ANEXO 1 – Parecer consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa –

COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA UNICAMP -

CAMPUS CAMPINAS

PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP

Pesquisador: Título da Pesquisa:

Instituição Proponente: Versão:

CAAE:

HEPATITE C E TRANSPLANTE DE FÍGADO: EXPERIÊNCIA DE 20 ANOS Leticia Pisoni Zanaga

Faculdade de Ciências Medicas - UNICAMP 1

55905114.2.0000.5404

Área Temática:

DADOS DO PROJETO DE PESQUISA

Número do Parecer: 1.560.151 DADOS DO PARECER

Resumo: A hepatite C tem uma prevalência na população geral brasileira de 1,38%. Dentre os infectados, 20% podem evoluir para cirrose hepática e 1 a 5% para hepatocarcinoma. A infecção pode ser tratada com medicamentos imunomoduladores e antivirais, mas o transplante hepático é a melhor opção terapêutica para os pacientes com cirrose hepática descompensada secundária ao vírus da hepatite C. Atualmente a hepatite C crônica é a principal causa de transplante hepático no mundo. A recorrência da infecção após o transplante é virtualmente universal e pode comprometer a sobrevida do enxerto e do paciente. A pesquisa incluirá os pacientes transplantados por hepatite C pelo Grupo de Transplante de Fígado do Hospital de Clínicas da Unicamp até dezembro de 2013. Será realizada análise retrospectiva da evolução dos receptores de transplante hepático, utilizando dados do prontuário médico dos pacientes e das bases de dados do Grupo de Transplante de Fígado, com o objetivo de avaliar a sobrevida destes pacientes, os fatores de risco associados à recorrência e à resposta ao tratamento antiviral. Como as drogas atualmente disponíveis no Brasil para tratamento da hepatite C apresentam baixas taxas de cura com altas taxas de eventos adversos e altos custos, esperamos que este projeto permita identificar os fatores associados a uma boa resposta ao tratamento medicamentoso, visando poupar pacientes de riscos desnecessários de tratamentos fadados ao fracasso e também permitindo uma melhor alocação

Apresentação do Projeto: Financiamento Próprio Patrocinador Principal: 13.083-887 (19)3521-8936 E-mail: cep@fcm.unicamp.br Endereço: Bairro: CEP: Telefone:

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dos recursos financeiros do Sistema Único de Saúde, que subsidia os tratamentos. Introdução: • Aspectos clínicos e epidemiológicos da infecção pelo vírus da hepatite C O vírus da hepatite C (VHC) foi identificado em 1989 e é o responsável pela maioria dos casos denominados anteriormente como “hepatite não-A não- B”. Sua transmissão é principalmente parenteral, mas em grande proporção dos portadores não é possível identificar a via de infecção. A transmissão sexual é incomum, mas facilitada em casos de coinfecção com HIV ou outras doenças sexualmente transmissíveis. Transmissão vertical ocorre raramente, geralmente associada à coinfecção com HIV ou presença de altas cargas virais do VHC. 1 Existem alguns grupos que apresentam maior risco de infecção: usuários de drogas intravenosas ou inaladas que compartilham os equipamentos de uso, pacientes que receberam transfusão sanguínea antes de 1993 e pessoas com tatuagens, piercings ou que apresentem outra forma de exposição percutânea em locais que não cumprem as recomendações de biossegurança (consultórios odontológicos, podólogos, manicures, etc.). O diagnóstico é feito com sorologia anti-VHC positiva e posterior confirmação por PCR qualitativo ou quantitativo. De acordo com dados do Ministério da Saúde, a prevalência de hepatite C na população geral (10 a 69 anos) é de 1,38%. Entre 1999 e 2011 foram notificados no Brasil 82.041 novos casos de hepatite C. No período entre 2000 e 2011 ocorreram 16.896 óbitos em decorrência desta infecção. 1,2 Cerca de 70 a 80% das infecções pelo vírus da hepatite C se cronificam e, em média, 20% destas podem evoluir para cirrose e 1% a 5% para câncer do fígado. Atualmente a hepatite C crônica é a principal causa de transplantes hepáticos no mundo. • Tratamento da hepatite C O tratamento da hepatite C disponível atualmente pode ser realizado com interferon convencional ou interferon peguilado em associação com ribavirina e, em alguns casos, novos medicamentos da classe dos inibidores de protease (telaprevir e boceprevir). A definição do esquema terapêutico (drogas, doses e tempo de uso) é bastante variável de acordo com as características individuais do paciente (genótipo, biópsia, presença de comorbidades e resposta a tratamentos anteriores), mas com chances de cura de no máximo 70%.3 A eficácia da terapia é bastante diminuída nos pacientes que mais necessitam de tratamento, os cirróticos. Estes pacientes também apresentam maiores dificuldades durante o tratamento, com uma alta taxa de eventos adversos secundários às medicações. Em casos de pacientes com muitas comorbidades graves ou doença hepática avançada (classificação Child-Pugh B ou C) não é recomendável iniciar tratamento devido ao alto risco de descompensação da doença de base, efeitos colaterais severos e óbito. Nos casos em que existem contraindicações ao tratamento ou não foi possível a resposta virológica sustentada com a medicação (VHC -PCR negativo durante o tratamento e no sexto mês após o final da terapia), o paciente pode apresentar evolução da doença hepática, necessitando de

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transplante hepático. • Transplante hepático e hepatite C O transplante hepático é a opção terapêutica mais eficaz para tratamento de pacientes com cirrose hepática descompensada. A principal causa de transplante de fígado em todo o mundo é a hepatite C crônica. Segundo dados da Associação Brasileira de Transplantes de Órgãos, em 2012 o Brasil foi o segundo país em número absoluto de transplantes hepáticos, com 1712 cirurgias. No ano de 2013 foram realizados 1723 transplantes de fígado no Brasil, sendo 648 no estado de São Paulo e 49 na Unicamp.4, 5 Apesar dos avanços dos últimos anos, ainda existem muitos pacientes que aguardam um órgão para transplante. Em dezembro de 2013 a Associação Brasileira de Transplantes de Órgãos registrava 1357 pacientes na lista de espera por um transplante de fígado, sendo 701 destes no estado de São Paulo. Em 31 de janeiro de 2014 a Unicamp contava com 89 pacientes listados.4, 5 A alocação dos órgãos no Brasil é baseada em critérios de gravidade da doença hepática, com o cálculo do MELD (Model for End-stage Liver Disease), que utiliza os valores da creatinina sérica, bilirrubina sérica e RNI da atividade de protrombina (a dosagem do sódio sérico também pode ser incorporada a essa fórmula). Casos que não preenchem critérios do MELD são avaliados pelas Câmaras Técnicas das Centrais Estaduais de Transplante ou do Sistema Nacional de Transplantes. Para inscrição na lista para transplante hepático o paciente com cirrose secundária a hepatite C crônica deve ter doença hepática de classificação Child-Pugh B ou C, com MELD calculado de pelo menos 11 ou, independentemente do escore Child-Pugh, apresentar pelo menos uma das seguintes complicações: encefalopatia hepática, síndrome hepatopulmonar, dois episódios de hemorragia digestiva alta com necessidade de transfusão sanguínea ou presença de carcinoma hepatocelular. 3 Ao contrário de outras causas de transplante hepático (como cirrose criptogênica, álcool e doenças colestáticas)5, após a realização do transplante hepático a recidiva da hepatite C (caracterizada por VHC-PCR positivo) é praticamente universal e ocorre em virtualmente 100% dos pacientes. Não existem medidas profiláticas eficazes (apenas o tratamento pré -transplante com obtenção de resposta virológica sustentada). A replicação viral e a infecção do enxerto hepático dos receptores que são anti-VHC positivos acontece durante o ato operatório, no momento da reperfusão. Algumas horas após a cirurgia ocorre aumento gradativo dos níveis de RNA do VHC, atingindo um pico no quarto mês pós-operatório.7, 8 A hepatite crônica recorrente é caracterizada por elevação das transaminases séricas, altos títulos de VHC-RNA e biópsia hepática mostrando reatividade lobular. 7, 9 Graças à recidiva universal da infecção pelo VHC, a sobrevida do paciente e do enxerto nos primeiros cinco anos após a cirurgia é pior nos dos pacientes transplantados por hepatite C. 8, 13,14,15 A sobrevida do transplante hepático (independentemente da causa) é em média 90% em um ano e 60% em dez anos. 14 Dados do Registro Nacional da Espanha mostram 13.083-887 (19)3521-8936 E-mail: cep@fcm.unicamp.br Endereço: Bairro: CEP: Telefone:

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sobrevida de 50% em pacientes anti-VHC negativos e de apenas 35% em pacientes anti-VHC positivos 15 anos pós-transplante hepático. 7 A mortalidade nesta população é relacionada majoritariamente a causas hepáticas, sendo cirrose hepática descompensada a mais freqüente delas. 13,14,15 Existe evidência histológica de recidiva da hepatite C em aproximadamente 90% dos pacientes no período de cinco anos após o transplante. 7, 8 Cerca de 10% dos transplantados desenvolvem um quadro grave chamado de hepatite colestática fibrosante, que é associado a cargas virais extremamente altas e leva à perda do enxerto após poucos meses de evolução.7 Estudo publicado em 2013 avaliou a sobrevida a longo prazo (mais de 10 anos) e incluiu 158 pacientes submetidos a transplante hepático. Nesta casuística 46% dos pacientes foram transplantados por hepatite C e 22% desenvolveram cirrose após dez anos. 14 Alguns subgrupos de pacientes apresentam pior sobrevida. A análise de alguns fatores do doador, do receptor e do ato operatório auxilia na identificação dos pacientes com pior prognóstico. A recorrência precoce da hepatite C (ocorrida no primeiro ano após o transplante) é associada a um maior risco de progressão da fibrose, falência do enxerto e óbito. 10, 11, 15 Outros fatores associados são receptor com idade avançada (acima de 52 anos), diabetes mellitus, presença de carcinoma hepatocelular pré-transplante, creatinina sérica pré- transplante elevada (acima de 1 mg/dL), tempo de isquemia quente prolongado, tipo de imunossupressão, presença de rejeição (principalmente se precoce, ocorrida nos primeiros 3 meses após o transplante) e infecção por citomegalovírus.8, 10, 15 Fatores associados ao doador: idade acima de 50 anos, presença de anti-VHC positivo, creatinina sérica elevada e tipo de doador (se falecido ou vivo). 10,15 Embora faltem estudos com relevância estatística, os dados disponíveis sugerem que alta carga viral pré-transplante e infecção por vírus de genótipo 1B podem estar associados a maior risco de perda do enxerto.10 Um dos fatores associados à recidiva rápida é a utilização de enxerto de doador também anti-VHC positivo. Em estudo realizado na Universidade da Califórnia, incluindo 510 pacientes transplantados por hepatite C, foi verificado que o tempo médio de recorrência da hepatite caiu de 35,7 meses para 22,9 meses se o doador era anti-HCV positivo. Neste estudo as biópsias hepáticas para avaliar recorrência eram realizadas apenas após alguma evidência de disfunção bioquímica do enxerto.10 Por outro lado, estudos que usaram biópsias seriadas, independentemente dos resultados bioquímicos, verificaram evidências de recidiva da hepatite em períodos mais curtos, inclusive no primeiro ano após o transplante, evidenciando a pequena correlação entre resultados de exames de função hepática e histologia.6, 10,16 Resultados de biópsias hepáticas de dois estudos, incluindo 220 pacientes, demonstraram maior incidência de hepatite crônica e cirrose9, fatores que podem levar à perda do enxerto e necessidade de

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retransplante. A imunossupressão utilizada após o transplante também exerce fator importante na recorrência da hepatite C. 8, 12, 16 Existem dados na literatura que demonstram que o uso de corticosteróides em altas doses para tratamento de episódios de rejeição está associado a aumento na viremia de quatro a 100 vezes e consequente aumento na freqüência de episódios de hepatite aguda, além de aumento na mortalidade. A ocorrência de mais de um evento de rejeição, com conseqüente aumento na exposição à corticoterapia, está relacionada à recorrência histológica da hepatite C com maior gravidade.6, 11 Casos de rejeição refratários à terapia com corticóides aumentam a chance de mortalidade em cerca de cinco vezes.6 O uso de imunossupressores inibidores de calcineurina como ciclosporina e tacrolimus também já foi avaliado. 6, 14, 17 As evidências disponíveis não permitem afirmar se o impacto de um destes medicamentos na evolução clínica dos pacientes transplantados é superior, 8, 14 mas alguns estudos sugerem que a evolução dos pacientes que utilizaram tacrolimus foi prejudicada. Outros dados apontam que o uso de ciclosporina leva a recorrência mais tardia da hepatite pós-transplante. 8 Nos últimos dez anos a sobrevida dos transplantados por outras causas apresentou melhora, mas entre os portadores de hepatite C verificou-se que a sobrevida dos pacientes e dos enxertos apresentou piora em relação à década anterior. Foram identificadas duas possíveis causas: uso de doadores de idade mais avançada e/ou uso de tacrolimus para imunossupressão, já que neste período vários centros de transplante no mundo todo alteraram seus protocolos de imunossupressão, substituindo ciclosporina por tacrolimus. A história natural da evolução da hepatite C pós-transplante não é bem definida. Pode ocorrer fibrose hepática com progressão para cirrose histológica e clínica, com uma velocidade maior em relação aos pacientes nãoimunossuprimidos. A literatura mostra uma taxa de progressão de 0,3-0,8 estágios/ano, levando à ocorrência de cirrose em cerca de 25% dos pacientes em período médio de cinco anos após o transplante. 3, 7, 13, 16 O intervalo médio entre a realização do transplante e o desenvolvimento de cirrose é de cerca de nove anos, enquanto na população de imunocompetentes o período entre a infecção pelo VHC e o aparecimento de cirrose é de 30 anos. 7 A sobrevida entre pacientes transplantados é de 83% no primeiro ano após o diagnóstico de cirrose e 41% após cinco anos. 3,13 Nesta população a descompensação hepática (ocorrência de ascite, peritonite bacteriana espontânea, encefalopatia hepática e/ou hemorragia de varizes esofágicas) também se desenvolve rapidamente, afetando cerca de 42% dos pacientes no primeiro ano após o diagnóstico de cirrose do enxerto hepático. A cirrose descompensada tem grande impacto na sobrevida, que é de 55% em seis meses e apenas 41% em um ano. O tempo médio entre o primeiro episódio de descompensação e o óbito é de 11,1 meses.12, 13 • Tratamento da

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hepatite C pós-transplante Nos casos de recidiva viral após transplante pode ser realizado tratamento com interferon peguilado e ribavirina, mas com grandes dificuldades, pela presença de eventos adversos intensos dos medicamentos e interações medicamentosas, principalmente com os imunossupressores necessários para a manutenção do enxerto. Ao longo dos anos, com a evolução das terapias, melhoraram as taxas de resposta virológica sustentada (RVS, caracterizada por VHC-PCR negativo após seis meses do final do tratamento). Estudos iniciais com interferon convencional em monoterapia atingiam RVS em menos de 5% dos pacientes. A adição de ribavirina levou a taxas de RVS em torno de 20%. As terapias em uso atualmente, combinando interferon peguilado e ribavirina melhoraram as chances de cura, mas estas ainda estão aquém do ideal.18 As taxas de resposta virológica sustentada observadas são de 25-40% para os pacientes de genótipo 1 e 45-65% para os pacientes de genótipo não-1. São fatores associados a melhor prognóstico a presença de baixa carga viral, ausência de cirrose e doador jovem.7 O tratamento em estágios de fibrose hepática menos avançados proporciona maiores taxas de resposta com menor toxicidade.7, 18Alguns dados recentes sugerem que a imunossupressão utilizada também pode ter um papel na resposta ao tratamento, com melhores resultados nos pacientes que utilizaram ciclosporina, mas são necessários estudos com maior relevância estatística para possibilitar uma recomendação de mudança dos esquemas de imunossupressão. 8, 17 O Ministério da Saúde, em seu documento “Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para hepatite viral C e coinfecções”, publicado em 2011, estabeleceu critérios e recomendações para tratamento da hepatite C em território nacional. 3 O tratamento tem o objetivo de evitar a progressão da fibrose hepática. Para a determinação de quais pacientes serão submetidos à terapia na população de transplantados é recomendado o acompanhamento virológico e histológico para diagnóstico de recidiva, com realização de transaminases (AST e ALT), VHC-PCR semestralmente e biópsia hepática seriada (aos 6 meses e 1 ano após transplante, anualmente do segundo ao quinto ano e a cada 3 anos após o quinto ano). Se ocorrerem alterações das transaminases é recomendado realizar VHC-PCR e biópsia hepática. 3 Pode ser considerado o tratamento dos transplantados que preencham os seguintes critérios: • VHC-PCR positivo e • Biópsia hepática com: o Fibrose F1 (METAVIR) ou correspondente (SBP 2 e ISHAK 3) ou o Atividade inflamatória A3 (METAVIR) ou correspondente (SBP e ISHAK 2) ou • Hepatite colestática fibrosante São contraindicações absolutas para o tratamento: • Presença de rejeição • Cirrose descompensada (ascite, encefalopatia grau II ou superior ou ocorrência de hemorragia digestiva alta nos últimos dois meses) • Plaquetopenia severa (plaquetas 30.000/mm3) O esquema de tratamento padrão para os portadores de hepatite C crônica pós-transplante de fígado independe do genótipo viral e consiste

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na associação de interferon peguilado e ribavirina por 48 semanas. Nos pacientes de genótipo 1, 4 ou 5 que apresentarem negativação do VHC-PCR apenas na 24ª semana de tratamento pode ser considerada a extensão do tratamento para 72 semanas.3 O interferon peguilado é uma medicação de aplicação subcutânea, uma vez por semana. Está disponível em duas formulações: • Peg-interferon alfa 2A 180 mcg • Peg-interferon alfa 2B 1,5mcg/kg Apresenta como efeitos colaterais cefaléia, fadiga, depressão, ansiedade, irritabilidade, insônia, febre, tontura, dor torácica, dificuldade de concentração, dor, alopecia, prurido, ressecamento de pele e mucosas, turvação visual, alteração no paladar, disgeusia, estomatite, náuseas, perda de apetite, diarréia, dor abdominal, perda de peso, mialgia, infecções virais, reações alérgicas de pele, hipertireoidismo e hipotireoidismo, vômitos, indigestão, tosse, faringite, sinusite, comportamento agressivo, aumento da atividade de doenças auto-imunes, infarto do miocárdio, pneumonia, arritmias, isquemias e alterações sanguíneas (anemia, plaquetopenia e neutropenia).3 A ribavirina é usada na forma de cápsulas (disponíveis em apresentação contendo 200 ou 250 miligramas), tomadas diariamente por via oral, com dose calculada individualmente, de acordo com o peso (15mg/kg). Pode causar cansaço, fadiga, cefaléia, insônia, náuseas, perda de apetite, anemia, conjuntivite, hipotensão, alergias de pele, rinite, faringite e lacrimejamento.3 Os pacientes em tratamento frequentemente apresentam anemia e neutropenia, com necessidade de redução nas doses de ribavirina e de peg-interferon associada à introdução de outras medicações para manejo (alfaepoetina e filgrastima, respectivamente), o que dificulta e encarece ainda mais o tratamento (ambas são medicações de aplicação injetável subcutânea e de alto custo). Alguns pacientes inclusive necessitam de transfusão de concentrados de hemácias em casos de anemia grave. A associação de interferon peguilado com ribavirina também já foi relacionada com o desencadeamento de episódios de rejeição do enxerto. 7, 18 A taxa média de resposta virológica sustentada (RVS) entre os pacientes tratados pós-transplante (sem estratificação por genótipo ou grau de fibrose) é de 39% (variando entre 10-59%). 16, 18 Estudo publicado em 2009 demonstrou que o tratamento dos pacientes que desenvolveram cirrose por hepatite C após transplante hepático reduziu significativamente a chance de descompensação e óbito. Apesar dos benefícios verificados, entre 60 pacientes tratados com interferon e ribavirina apenas 11,4% atingiram resposta virológica sustentada.13 Nos pacientes imunocompetentes tratados a obtenção de RVS é associada à melhora histológica e redução no risco de desenvolvimento de descompensação clínica ou carcinoma hepatocelular. Nos pacientes pós-transplante existe esta mesma percepção, mas faltam estudos randomizados que comprovem os benefícios do tratamento. 16, 18, 19 Está bem estabelecido que com a RVS existe melhora na atividade inflamatória, mas a regressão ou

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estabilização da fibrose não é previsível e pode ocorrer apenas a longo prazo. 16 Em 2009 o grupo Cochrane Collaboration publicou uma revisão sistemática da literatura avaliando 11 estudos, incluindo 501 pacientes transplantados por hepatite C, para avaliar os riscos e benefícios de diferentes esquemas de tratamento de recidivas pós-transplante. Não foram observadas diferenças significativas em mortalidade, taxas de retransplante, taxas de rejeição ou piora da fibrose hepática. Os estudos analisados não apresentaram dados para justificar ou descartar o tratamento pós-transplante e os autores enfatizaram a necessidade de novos estudos para rever as recomendações terapêuticas.

Metodologia Proposta: Análise retrospectiva da evolução dos receptores de transplantes de fígado por hepatite C em período de 20 anos, utilizando dados dos prontuários dos pacientes e das bases de dados do Grupo de Transplante de Fígado do Hospital de Clínicas da Unicamp.Serão incluídos os pacientes submetidos a transplante hepático pelo Grupo de Transplante de Fígado do Hospital de Clínicas da