ACTH plasmático em pacientes depressivos com e sem estresse precoce após desafios

Quando comparado os níveis de ACTH plasmático entre os pacientes depressivos com e sem EP, não foram encontradas diferenças nos níveis basais de ACTH (após a administração do placebo). Também não encontramos diferenças nos níveis de ACTH entre os pacientes depressivos com e sem EP após a fludrocortisona, a prednisolona, a dexametasona e a espironolactona. Nossos resultados indicam apenas diferenças entre os desafios nos 2 grupos, conforme o esperado. Demonstrando que os desafios produzem respostas distintas dos níveis de ACTH nestes pacientes depressivos.

Também não encontramos diferença estatística na comparação da porcentagem de supressão do ACTH pela fludrocortisona, prednisolona e dexametasona com relação ao placebo. Pacientes depressivos com e sem EP apresentaram supressão semelhante do ACTH tanto com a fludrocortisona, quanto com a prednisolona, quanto com a dexametasona com relação ao placebo. Com relação à espironolactona, embora não tenhamos encontrado diferenças significativas entre os pacientes com e sem EP nos níveis de estímulo do ACTH em relação ao placebo, é importante ressaltar que enquanto os pacientes depressivos com EP apresentaram aumento dos níveis de ACTH após espironolactona em relação ao placebo, os pacientes depressivos sem EP apresentam diminuição dos níveis de ACTH, o que pode indicar influencia significativa do EP neste nível do eixo HPA nos receprtores MR.

Como o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal é ativado em resposta a estressores, eventos estressantes no início da vida poderiam ter um papel etiológico significativo nas anormalidades do eixo HPA encontradas nos pacientes depressivos (Heim et al., 2000; Bremner, 2003; Shea et al., 2005; Tyrka et al., 2008). Estudos realizados tanto em animais como em humanos sugerem que o estresse nas fases iniciais de desenvolvimento pode induzir alterações persistentes na capacidade do eixo HPA em responder ao estresse na vida adulta e que esse mecanismo poderia levar a uma maior suscetibilidade à depressão (Holsboer, 2000; Shea et al., 2005; Mello et al., 2007). Evidências indicam que experiências adversas precoces combinadas com o background genético culminam na sensibilização de certos circuitos encefálicos a um estressor agudo. Por consequência, ocorrem alterações na reatividade do eixo HPA que, quando persistentes, resultam no desequilíbrio da modulação do eixo (Lupien et al., 2009; Juruena et al., 2004; Baes et al., 2012; Juruena, 2014). Apesar de existirem fortes evidências na literatura que sugerem que o estresse precoce esteja associado a anormalidades no eixo HPA que levam ao desenvolvimento de depressão na vida adulta, não há consenso na

literatura se o EP leva a uma hiper ou hipo ativação deste eixo (Baes et al., 2012). Além disso, a maioria dos estudos nesta área avaliam o eixo HPA através de medidas de cortisol e utilizam desafios. Dessa forma, os dados da literatura referentes aos níveis basais de ACTH em indivíduos com EP ainda são muito escassos e portanto inconclusivos. Enquanto os achados do estudo de Newport et al. (2004), assim como os achados do nosso estudo, sugerem não haver diferenças nos níveis basais de ACTH entre pacientes depressivos com e sem EP, os achados de Carpenter et al. (2007) demonstram níveis maiores de ACTH em indivíduos com EP. No entanto, diferente do nosso estudo e do estudo de Newport et al. (2004), Carpenter et al. (2007) avaliaram indivíduos sem psicopatologias com e sem história de estresse precoce (Newport et al, 2004; Carpenter et al., 2007).

Com relação ao efeito do estresse precoce na resposta do eixo HPA avaliado através de medidas de ACTH após agonistas e antagonistas GR e MR, os estudos nesta área se limitam a avaliação dos GR pelo teste de supressão da dexametasona e pelo teste Dex/CRH (Newport et al., 2004; Heim et al., 2008; Tyrka et al., 2008; Klaassens et al., 2009). Além disso, os achados destes estudos com relação ao ACTH são controversos. Enquanto alguns estudos demonstram níveis menores de ACTH nos pacientes com EP após o TSD e o teste Dex/CRH (Newport et al., 2004; Klaassens et al., 2009), outros estudos demonstram níveis maiores de ACTH nos pacientes com EP (Heim et al., 2008). Existem também estudos que assim como o nosso, não encontraram diferenças nos níveis de ACTH entre pacientes com e sem EP (Tyrka et al., 2008).

Não foram encontrados estudos na literatura que avaliem a resposta do eixo HPA através de medidas de ACTH após desafio com a fludrocortisona, com a prednisolona e com a espironolactona em pacientes depressivos com e sem EP, demonstrando assim o caráter inédito do nosso estudo.

Embora não tenhamos encontrado diferenças significativas entre os pacientes depressivos com e sem EP, quando analisado separadamente os grupos, nos pacientes depressivos com EP não encontramos correlações significativas entre os níveis de ACTH basais (após placebo) e as medidas de gravidade dos sintomas psiquiátricos, porém após espironolactona encontramos uma correlação positiva entre os níveis de ACTH e a gravidade da ideação suicida. Dessa forma, estes dados sugerem o papel dos receptores MR na teoria de desesperança da depressão que foi descrita como um modelo de vulnerabilidade cognitiva ao estresse como fator de risco para o comportamento suicida em pacientes com estresse precoce (Beck et al., 1990).

Nos pacientes depressivos sem EP encontramos correlações negativas entre os níveis de ACTH basais, após fludrocortisona e dexametasona e a gravidade dos sintomas de

ansiedade. Dessa forma, estes achados indicam que em pacientes sem EP quanto maior os níveis de ACTH, menor os níveis de ansiedade. No entanto, estes achados não apresentam conformidade com os dados da literatura. Segundo revisão publicada por Graeff em 2007, a ansiedade está associada à ativação tanto o eixo HPA quanto do eixo simpático-adrenal e que na ansiedade aguda, essa ativação seria adaptativa. No entanto, na ansiedade crônica, a ativação de longo prazo do eixo HPA poderia se tornar prejudicial, já que os corticóides dificultam os mecanismos de resiliência no hipocampo (Graeff, 2007). Nos pacientes depressivos em EP, encontramos também correlações positivas entre os níveis de ACTH basais e após a fludrocortisona e a gravidade do estresse precoce. Em relação a estes achados é importante ressaltar, que embora estes pacientes não tenham sido incluídos no grupo de pacientes com EP, devido o ponto de corte proposto pela literatura (Bernstein et al., 2003; Grassi-Oliveira et al., 2006), um número expressivo destes pacientes sem EP sofreram algum tipo de trauma classificado como Não à Mínimo ou Leve à Moderado, conforme demonstrado na tabela 6, referente aos resultados da avaliação clínica. Ainda em relação aos pacientes sem EP, diferente dos achados da literatura que demonstram níveis maiores de ACTH nos pacientes depressivos com EP (Heim et al., 2008), na nossa amostra encontramos correlações positivas entre os níveis de ACTH após a prednisolona e a dexametasona e a gravidade dos sintomas depressivos nos pacientes sem EP.

5.2.2. Avaliação do cortisol plasmático após a administração de placebo, fludrocortisona,