Cortisol plasmático em pacientes depressivos e controles após desafios

No presente estudo quando comparado entre os pacientes depressivos e os controles, não foram encontradas diferenças nos níveis basais de cortisol plasmático entre os grupos (após a administração do placebo). Estes achados confirmam nossos achados anteriores publicados em 2014, em que avaliamos uma amostra semelhante a atual de pacientes depressivos, constituída principalmente por pacientes com características depressivas atípicas, com estresse precoce, com tentativa de suicídio prévia e com transtorno de personalidade. Dessa forma, assim como no atual estudo, neste estudo prévio, também não encontramos diferenças nos níveis de cortisol plasmático entre os pacientes depressivos e os controles (Baes et al., 2014). Alguns estudos assim como os nossos também não têm encontrado diferenças nos níveis de cortisol plasmático entre pacientes depressivos e controles (Levitan et al. 2002; Gervasoni et al., 2004; Brouwer et al., 2005; Pintor et al., 2007; Cizza et al., 2012).

No entanto, a maioria dos estudos publicados na literatura, diferente dos nossos resultados, demonstram aumento dos níveis de cortisol plasmático nos pacientes depressivos (Wong et al., 2000; Galard et al., 2002; De Winter et al., 2003; Dinan et al., 2004; Gold et al., 2005; Contreras et al., 2007; Carroll et al., 2007; Paslakis et al., 2011). A hiperatividade do eixo HPA em pacientes depressivos tem sido um dos achados mais freqüentemente relatados na psiquiatria biológica (Parker et al.,2003; Juruena et al., 2004; Mello et al., 2007). Porém é importante ressaltarmos que destes estudos que demonstram hipercortisolemia na depressão, diferente do nosso estudo, avaliam pacientes com depressão melancólica e com sintomas psicóticos (Wong et al., 2000; Galard et al., 2002; De Winter et al., 2003; Dinan et al., 2004; Gold et al., 2005; Contreras et al., 2007; Carroll et al., 2007; Paslakis et al., 2011). Neste sentido, os estudos de Young et al. (2001) e Kaestner et al. (2005) que comparam os níveis de cortisol plasmático entre pacientes com depressão melancólica, com depressão atípica e controles têm demonstrado que enquanto os pacientes com depressão melancólica apresentam níveis maiores de cortisol em relação aos controles, os pacientes com depressão atípica não apresentam diferenças no padrão de produção do cortisol quando comparado aos controles saudáveis (Young et al. 2001; Kaestner et al. 2005; Juruena e Cleare, 2007).

Outra questão que pode justificar a divergência dos nossos achados em relação à maioria dos estudos da literatura que demonstram hipercortisolemia nos pacientes depressivos é o fato de que a maioria dos estudos utiliza mais de uma amostra de cortisol plasmático, enquanto que no nosso estudo utilizamos uma única medida num único horário. Dessa forma, o fato de termos realizado uma única coleta plasmática pode ter influenciado nossos achados do cortisol plasmático. Até porque este achado do cortisol plasmático diverge dos nossos achados do cortisol salivar, no qual avaliamos várias medidas do cortisol salivar em momentos diferentes, o que permite uma análise mais dinâmica do padrão de secreção do cortisol. Ainda com relação às divergências encontradas no nosso estudo em relação aos achados do cortisol plasmático e do cortisol salivar entre pacientes depressivos e controles é importante ressaltarmos que enquanto o método de radioimunoensaio detecta o cortisol plasmático total (ligado e livre), a dosagem do cortisol na saliva quantifica apenas a fração livre e biologicamente ativa do cortisol (Castro e Moreira, 2003). Dessa forma, enquanto a dosagem do cortisol plasmático pode ser influenciada por situações que elevam as globulinas transportadoras dos esteroides, o cortisol salivar independe das flutuações da transcortina (Castro e Moreira, 2002).

Após os desafios com a fludrocortisona, a prednisolona, a dexametasona e a espironolactona também não encontramos diferenças nos níveis de cortisol plasmático entre

os pacientes depressivos e os controles. Nossos resultados indicam apenas diferenças entre os desafios nos 2 grupos. Demonstrando assim, que os distintos desafios produzem respostas distintas dos níveis de cortisol plasmático nos pacientes depressivos e nos controles. Além disso, na nossa amostra avaliada, os pacientes depressivos e os controles não apresentaram diferenças na porcentagem de supressão do cortisol plasmático pela fludrocortisona, pela prednisolona e pela dexametasona relação ao placebo e nos níveis de estimulação do cortisol plasmático após a espironolactona em relação ao placebo.

Conforme, já discutido anteriormente, em relação aos estudos da literatura que avaliam a resposta do eixo após desafios com agonistas e antagonistas GR e MR em pacientes depressivos, a maioria deles utilizam medidas de cortisol, principalmente o cortisol plasmático, e a maioria deles utilizam o teste da dexametasona e da Dex/CRH (Baes et al., 2012). Tanto Oshima et al. (2000), quanto Gervasoni et al. (2004), assim como no nosso estudo, não encontraram diferenças nos níveis de cortisol plasmático entre os pacientes depressivos e os controles após o desafio com agonista GR (Oshima et al., 2000; Gervasoni et al., 2004). No entanto, em contraste com os nossos achados, a maioria dos estudos publicados na literatura que utilizam o teste da dexametasona ou o teste Dex/CRH têm demonstrado aumento dos níveis de cortisol plasmático nos pacientes depressivos (Kunugi et al., 2004; 2006; Contreras et al., 2007; Pfennig et al., 2005; Jokinen e Nordström, 2009). Segundo os achados de Contreras et al. (2007), após o teste da dexametasona os pacientes depressivos com sintomas psicóticos apresentaram níveis maiores de cortisol plasmático e tenderam a ter uma taxa maior de não-supressão do que os depressivos sem sintomas psicóticos, porém estes autores avaliaram apenas a presença de sintomas psicóticos em depressivos melancólicos (Contreras et al., 2007). Vários estudos têm utilizado o teste da Dex/CRH para avaliar o funcionamento do eixo HPA na fisiopatologia do comportamento suicida nos pacientes depressivos. No entanto, os dados nesta área ainda permanecem controversos. Enquanto Kunugi et al. (2004) encontraram uma tendência dos pacientes depressivos com tentativas de suicídio prévias apresentarem níveis maiores de cortisol plasmático após o desafio, Pfennig et al. (2005) em uma amostra semelhante a do nosso estudo com pacientes depressivos unipolares e bipolares com comorbidades psiquiátricas observaram uma tendência dos pacientes depressivos com tentativas de suicídio prévias apresentarem níveis menores de cortisol após o desafio (Kunugi et al., 2004; Pfenning et al., 2005).Talvez um dos achados mais consistentes da literatura relacionados ao teste da Dex/CRH seja a associação entre hipercortisolemia e recorrência de episódios depressivos, bem como redução do tempo de recaída. Zobel et al. (2001) investigaram um grupo de pacientes em dois momentos distintos:

no início do tratamento e alguns dias antes da alta. Os autores encontraram que os pacientes que apresentaram aumento nos níveis de cortisol plasmático após o teste da Dex/CRH entre a admissão e a alta, tenderam a recair durante o período de acompanhamento, ao passo que aqueles com diminuição nos níveis de cortisol plasmático no teste da Dex/CRH, tenderam a permanecerem clinicamente estáveis no período de acompanhamento (Zobel et al., 2001). Além disso, embora seja uma minoria, alguns estudos como o estudo de Galard et al. (2002) e Levitan et al. (2002) têm demonstrado níveis menores de cortisol plasmático após o TSD nos pacientes depressivos com características atípicas em relação aos controles (Galard et al., 2002; Levitan et al., 2002).

Embora, segundo Heuser et al. (1994) o teste da Dex/CRH tenha uma sensibilidade superior a 80%, dependendo da idade e do sexo, os achados de hiperatividade do eixo HPA ao teste, não têm sido consistentemente confirmado em uma série de estudos que investiga uma variedade de subpopulações depressivas (Heuser et al., 1994). Além disso, o teste da Dex/CRH apresenta limitações devido ao perfil farmacocinético e a baixa afinidade da dexametasona aos receptores MR. Por conta disso, recentemente, um teste de supressão utilizando outro glicocorticóide sintético, a prednisolona, com maior afinidade pelos MR, foi desenvolvido por Pariante et al. (2002). Segundo os achados de Pariante et al. (2002) tanto o teste da prednisolona quanto o teste da dexametasona suprimiram os níveis de cortisol plasmático e salivar em indivíduos saudáveis, no entanto o teste da prednisolona apresentou uma supressão maior do eixo, principalmente do cortisol salivar, nestes indivíduos (Pariante et al., 2002). Embora, o teste de supressão da prednisolona mostre se um instrumento promissor para a avaliação do eixo HPA, uma vez que permite investigar tanto o funcionamento dos GR quanto dos MR, até o atual momento os estudos publicados na literatura com esse novo desafio que avaliam a resposta do eixo HPA entre pacientes depressivos e controles utilizam medidas do cortisol salivar (Juruena et al., 2006; 2009; 2010; 2013).

Uma variedade de estudos tem sido publicada na literatura demonstrando a importância dos MR na regulação do estresse (Dallman et al., 1989; Spencer et al., 1998). Neste contexto, alguns estudos têm sido feitos com agonistas e antagonistas MR para avaliar o funcionamento desses receptores em indivíduos saudáveis. Neste sentido, Buckley et al. (2007) avaliaram o efeito de um agonista MR na atividade noturna do eixo HPA e encontraram que a fludrocortisona diminui os níveis de cortisol plasmático em indivíduos saudáveis (Buckley et al., 2007). Já Heuser et al. (2000) encontraram um aumento significativo dos níveis de cortisol plasmático no teste da Dex/CRH após o tratamento com

espironolactona em controles saudáveis (Heuser et al., 2000). Com relação aos estudos com agonistas e antagonistas preferencialmente MR na depressão, os resultados ainda são conflitantes (Juruena et al., 2015). Recentemente Lembke et al. (2013) publicaram um estudo demonstrando que indivíduos depressivos com sintomas psicóticos comparados aos controles saudáveis apresentam níveis maiores de cortisol plasmático e uma diminuição do mecanismo de feedback inibitório do eixo HPA em resposta a fludrocortisona (Lembke et al., 2013). Otte et al. (2010) examinou a resposta aos antidepressivos através da estimulação e do bloqueio dos MR. Estes autores encontraram níveis de cortisol plasmático menores nos pacientes depressivos tratados com fludrocortisona e escitalopram e que a fludrocortisona acelerou a resposta ao tratamento com antidepressivo. Além disso, estes autores observaram também que a combinação entre espironolactona e escitalopram aumentou os níveis de cortisol plasmático durante o tratamento (Otte et al., 2010). Por outro lado, no estudo realizado por Young et al. (2003), no qual foram avaliados pacientes deprimidos leves e controles tratados com espironolactona em dose única, ambos os grupos apresentaram aumento nos níveis de cortisol. No entanto, os pacientes apresentaram um aumento maior do cortisol plasmático do que os controles. Ainda, com relação à fludrocortisona, embora em estudo prévio do nosso grupo de pesquisa tenhamos encontrado níveis menores de cortisol salivar nos pacientes depressivos em relação aos controles após a fludrocortisona, neste estudo atual, assim como no nosso estudo prévio, nós não encontramos diferenças entre os grupos no cortisol plasmático após a fludrocortisona (Baes et al., 2014). Dessa forma, diferente dos nossos achados em relação à resposta do cortisol plasmático após os desafios com fludrocortisona e espironolactona, os achados de Young et al. (2003), Otte et al. (2010) e Lembke et al. (2013) nos níveis de cortisol plasmático sugerem alteração da atividade dos receptores MR na depressão (Young et al., 2003; Otte et al., 2010; Lembke et al., 2013).

5.2.2.2. Cortisol plasmático em pacientes depressivos com e sem estresse precoce após