito excitatório dos neurônios colinérgicos, restabelecendo, assim, o equilíbrio normal en- tre dopamina e ACh.

VI. FÁRMACOS USADOS NA DOENÇA DE PARKINSON

Vários dos fármacos disponíveis atualmente visam manter constantes os ní- veis de dopamina no SNC. Esses fármacos oferecem alívio temporário dos sintomas, mas não interrompem nem revertem a degeneração neuronal cau- sada pela doença.

A. Levodopa e carbidopa

A levodopa é um precursor metabólico da dopamina (Fig. 8.5). Ela resta- belece a neurotransmissão dopaminérgica no neoestriado, aumentando a síntese de dopamina nos neurônios ainda ativos da substância negra. No início da doença, o número de neurônios dopaminérgicos residual na substância negra (geralmente cerca de 20% do normal) é adequado para a conversão da levodopa à dopamina. Assim, nesses pacientes, a resposta à Ievodopa é consistente, e o paciente raramente se queixa de que os efeitos do fármaco desvanecem. Infelizmente, com o tempo, o número de neurônios diminui, e poucas células são capazes de conver- ter a levodopa exógena à dopamina. Em consequência, desenvolvem-se flutuações no controle motor. O alívio oferecido pela levodopa é mera- mente sintomático e dura somente o tempo que o fármaco fica presente no organismo. Os efeitos da levodopa no SNC podem ser potencializa- dos pela coadministração de carbidopa, um inibidor da dopamina-des- carboxilase que não atravessa a barreira hematencefálica.

1. Mecanismo de ação:

a. Levodopa: A dopamina não atravessa a barreira hematencefá- lica, mas seu precursor imediato, a levodopa, é transportado ativamente para o SNC e transformado em dopamina (Fig. 8.5). A levodopa precisa ser administrada com a carbidopa. Sem carbidopa, muito do fármaco é descarboxilado a dopamina na periferia, resultando em náusea, êmese, arritmias cardíacas e hipotensão.

b. Carbidopa: A carbidopa, um inibidor da dopamina-descar- boxilase, diminui a biotransformação da levodopa na periferia,

1

2

Devido à morte celular, ocorre menor liberação de dopamina no neostriado SUBSTÂNCIA NEGRA NEOSTRIADO NEURÔNIO GABA INIBITÓRIO NEURÔNIO DA INIBITÓRIO NEURÔNIO ACh ESTIMULANTE Conexões ao músculo através do córtex motor e da medula espinal Neurônio

Neurônio

A perda do efeito inibitório da dopamina resulta em maior produção de acetilcolina que inicia uma sequência de sinalização anormal, comprometendo a motilidade

Figura 8.4

Função da substância negra na doen ça de Parkinson.

DA, dopamina; GABA, ácido γ-aminobutírico; ACh, acetilcolina.

Dopa _Dopa Dopa Tirosina Tirosina Vesícula sináptica Receptor de dopamina Dopamina Metabolismo no TGI Metabolismo nos tecidos periféricos Efeitos indesejados

Menos efeitos indesejados

Levodopa administrado

Levodopa administrada

tecidos periféricos

A. Distribuição da levodopa administrada

B. Destino da levodopa administrada com carbidopa

Dopamina

Figura 8.5

Síntese de dopamina a partir da levodopa na ausência e na presença da carbidopa, um inibidor da dopamina-descarboxilase nos tecidos periféricos.

4. Efeitos adversos:

a. Efeitos periféricos: Anorexia, náusea e êmese ocorrem devido à estimulação da zona disparadora química (Fig. 8.6). Taquicar- dia e extrassístoles ventriculares resultam da ação da dopamina no coração. Também pode ocorrer hipotensão. A ação adrenér- gica na íris causa midríase. Em alguns indivíduos, observam-se discrasias sanguíneas e reação positiva ao teste de Coombs. A saliva e a urina apresentam coloração marrom, devido ao pig- mento melanina produzido pela oxidação da catecolamina. b. Efeitos no SNC: Podem ocorrer alucinações visuais e auditi-

vas e movimentos involuntários anormais (discinesia). Esses efeitos são opostos aos sintomas da doença de Parkinson e refletem a hiperatividade da dopamina nos gânglios basais. A levodopa também pode causar alteração do humor, depressão, psicose e ansiedade.

5. Interações: A piridoxina (vitamina B6) aumenta a hidrólise periféri- ca da levodopa e diminui sua eficácia (Fig. 8.7). A administração concomitante de levodopa e um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) não seletivo, como a fenelzina, pode causar crise hiperten- siva causada pelo aumento da produção de catecolaminas. Portan- to, a administração concomitante desses fármacos é contraindica- da. Em vários pacientes psicóticos, a levodopa agrava os sintomas, provavelmente pelo aumento de catecolaminas centrais. Pacientes cardíacos devem ser monitorados cuidadosamente, devido ao pos- sível desenvolvimento de arritmias. Em geral, fármacos antipsicóti- cos são contraindicados na doença de Parkinson, pois podem blo- quear os receptores da dopamina e aumentar os sintomas parkinsonianos. Contudo, dosagens baixas de antipsicóticos atípi- cos são empregados algumas vezes para tratar sintomas psicóti- cos induzidos pela levodopa.