FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
LETÍCIA PISONI ZANAGA
TRATAMENTO DA HEPATITE C PÓS TRANSPLANTE DE FÍGADO: EFICÁCIA E TOLERÂNCIA
HEPATITIS C TREATMENT AFTER LIVER TRANSPLANTATION: EFFICACY AND TOLERABILITY
CAMPINAS 2019
TRATAMENTO DA HEPATITE C PÓS TRANSPLANTE DE FÍGADO: EFICÁCIA E TOLERÂNCIA
HEPATITIS C TREATMENT AFTER LIVER TRANSPLANTATION: EFFICACY AND TOLERABILITY
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutora em Ciências na área de Clínica Médica.
Thesis presented to the Post Graduation Program of Internal Medicine, School of Medical Sciences, State University of Campinas as part of the requirements for obtaining the title of PhD in Sciences. Concentration area – Internal Medicine
ORIENTADORA: RAQUEL SILVEIRA BELLO STUCCHI
COORIENTADORA: ILKA DE FÁTIMA SANTANA FERREIRA BOIN
CAMPINAS
2019
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA LETÍCIA PISONI ZANAGA, ORIENTADA PELA PROFA. DRA. RAQUEL SILVEIRA BELLO STUCCHI E COORIENTADA PELA PROFA. DRA. ILKA DE FÁTIMA SANTANA FERREIRA BOIN
Zanaga, Letícia Pisoni,
Z15t ZanTratamento da hepatite C pós transplante de fígado : eficácia e tolerância / Letícia Pisoni Zanaga. – Campinas, SP : [s.n.], 2019.
ZanOrientador: Raquel Silveira Bello Stucchi.
ZanCoorientador: Ilka de Fátima Santana Ferreira Boin.
ZanTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.
Zan1. Hepatite C. 2. Transplante hepático. 3. Interferon alfa-2. 4. Ribavirina. 5. Antivirais. 6. Sofosbuvir. 7. Resposta viral sustentada. I. Stucchi, Raquel Silveira Bello, 1958-. II. Boin, Ilka de Fatima Santana Ferreira, 1953-. III. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Hepatitis C treatment after liver transplantation : efficacy and
tolerability Palavras-chave em inglês: Hepatitis C Liver transplantation Interferon alpha-2 Ribavirin Antiviral agents Sofosbuvir
Sustained virologic response
Área de concentração: Clínica Médica Titulação: Doutora em Ciências
Banca examinadora:
Raquel Silveira Bello Stucchi [Orientador] Edson Abdala
Maria Patelli Juliani Souza Lima Tiago Sevá Pereira
Daniel Ferraz de Campos Mazo
Data de defesa: 29-08-2019
Programa de Pós-Graduação: Clínica Médica
Identificação e informações acadêmicas do(a) aluno(a) - ORCID do autor: https://orcid.org/0000-0002-9806-3899 - Currículo Lattes do autor: http://lattes.cnpq.br/8160304069375510
ORIENTADORA: PROFA. DRA. RAQUEL SILVEIRA BELLO STUCCHI
COORIENTADORA: PROFA. DRA. ILKA DE FÁTIMA SANTANA FERREIRA BOIN
MEMBROS:
1. PROFA. DRA. RAQUEL SILVEIRA BELLO STUCCHI
2. PROF. DR. EDSON ABDALA
3. PROFA. DRA. MARIA PATELLI JULIANI SOUZA LIMA
4. PROF. DR. TIAGO SEVÁ PEREIRA
5. PROF. DR. DANIEL FERRAZ DE CAMPOS MAZO 6.
Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da FCM.
Às minhas orientadoras, Prof. Dra. Raquel Silveira Bello Stucchi e Prof. Dra. Ilka de Fátima Ferreira Boin, por todos os ensinamentos, desde a graduação até hoje. Aos amigos do Grupo de Estudos em Hepatites Virais da Disciplina de Infectologia do Departamento de Clínica Médica/Unicamp e à toda a equipe do Grupo de Transplante de Fígado do Gastrocentro/Unicamp, pelo apoio durante a realização deste trabalho. À Prof. Dra. Mariângela Ribeiro Resende, que me orientou no trabalho de iniciação científica e me ensinou fundamentos de pesquisa que utilizo até hoje.
Aos amigos Leandro César Mendes e Noelle Miotto, por todo o companheirismo. Ao meu irmão, Fernando, e meus pais, Luiz e Mariângela, pelo apoio incondicional. Aos pacientes, sem os quais este estudo não seria possível e com os quais aprendo diariamente.
recorrência pós transplante é universal, contribuindo para maior morbidade e mortalidade em relação a outras causas de TH. Tratamento antiviral visando resposta virológica sustentada (RVS) é recomendado para prevenir progressão da hepatopatia no enxerto. Foram avaliados os resultados de dois tipos de tratamento: baseado em interferon e antivirais de ação direta (DAA). No primeiro estudo foram incluídos 127 pacientes submetidos a TH por cirrose hepática (CH) descompensada ou carcinoma hepatocelular (CHC) secundários ao VHC. Cinquenta e seis pacientes apresentavam evidência histológica de recorrência do VHC, 42 iniciaram terapia baseada em interferon e 37 completaram o tratamento, que consistia em interferon convencional ou peguilado associado a ribavirina (RBV). Eventos adversos (EA) como anemia (75,7% dos pacientes) e neutropenia (65,6%) foram comuns, exigindo redução da dose de RBV (75,7%), uso de eritropoietina (59,5%), filgrastima (56,8%) e redução da dose de interferon (48,6%). Rejeição do enxerto ocorreu em 48,6% dos pacientes tratados e foi associada à terapia em 38,9% dos casos. A taxa de RVS foi 54,1%. RVS foi associada a maior tempo de seguimento pós tratamento (mediana de 66,5 versus 37 meses para pacientes sem RVS, P=0,03), menores taxas de progressão de doença hepática (15% versus 64,7%, P=0,0028) e óbito (5% versus 35,3%, P=0,033). Independentemente da obtenção de RVS ou não, foi observado que pacientes tratados apresentaram maior tempo de sobrevida e menor ocorrência de óbito em relação aos não tratados (P<0,001). No segundo estudo foram avaliados 55 pacientes tratados com os DAA sofosbuvir (SOF), daclatasvir (DCV) e RBV, por 12 ou 24 semanas (58% e 42% dos pacientes, respectivamente). Os pacientes eram, em sua maioria, experimentados a tratamento prévio com interferon (67%), 65% infectados por VHC genótipo 1 e 35% genótipo 3. Estadiamento de fibrose por biópsia hepática só havia sido realizado em 42% dos pacientes no período de 2 anos antes de iniciar tratamento e a maioria apresentava fibrose leve a moderada (26% Metavir F1, 43% F2, 9% F3 e 4% F4). As doses de RBV variaram de 250 a 1250mg/dia, com média de 10,1 mg/kg. O principal EA foi anemia (65%), com 20% dos pacientes com anemia considerada grave (Hemoglobina<10g/dL), com necessidade de redução ou suspensão de RBV em, respectivamente, 20% e 5% dos pacientes. Não ocorreram interrupções de tratamento por EA sérios. A taxa de RVS foi 98%, com uma falha de
paciente apresentou rejeição 12 semanas após o final do tratamento. Durante o acompanhamento após início do tratamento (média de 20 meses de seguimento) não ocorreram óbitos e apenas uma paciente apresentou descompensação da doença hepática, com ascite, icterícia, encefalopatia e hemorragia digestiva alta, 12 semanas após final da terapia antiviral. O tratamento da recorrência de VHC pós TH com SOF, DCV e RBV pode ser considerado seguro e eficaz.
Palavras chave: hepatite C; transplante hepático; interferon alfa-2; ribavirina; sofosbuvir; antivirais; resposta viral sustentada.
universal recurrence after LT. It is responsible for higher morbidity and mortality when compared to other causes of LT. Antiviral treatment with sustained virological response (SVR) is recommended in order to avoid graft fibrosis and development of cirrhosis. Two categories of treatment were evaluated: interferon-based and direct-acting antivirals (DAA). The first study included 127 patients who underwent LT due to decompensated cirrhosis or hepatocellular carcinoma (HCC) secondary to HCV infection. Fifty-six patients had histological evidence of HCV recurrence, 42 started interferon-based therapy and 37 completed treatment, which consisted of conventional or pegylated interferon associated with ribavirin (RBV). Adverse events (AE) such as anemia (75.7% of patients) or neutropenia (65.6%) were common, requiring RBV dose reduction (75.7%), erythropoietin use (59.5%), filgrastim use (56.8%) and interferon dose reduction (48.6%) for management. Graft rejection occurred in 48.6% of patients treated, which was associated to antiviral therapy in 38.9% of cases. The overall SVR rate was 54.1%. SVR was associated to longer follow up after treatment (median 66.5 versus 37 months for non-SVR patients, P=0.03), reduced rates of liver disease progression (15% versus 64.7%, P=0.0028) and death (5% versus 35.3%, P=0.033). Regardless of the result of therapy (SVR or not), treated patients had a longer survival period and smaller death rate than untreated patients (P<0.001). The second study included 55 patients treated with DAA (sofosbuvir and daclatasvir) associated with RBV, for 12 or 24 weeks (58% and 42% of patients, respectively). The majority of patients was previously interferon treatment-experienced (67%), 65% with HCV genotype 1 and 35% genotype 3 infection. Liver fibrosis staging through biopsy had only been performed on 42% of patients in the two years prior to beginning of treatment and most patients had mild to moderate fibrosis (26% Metavir F1, 43% F2, 9% F3, 4% F4). RBV doses ranged from 250 to 1250 mg daily, 10.1 mg/kg on average. Anemia was the main AE (65%) and 20% of patients had severe anemia (Hemoglobin<10g/dL), requiring reduction or suspension of RBV dosage in 20% and 5% of patients, respectively. There were no treatment interruptions due to severe AE. The SVR rate was 98%, with one treatment failure (a cirrhotic, interferon-experienced, genotype 3 infected patient who was treated for 12 weeks). There were no rejection episodes during antiviral treatment, but one patient had a rejection diagnosis 12 weeks after the
disease, with the occurrence of jaundice, ascites, encephalopathy and esophageal variceal bleeding 12 weeks after EOT. HCV treatment after LT using sofosbuvir, daclatasvir and ribavirin is considered safe and effective.
Keywords: hepatitis C; liver transplantation; interferon alpha-2; ribavirin; sofosbuvir; antiviral agents; sustained virological response.
CHC DAA DCV EA EH Hb HDA IFN PBE PCDT PCR PegIFN RBV RNA RVS SOF TFG TH UI UNICAMP VHC Carcinoma Hepatocelular
Direct-acting antiviral, antiviral de ação direta Daclatasvir
Eventos adversos Encefalopatia hepática Hemoglobina
Hemorragia digestiva alta Interferon alfa convencional Peritonite bacteriana espontânea
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Polymerase chain reaction, reação em cadeia da polimerase
Interferon alfa peguilado Ribavirina
Ribonucleic acid, ácido ribonucleico Resposta virológica sustentada Sofosbuvir
Taxa de filtração glomerular Transplante hepático
Unidades internacionais
Universidade Estadual de Campinas Vírus da Hepatite C
g/dL mcg/Kg mg/Kg mg/Kg/dia mL/min UI/mL %
grama por decilitro micrograma por quilo miligrama por quilo
miligrama por quilo por dia mililitro por minuto
unidades internacionais por mililitro por cento
1. INTRODUÇÃO ...14
2. OBJETIVO ...21
2.1. Objetivo primário ...21
2.2. Objetivos secundários ...21
3. METODOLOGIA ...22
3.1. Seleção de pacientes e coleta de dados ...22
3.1.1. Primeiro estudo...22
3.1.2. Segundo estudo...24
3.2. Análise estatística ...25
3.3. Aspectos éticos ...25
4. RESULTADOS ...27
4.1. Survival benefits of interferon-based therapy in patients with recurrent hepatitis C after orthotopic liver transplantation ………..27
4.2. Recurrent hepatitis C treatment with direct acting antivirals – a real life study at a Brazilian liver transplant center ……….….37
5. DISCUSSÃO GERAL ……….44
6. CONCLUSÃO ………..53
7. REFERÊNCIAS ………...54
8. APÊNDICES ………60
8.1. Escore de Child-Pugh ……….……….60
8.2. Equação para cálculo da taxa de filtração glomerular com método MDRD....61
8.3. Equação para cálculo do MELD ...62
9. ANEXOS ………..63
9.1. ANEXO 1 – Parecer consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa – Primeiro estudo ... 63
9.2. ANEXO 2 – Parecer consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa – Segundo estudo...76
9.3. ANEXO 3 – Permissão de direitos autorais do item 4.1...82
9.4. ANEXO 4 – Permissão de direitos autorais do item 4.2...83
1. INTRODUÇÃO
A infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) é importante causa de morbidade e mortalidade no Brasil e no mundo. Entre os infectados, 70 a 80% cursam com cronificação. Devido ao processo de fibrogênese desencadeado pelo VHC, em média 20% dos infectados podem evoluir para cirrose hepática (CH) e 1 a 5% para carcinoma
hepatocelular (CHC)1,2. Segundo dados do Boletim Epidemiológico Hepatites Virais
2018, publicado pelo Ministério da Saúde, a prevalência de hepatite C na população de 10 a 69 anos é de 0,7%, com notificação de 200.839 casos de infeção pelo VHC de 1999 a 2017. A infecção se concentra predominantemente em homens (58%), maiores de 60 anos (20%), brancos (57,4%), com provável fonte de infecção desconhecida (53,7%). As principais fontes de infecção identificadas são uso de drogas injetáveis (13,2% dos casos), transfusão sanguínea (11,4%) e via sexual (8,9%). Neste período, o VHC foi a maior causa de óbito entre as hepatites virais, responsável por 75,8% dos óbitos3.
O diagnóstico de hepatite C é feito com sorologia anti-VHC positiva e confirmação por VHC-RNA positivo, realizado pela técnica de PCR (reação em cadeia da polimerase). O tratamento antiviral busca eliminar a presença do VHC, com a obtenção de resposta virológica sustentada (RVS), caracterizada por VHC-RNA não detectado 12 a 24 semanas após o término do tratamento, a depender do tipo de medicação utilizada. Os benefícios da RVS incluem eliminação do risco de transmissão do VHC, redução do risco de progressão da hepatopatia e do desenvolvimento de complicações secundárias à esta, como encefalopatia hepática, ascite, peritonite bacteriana espontânea, carcinoma hepatocelular, desenvolvimento de varizes esofágicas e ocorrência de hemorragia digestiva alta4.
A definição do esquema terapêutico (drogas, doses e tempo de uso) é bastante variável e depende de características individuais (genótipo, estadiamento de fibrose hepática, presença de comorbidades e resposta a tratamentos anteriores), trazendo impacto nas chances de atingir RVS. A eficácia da terapia é reduzida nos pacientes com cirrose descompensada5 (classificação de Child-Pugh B ou C)6.
Pacientes com cirrose avançada também apresentam maior taxa de eventos adversos
casos de evolução para doença hepática terminal ou aparecimento de CHC pode ser indicado transplante hepático (TH).
O TH é a opção terapêutica mais eficaz para o tratamento de pacientes com CH descompensada e a infecção crônica por VHC é a principal causa de TH no mundo. Segundo dados da Associação Brasileira de Transplantes de Órgãos (ABTO), o Brasil é o segundo país no mundo em números absolutos de TH e vem evoluindo com número crescente de cirurgias desde 2010. No ano de 2016 foram realizados no país 2.017 procedimentos. Os dados mais recentes mostram que o estado de São Paulo foi responsável por 34% (686 de 2.109) dos TH realizados no Brasil em 2017,
sendo 70 na Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)8.
A sobrevida global do TH é de até 90% em um ano e 60% em dez anos9.
Dados brasileiros publicados pela ABTO em 2017 mostram sobrevida global em um
ano de 75%8. Dados do Registro Nacional da Espanha mostram sobrevida em 15 anos
de 50% em pacientes VHC-negativos e apenas 35% em pacientes VHC-positivos10. A
maior mortalidade observada historicamente nesta população é relacionada
majoritariamente a causas hepáticas, sendo CH descompensada a mais frequente1, 9,
11,12. A figura 1 mostra a sobrevida nos primeiros dez anos após TH nos Estados
Unidos da América, de acordo com indicação do THadaptado de 13.
Figura 1. Sobrevida em 10 anos após transplante hepático nos Estados Unidos da América, de acordo com a indicação do transplante
73 86 85 83 83 92 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 VHB VHC Álcool Anos So b re vi d a (% ) 81 67 69 64 59 83 80 77 72 69 Colestática/Auto-imune 70 72 VHC Criptogênica
Ao contrário de outras causas de TH (como álcool e doenças colestáticas), após a realização do transplante a recidiva do VHC é universal e não existem medidas profiláticas eficazes - apenas o tratamento pré-transplante com obtenção de RVS. Existem evidências de que a replicação viral e a infecção do enxerto acontecem no momento da reperfusão, ainda durante o intra-operatório. Algumas horas após a cirurgia ocorre aumento gradativo dos níveis de VHC-RNA, atingindo um pico no quarto mês pós-operatório14.
A história natural da infecção pelo VHC é diferente no pós-TH. Pode ocorrer fibrose hepática com progressão para cirrose histológica e clínica, com evolução mais acelerada em relação aos pacientes não transplantados. A infecção aguda do enxerto
pelo VHC se desenvolve de duas a dezesseis semanas pós TH12 e é caracterizada
por elevação das transaminases séricas, altos títulos de VHC-RNA10, 12 e biópsia
hepática mostrando reatividade lobular15. Existe evidência histológica de recidiva do
VHC, com desenvolvimento de fibrose no enxerto, em aproximadamente 90% dos pacientes no período de cinco anos após TH10-12. A literatura mostra taxa de
progressão de 0,3-0,8 estágios/ano, levando à ocorrência de CH em cerca de 25% dos enxertos em período médio de cinco anos após o TH, o que justifica a redução na sobrevida em relação às outras causas de TH1, 10, 12, 16, 17. Cerca de 10% dos
transplantados desenvolvem um quadro grave de hepatite colestática fibrosante, que é associado a cargas virais extremamente altas e leva à perda do enxerto após poucos meses de evolução. O intervalo médio entre a realização de TH por VHC e o desenvolvimento de CH é de cerca de nove anos, enquanto na população de imunocompetentes o período médio entre a infecção por VHC e o aparecimento de CH é de 30 anos10.
Nesta população as complicações secundárias à descompensação da doença hepática (caracterizada pela ocorrência de ascite, peritonite bacteriana espontânea, encefalopatia hepática e/ou hemorragia de varizes esofágicas) também se desenvolvem rapidamente, afetando cerca de 42% dos pacientes no primeiro ano após o diagnóstico de CH do enxerto. O aparecimento de CH descompensada tem
grande impacto na sobrevida, que é de apenas 41% em um ano e 10% em três anos1,
Ao longo dos anos, com a evolução das terapias, melhoraram as taxas de RVS e, consequentemente, a sobrevida pós TH. Estudos iniciais com interferon convencional (IFN) em monoterapia atingiam RVS em menos de 5% dos pacientes. A
adição de ribavirina (RBV) levou a taxas de RVS em torno de 20%19. Nova melhora
nas taxas de RVS ocorreu com o emprego do interferon peguilado (PegIFN) associado
a RBV, com taxa média de RVS de 39%4. Naquela época o tratamento antiviral de
pacientes submetidos a TH, de acordo com o “Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para hepatite viral C e coinfecções” (PCDT), publicado pelo Ministério da Saúde em 2011, estabelecia alguns critérios para indicação de tratamento20:
o VHC-PCR positivo e
o Biópsia hepática com Fibrose ≥ F1 (de acordo com classificação
METAVIR) ou correspondente (SBP ≥1 ou ISHAK ≥ 2) ou
o Hepatite colestática fibrosante
Apesar da população receptora de TH ser considerada prioritária para tratamento do VHC, as terapias baseadas em interferon não eram indicadas para todos os pacientes, devido a diversas contraindicações e EA. Eram contraindicados tratamentos baseados em IFN/PegIFN na presença de rejeição do enxerto, doença hepática avançada com alto risco de descompensação (classificação Child-Pugh B ou C) e plaquetopenia grave (plaquetas < 30.000/mm3)20.
Tratamentos com IFN/PegIFN e RBV eram associados a altas taxas de EA, sendo alguns dos mais comuns: anemia, neutropenia, cefaleia, fadiga, depressão, ansiedade, irritabilidade, insônia, febre, tontura, alopecia, prurido, ressecamento de pele e mucosas, náuseas, perda de apetite, perda de peso e mialgia20. A associação
de PegIFN e RBV também já foi relacionada com ocorrência de episódios de rejeição do enxerto4, 14. Estes fatores, em conjunto com a longa duração (mínimo de 48
semanas), resultavam em baixas taxas de indicação de tratamento e altas taxas de interrupção21.
Apesar das dificuldades descritas, o tratamento baseado em interferon foi associado a redução significativa da chance de descompensação e óbito1. Em
pacientes tratados, a obtenção de RVS é associada à melhora histológica e redução no risco de desenvolvimento de descompensação clínica ou CHC4, 17. Está bem
regressão ou estabilização da fibrose não é previsível e pode ocorrer apenas a longo prazo17.
Em 2013 foram introduzidos no PCDT os primeiros tratamentos com antivirais de ação direta (DAA), os inibidores de protease telaprevir e boceprevir. Estes DAA de primeira geração, ativos apenas contra VHC do genótipo 1, eram utilizados em conjunto com a terapia clássica de PegIFN e RBV e foram responsáveis por melhora nas taxas de RVS, mas com diversos EA graves e interações medicamentosas com imunossupressores, que impossibilitavam o tratamento de grande parte dos pacientes22, 23.
Em 2015 foram aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) os antivirais de ação direta sofosbuvir (SOF), daclatasvir (DCV) e simeprevir (SMV). Estas drogas, das classes dos inibidores de protease NS3/4A de segunda geração, inibidores NS5A e inibidores da polimerase NS5B, iniciaram os primeiros tratamentos livres de interferon, permitindo que grande parte dos pacientes VHC-positivos sejam tratados. Tratamentos com DAA estão associados a menor ocorrência de EA, tratamentos mais curtos e melhor tolerabilidade24.
A atualização do PCDT de 2015 estabeleceu que deveria ser considerado o tratamento de todos os transplantados com VHC-PCR positivo, sem necessidade de comprovação de fibrose no enxerto hepático ou hepatite colestática fibrosante. O esquema de tratamento proposto para os portadores de VHC pós-TH dependia do genótipo viral e do escore de Child-Pugh (para os pacientes cirróticos)24.
Os esquemas terapêuticos recomendados por genótipo em 2015 eram:
o Genótipo 1: SOF e DCV ou SMV, com ou sem RBV
o Genótipo 2: SOF e RBV
o Genótipo 3: SOF e DCV, com ou sem RBV
o Genótipo 4: SOF e DCV
Em 2015 era contraindicado o uso de SOF por pacientes com doença renal crônica e taxa de filtração glomerular (TFG) menor do que 30ml/min/1,73m2. Uma
preocupação adicional existente no tratamento de pacientes transplantados era a necessidade de adequação do esquema antiviral ao esquema de imunossupressão
pelo potencial de interações medicamentosas, notadamente entre ciclosporina e simeprevir25, 26.
O tratamento poderia durar 12 ou 24 semanas, de acordo com o estadiamento da doença hepática e com o histórico de tratamentos anteriores. O PCDT de 2015 recomendava acompanhamento de VHC-RNA para avaliação de resposta virológica no pré tratamento e após 12 semanas. Pacientes com VHC-RNA não detectado após 12 semanas do final do tratamento atingiram RVS e são considerados curados do VHC24.
As taxas de RVS na era dos DAA são comparáveis àquelas encontradas em pacientes não transplantados, em geral acima de 90%. Piores resultados são encontrados em pacientes com infecção por VHC do genótipo 3 ou fibrose avançada. Diversos esquemas terapêuticos já foram avaliados e atingiram resultados semelhantes, incluindo SOF/DCV, com ou sem RBV, SOF/SMV, com ou sem RBV,
SOF/ledipasvir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir, SOF/velpatasvir e
glecaprevir/pibrentasvir27-34.
Tendo em vista o recente avanço na proporção de pacientes que atingem RVS pós tratamento, imagina-se que a sobrevida global dos pacientes transplantados por VHC aumentará. Estudos recentes publicados com dados do Registro de Receptores de Transplante dos Estados Unidos da América e do Registro Europeu de Transplante de Fígado mostram melhora na sobrevida do enxerto em três anos, com receptores positivos atingindo desfechos semelhantes aos receptores VHC-negativos35, 36. É esperado que nos próximos anos, com aumento dos pacientes
tratados com RVS, diminua a importância da infecção pelo VHC como causa de TH e aumente a sobrevida a longo prazo dos pacientes e dos enxertos no pós-TH.
Apesar da grande evolução observada no tratamento do VHC nos últimos anos com a chegada dos DAA, algumas subpopulações permanecem como desafio para tratamento: pacientes com CH descompensada, cirróticos infectados pelo genótipo 3 e pacientes com doença renal crônica. Os pacientes que não são curados com DAA podem selecionar variantes com mutações associadas à resistência, restringindo opções terapêuticas atuais e futuras37.
O conhecimento da evolução e resposta aos tratamentos antivirais contra VHC em uma população brasileira de transplantados de fígado é importante para avaliação e melhoria das políticas públicas estabelecidas pelo Ministério da Saúde.
2. OBJETIVOS
2.1.
Objetivo primário
Avaliar as taxas de RVS entre os pacientes com VHC tratados no Ambulatório de Moléstias Infecciosas Pós Transplante de Fígado da UNICAMP utilizando terapias baseadas em interferon e DAA.
2.2.
Objetivos secundários
o Avaliar os fatores associados à reposta ao tratamento antiviral com DAA e terapias baseadas em interferon
o Avaliar os fatores associados à falha terapêutica DAA e terapias baseadas em interferon
o Avaliar taxas de EA associados ao uso de DAA e terapias baseadas em interferon
o Avaliar as taxas de rejeição associadas aos diferentes esquemas de tratamento antiviral
o Avaliar repercussão do tratamento antiviral na sobrevida e na taxa de descompensação clínica pós TH
3. METODOLOGIA
3.1.
Seleção de pacientes e coleta de dados
Foram realizados dois estudos observacionais da evolução do tratamento antiviral dos receptores de TH por VHC, utilizando dados dos prontuários dos pacientes e das bases de dados do Grupo de Transplante de Fígado do Hospital de Clínicas da UNICAMP.
3.1.1.
Primeiro estudo
No primeiro estudo foram avaliados todos os pacientes maiores de 18 anos, submetidos a TH por CH ou CHC secundários a infecção por VHC, no período de janeiro de 2002 a dezembro de 2013, que apresentavam sorologia anti-VHC e VHC-PCR positivos, tratados ou não, na era das terapias a base de interferon.
Foram critérios de exclusão do estudo:
o Presença de etilismo ou drogadição pós-TH (prontuário com descrição de uso de drogas ilícitas ou consumo de álcool regularmente)
o Má adesão à terapia imunossupressora (prontuário com descrição de relato de paciente ou seus familiares referindo frequentes falhas na tomada dos imunossupressores, associado a baixo nível sérico dos mesmos nas dosagens de acompanhamento clínico)
o Coinfecção com HIV ou vírus da hepatite B o Sobrevida pós TH menor que um mês
o Transferência do paciente para acompanhamento em outro serviço ou prontuário médico com dados incompletos
Os tratamentos foram indicados de acordo com o PDCT vigente à época, considerando os seguintes critérios:
o VHC-PCR positivo e
o Biópsia hepática com Fibrose ≥ F1 (de acordo com classificação
METAVIR) ou correspondente (SBP ≥1 ou ISHAK ≥ 2) ou
Os pacientes foram tratados com:
o Interferon alfa convencional 3 milhões de UI subcutâneas, 3 vezes por semana ou
o Interferon alfa peguilado 2a 180 mcg subcutâneo 1 vez por semana ou 2b 1,5 mcg/Kg subcutâneo 1 vez por semana e
o RBV 250mg, cápsulas tomadas por via oral a cada 12 horas
A dose de RBV para início de tratamento era de escolha do médico assistente e poderia ser modificada de acordo com a evolução clínica do paciente. Eritropoetina, em doses de até 40.000 UI por semana, poderia ser usada em caso de anemia. Filgrastima, em doses de 300 mcg semanalmente, poderia ser usada em caso de neutrófilos ≤ 750/mm3. As doses de IFN ou PegIFN também poderiam ser
modificadas em caso de EA.
Os pacientes eram monitorados clinicamente com consultas e exames laboratoriais a cada quatro semanas. A frequência de monitoramento era aumentada em caso de necessidade clínica. De acordo com protocolo do serviço, os pacientes foram tratados por 12 meses após obtenção do primeiro VHC-PCR não detectado e foram considerados RVS os casos de VHC-PCR não detectado 24 semanas após final do tratamento.
Neste primeiro estudo era contraindicado tratamento nas seguintes situações:
o Presença de rejeição do enxerto
o Doença hepática avançada (cirrose com classificação Child-Pugh B ou C)
o Plaquetopenia grave (plaquetas < 30.000/mm3)
o Comorbidades psiquiátricas sem tratamento
O período de seguimento clínico após o transplante (para todos os pacientes incluídos no estudo) e o período de seguimento após o tratamento (apenas para aqueles que utilizaram medicação) foi determinado com o final do período de observação (julho de 2014) ou com a data do óbito do paciente.
3.1.2.
Segundo estudo
No segundo estudo foram incluídos os pacientes maiores de 18 anos submetidos a TH que apresentaram sorologia anti-VHC e VHC-PCR positivos e que iniciaram tratamento com DAA fornecidos pelo Componente Especializado de Assistência Farmacêutica, de 01/12/2015 a 21/12/2017, de acordo com as indicações do PCDT publicado em 2015 pelo Ministério da Saúde. A partir deste PCDT os pacientes transplantados de fígado passaram a ser considerados população prioritária para tratamento, e este poderia ser indicado independentemente do estadiamento de fibrose, mesmo na ausência de evidência histológica de recorrência do VHC no enxerto.
Os pacientes foram tratados com:
o SOF 400mg, 1 comprimido via oral por dia, por 12 ou 24 semanas o DCV 60mg, 1 comprimido via oral por dia, por 12 ou 24 semanas o RBV 250mg, em dosagem de 250 a 1250 mg por dia, por 12 ou 24
semanas
A dose de RBV para início de tratamento era de escolha do médico assistente e poderia ser modificada de acordo com a evolução clínica do paciente. Eritropoetina, em doses de até 40.000 UI por semana, poderia ser usada em caso de anemia. As doses de SOF e DCV não poderiam ser modificadas.
A equipe assistente do Ambulatório de Moléstias Infecciosas do Grupo de Transplante de Fígado do Hospital de Clínicas da UNICAMP optou por tratar os pacientes com a combinação SOF e DCV, com ou sem RBV, devido ao maior número
de interações medicamentosas entre SMV e os imunossupressores26.
Os pacientes eram monitorados clinicamente com consultas e exames laboratoriais a cada quatro semanas. A frequência de monitoramento era aumentada em caso de necessidade clínica. Foi realizado monitoramento de resposta virológica com dosagem de VHC-RNA no baseline, nas semanas 4, 12 e 24 de tratamento e 12 e 24 semanas após final de tratamento. Os níveis séricos de VHC-RNA foram avaliados com Abbott Real Time HCV Test (Abbott, IL, Estados Unidos da América), com limite inferior de detecção de 12 UI/mL. Foram considerados RVS os casos de VHC-PCR não detectado 12 semanas após final do tratamento.
Foram critérios de exclusão do tratamento e, consequentemente, do estudo:
o Presença de etilismo ou drogadição pós-TH (prontuário com descrição de uso de drogas ilícitas ou consumo de álcool regularmente)
o Má adesão à terapia imunossupressora (prontuário com descrição de relato de paciente ou seus familiares referindo frequentes falhas na tomada dos imunossupressores, associado a baixo nível sérico dos mesmos nas dosagens de acompanhamento clínico)
o Coinfecção com HIV ou vírus da hepatite B
o Presença de doença renal crônica com TFG menor que 30
mL/min/1,73m2
o Presença de neoplasia
o Anemia com níveis de Hb < 10g/dL o Presença de arritmia cardíaca
o Presença de comorbidades clínicas graves ou descompensadas
Utilizando formulário específico, foi realizada coleta de dados referentes a características dos receptores, do tratamento antiviral, eventos adversos e resposta ao tratamento. O período de seguimento clínico pós tratamento foi estabelecido como a data entre o início da terapia antiviral e o final do período de observação (01 de agosto de 2018).
3.2.
Análise estatística
Os dados coletados foram submetidos a análise estatística utilizando o software EpiInfo versão 7.1.5.1 (CDC, EUA). Variáveis categóricas foram expressas em porcentagens e comparadas por meio do teste Chi-quadrado ou pelo teste exato de Fisher. Variáveis contínuas foram expressas por meio de estatística descritiva e tiveram suas relações avaliadas pelo teste de Kruskal-Wallis. Significância estatística foi definida como probabilidade de erro tipo I menor ou igual a 5% (P≤0,05).
Os estudos apresentados foram avaliados e aprovados pela Comissão de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP (pareceres 1.560.515 e 2.080.304). Ambos foram dispensados da utilização de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), já que foram baseados em revisão de prontuários médicos e bases de dados do Grupo de Transplante de Fígado do Hospital de Clínicas da UNICAMP.
Todos os pacientes assinam TCLE antes da realização do transplante, concordando com a realização de exames e terapias visando o sucesso do procedimento e a manutenção do enxerto. Além disso, todos os pacientes tratados com medicação fornecida pelo Ministério da Saúde através do Componente Especializado de Assistência Farmacêutica assinam formulário padrão informando possíveis eventos adversos, uso correto das medicações e importância do tratamento.
4. RESULTADOS
4.1. Survival benefits of interferon-based therapy in patients with recurrent hepatitis C after orthotopic liver transplantation
L.P. Zanaga, A.G. Vigani, R.N. Angerami, A. Giorgetti, C.A.F. Escanhoela, E.C. Ataíde, I.F.S.F. Boin, R.S.B. Stucchi
Survival benefits of interferon-based therapy in
patients with recurrent hepatitis C after orthotopic
liver transplantation
L.P. Zanaga1, A.G. Vigani1, R.N. Angerami1, A. Giorgetti1, C.A.F. Escanhoela2, E.C. Ataíde3, I.F.S.F. Boin3and R.S.B. Stucchi1 1Disciplina de Infectologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil 2Departamento de Anatomia Patológica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil 3Unidade de Transplante de Fígado, Departamento de Cirurgia, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil
Abstract
Recurrent hepatitis C after orthotopic liver transplantation (OLT) is universal and can lead to graft failure and, consequently, reduced survival. Hepatitis C treatment can be used to prevent these detrimental outcomes. The aim of this study was to describe rates of hepatitis C recurrence and sustained virological response (SVR) to interferon-based treatment after OLT and its relationship to survival and progression of liver disease through retrospective analysis of medical records of 127 patients who underwent OLT due to cirrhosis or hepatocellular carcinoma secondary to chronic hepatitis C between January 2002 and December 2013. Fifty-six patients were diagnosed with recurrent disease, 42 started interferon-based therapy and 37 completed treatment. Demographic, treatment- and outcome-related variables were compared between SVR and non-responders (non-SVR). There was an overall 54.1% SVR rate with interferon-based therapies. SVR was associated with longer follow-up after treatment (median 66.5 vs 37 months for non-SVR, P=0.03) and after OLT (median 105 vs 72 months, P=0.074), and lower rates of disease progression (15 vs 64.7%, P=0.0028) and death (5 vs 35.3%, P=0.033). Regardless of the result of therapy (SVR or non-SVR), there was a significant difference between treated and untreated patients regarding the occurrence of death (Po0.001) and months of survival (Po0.001). Even with suboptimal interferon-based therapies (compared to the new direct-acting antivirals) there is a 54.1% SVR rate to treatment. SVR is associated with improved survival and reduced risks of clinical decompensation, loss of the liver graft and death.
Key words: Hepatitis C; Liver transplantation; Sustained virological response; Recurrent hepatitis C; Transplantation outcomes
Introduction
Chronic hepatitis C virus (HCV) infection leading to decompensated liver cirrhosis or hepatocellular carcinoma is the main cause of orthotopic liver transplantation (OLT) worldwide. It is expected that the number of patients with HCV infection referred for OLT will continue to increase in the next years, in spite of advances in antiviral therapy (1). Nonetheless, if HCV viremia is present during the transplantation procedure, the result is universal reinfec-tion of liver allografts, happening as early as the reperfusion phase of the surgical procedure, with viral replication within hours after OLT (2,3). Recurrent liver disease due to HCV usually develops after 3 months and is present in up to 70–90% of patients 1 year after OLT. Furthermore, the progression of recurrent disease is faster than in the
immunocompetent population (4–7). Recurrent liver dis-ease associated with HCV infection leads to consequent graft loss in about one third of patients within 5 years of OLT (6,8) and graft failure due to recurrent HCV is the main cause of patient death and retransplantation by the 5th postoperative year (9). Therefore, survival of patients with chronic HCV infection is significantly reduced when com-pared to other causes of OLT (4–8,10).
The virological efficacy of HCV therapeutic options has improved drastically over recent years, from 30% success rate with interferon-based therapies to around 90% with interferon-free direct acting antiviral agents (DAAs) (11). However, regardless of the medication used, the objec-tives of HCV treatment have not changed: to prevent
Correspondence: L.P. Zanaga: <leticia.zanaga@gmail.com> Received May 25, 2016 | Accepted November 1, 2016
Braz J Med Biol Res | doi: 10.1590/1414-431X20165540
Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2017) 50(1): e5540, http://dx.doi.org/10.1590/1414-431X20165540
progression to cirrhosis and loss of the graft (12–20). In HCV-infected patients, the achievement of sustained virological response (SVR) after treatment reduces the risk of progression to clinical decompensation or devel-opment of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients and can even result in histological improvement in those with less advanced fibrosis. Some studies have evaluated this benefit in post-OLT patients as well as the impact on survival, but studies of long-term outcomes are lacking (10,12–16,21–25).
The aim of this study is to describe rates of hepatitis C recurrence and SVR to interferon-based treatment after OLT and its relationship to survival and progression of liver disease in a group of patients transplanted due to end-stage chronic HCV infection in a single center in Brazil. Material and Methods
Patient selection
This study included adult patients (age X18 years) who underwent OLT due to cirrhosis or hepatocellular car-cinoma secondary to chronic HCV infection from January 2002 to December 2013 at the Hospital de Clínicas of the Universidade Estadual de Campinas, Brazil, with positive anti-HCV serology and HCV-RNA. A retrospective analy-sis of the patients’ medical records was performed. The follow-up period ended at the time of the patient’s death or at the end of the observation period (July 2014) and was the basis for the evaluation of survival. The exclusion criteria were coinfection with hepatitis B virus (detectable hepatitis B surface antigen), negative HCV-RNA before OLT, use of alcohol or illicit drugs after OLT, follow up at another transplant unit, incomplete medical records and survival after OLT shorter than 1 month (to rule out cases of early mortality related to the surgical procedure).
Recurrent hepatitis C after liver transplantation was defined as the presence of detectable serum HCV-RNA assessed by polymerase chain reaction (PCR; qualitative or quantitative) and compatible histology (for differential diagnosis with other complications, such as rejection, biliary disease or vascular complications).
Histological examination
Liver biopsies were not routinely scheduled, but performed after the detection of elevated liver transami-nases during follow-up. Biopsies were considered com-patible with recurrent hepatitis C based on findings of portal or lobular infiltration by mononuclear cells with piecemeal necrosis and were graded according to the Metavir score. If histology presented mixed portal infiltrate, venous endothelitis and bile duct injury, acute rejec-tion was diagnosed. Chronic rejecrejec-tion was considered when there was bile duct atrophy, paucity or foam cell obliterative arteriopathy. If the biopsy was compatible with rejection and diagnosed during or immediately after stopping treatment, the case was analyzed by the assistant
physician to define if its occurrence was associated to HCV therapy.
Antiviral treatment regimen
Antiviral treatment regimen consisted of ribavirin (RBV, 15 mg/kg daily) associated with pegylated interferon (PegIFN, a2a 180 mg or a2b 1.5 mg/kg weekly) or con-ventional interferon alpha (IFN, 3 million IU three times a week). Local protocols established that patients should be treated for 12 months after achieving HCV-RNA negativity. For patients who have been retreated, the information collected was that of the most recent regimen. SVR was defined as negative HCV-RNA 24 weeks after the com-pletion of therapy.
Adjunctive medication could be used for the manage-ment of side effects, such as erythropoietin (doses up to 40.000 UI weekly) if hemoglobinp10 g/dL, and filgrastim (300 mg weekly) if neutrophilsp750/mm3. The dosage of IFN, PegIFN, and RBV could also be decreased. Absolute contraindications for HCV treatment were the presence of rejection at the beginning of treatment, decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C), severely low platelets (o30,000/mm3) and psychiatric comorbidities.
Immunosuppression
Immunosuppression was managed according to the internal guidelines, consisting of corticosteroids (generally withdrawn within 6 months after OLT) and a calcineurin inhibitor as the main immunosuppressive agent (cyclo-sporine or tacrolimus), at times associated to mycopheno-late mofetil. Acute rejection episodes were managed with high doses of intravenous corticosteroids (methylprednis olone 1 g daily for 3 days). Chronic rejection was managed with steroids and alteration of the main immunosuppressive agent. When rejection was diagnosed before the start of interferon-based therapy, the antiviral treatment was post-poned until rejection episodes were controlled.
Data collection
Data regarding patient characteristics (age, gender, body mass index, comorbidities), surgical procedures, laboratory and biopsy results, use of medication (immu-nosuppression and HCV therapy) and clinical follow-up were collected using a standardized form.
Endpoints
Four endpoints were analyzed: 1) HCV recurrence after OLT, 2) virological response to therapy, 3) occurrence of progression of liver disease, and 4) survival after treatment.
Progression of disease post-treatment was defined by the presence of worsening of fibrosis on graft biopsy or the development of clinical decompensation, such as hepatic encephalopathy, jaundice, ascites, spontaneous peritoni-tis, esophageal hemorrhage or hepatocellular carcinoma (HCC).
Braz J Med Biol Res | doi: 10.1590/1414-431X20165540
Statistical analysis
Statistical analysis was performed using EpiInfo Soft-ware version 7.1.5.2 (CDC, USA). Categorical data are reported as percentages and continuous variables are reported as medians with ranges. The chi-square or Fisher’s exact test was used to compare categorical data, when appropriate. The Kruskal-Wallis method was used to ana-lyze continuous data. Overall survival was calculated by Kaplan-Meier survival curves with log-rank survival compar-isons and 95% confidence intervals. Variables for which an association was suspected (Po0.2) in the univariate anal-ysis were included in a stepwise logistic regression model. Pp0.05 was considered to be significant.
Ethical considerations
The study was approved by the Ethics Committee of the Faculty of Medical Sciences of the Universidade Estadual de Campinas.
Results
From January 2002 to December 2013, 193 patients underwent OLT at the Universidade Estadual de Campi-nas due to cirrhosis or hepatocellular carcinoma second-ary to chronic HCV infection and 127 (65.8%) met the inclusion criteria for the study. One patient was excluded because of incomplete medical records, 2 patients were excluded because they were referred to another hospital for follow-up, 3 patients as a result of narcotics use after OLT, 4 due to coinfection with hepatitis B virus, 11 because of negative HCV-PCR before OLT, and 45 due to survival of less than 1 month after OLT.
Demographics and pretreatment patient characteristics
The patients were mostly male (76.4%) and at OLT the median age was 52 years (range: 24–70 years), median body mass index of 26 (range: 18–42), median model for end-stage liver disease (MELD) (without adjustment) of 17 (range: 7–42) and 65 (51.2%) were Child-Pugh C. HCC was present in 69 cases (54.3%), with 11 incidental tumors (15.7%). Nine patients required retransplantation (7.1% of the total), 6 (66.7%) due to arterial thrombosis, and 3 (33.3%) due to chronic rejection. The patients were followed for a median period of 33 months post-transplantation (range: 1–144).
Eighty-five patients (66.9%) were submitted to liver biopsies after the detection of elevated liver tests (aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, billirrubin) on routine follow-up. Fifty-six patients (44.1%) were diagnosed with recurrent hepatitis C, at a median of 12.5 months after OLT (range: 1–100 months).
Forty-two patients (33.1%) received at least one dose of treatment with either IFN or PegIFN and RBV: 37 (29.1%) completed treatment and 5 were still on treatment during data collection. Eighty-five (66.9%) patients never
started treatment, 14 (11%) due to contraindications to interferon-based therapy (psychiatric disease, Child-Pugh B or C cirrhosis and uncontrolled comorbidities, such as coronary heart disease and diabetes). Seventy-one patients (55.9%) were not treated due to lack of diagnosis of recurrent HCV disease, since 29 patients’ biopsies had diagnoses other than recurrent HCV, and 42 were not submitted to biopsy, because of absence of alteration of liver transaminases or lack of clinical conditions for biopsy. The complete patient selection algorithm is shown in Figure 1. The patients’ characteristics, stratified into treat-ed and untreattreat-ed, are describtreat-ed in Table 1.
In the univariate analysis, factors associated with HCV treatment were younger age at OLT, absence of HCC before OLT, higher MELD score and Child-Pugh C (Table 1). In multivariate analysis, male gender [odds ratio (OR)= 0.29; 95% confidence interval (CI): 0.09–0.92], younger age at OLT (OR=0.94; 95%CI=0.88–0.99) and absence of HCC before OLT (OR=0.27; 95%CI=0.11– 0.68) were independently and significantly associated with HCV treatment. Regardless of treatment response, death outcome was significantly more frequent among untreated (58.8%, 50 of 85 patients) than treated patients (16.7%, 7 of 42), Po0.001. There was a noteworthy difference in survival between treated and untreated patients (Po0.001, Figure 2).
Figure 1. Algorithm of patient selection and treatment outcome. HCV: hepatitis C virus; OLT: orthotopic liver transplantation; SVR: sustained virological response.
Braz J Med Biol Res | doi: 10.1590/1414-431X20165540
Table 1. Baseline features of interferon-treated vs untreated patients who had recurrent hepatitis C viral (HCV) infection after orthotopic liver transplantation.
Variable Treated1(n=42) Untreated (n=85) P
Gender, n (%) 0.12
Men 36 (85.7) 61 (71.8)
Age at OLT (years) 50 (33–63) 53 (24–70) o0.001 BMI at OLT (kg/m2)
27 (18–42) 26 (19–42) 0.37 Alcohol before OLT, n (%) 23 (54.8) 43 (50.6) 0.71 HCC at OLT, n (%) 13 (30.9) 56 (65.9) o0.001 MELD at OLT (without correction) 18 (7–41) 15 (8–42) 0.02
Child-Pugh at OLT, n (%) 0.03 A 1 (2.4) 16 (18.9) B 15 (37.7) 30 (35.3) C 26 (61.9) 39 (45.9) Genotype2, n (%) 0.39 1 27 (64.3) 44 (54.3) 2 0 2 (2.5) 3 15 (35.7) 35 (43.2)
Months from OLT to last follow-up 86 (11–144) 17 (1–132) o0.001 Rejection, n (%) 19 (45.2) 34 (40) 0.7
Immunosuppression, n (%) 0.67
Tacrolimus 39 (92.9) 80 (94.1) Cyclosporine 3 (7.1) 4 (4.7)
Azathioprine 0 1 (1.2)
Data are reported as median and ranges, unless otherwise indicated. OLT: orthotopic liver transplantation; BMI: body mass index; HCC: hepatocellular carcinoma; MELD: model for end-stage liver disease.
1Treated patients include those who finished treatment and those still on treatment (5 patients).2Available
for 123 patients. Fischer’s exact test was used to compare categorical data and Kruskal-Wallis test was used to analyze continuous data.
Figure 2. Cumulative survival (Kaplan-Meier) of interferon-treated versus untreated patients who had recurrent hepatitis C viral (HCV) infection after orthotopic liver transplantation. Survival was sig-nificantly better in those who received recurrent HCV treatment (Po0.001).
Braz J Med Biol Res | doi: 10.1590/1414-431X20165540
Treatment characteristics and virological response Thirty-seven patients (66.1% of those with HCV recurrence) completed treatment. Therapy was initiated at median 18 months after OLT (range: 4–49) and the median duration was 68 weeks (range: 2–172). Sixteen patients had been treated before OLT, without achieving SVR.
Five (13.5%) patients were treated with IFN and RBV and 32 (86.5%) with PegIFN and RBV. The overall SVR rate was 54.1% (20 of 37 patients treated) and 50% of those who reached SVR had already been treated unsuccessfully before OLT. The SVR rate of patients treated with PegIFN and RBV was 46.9% (15 of 32), and was higher for geno-type 3 infection (46.1%, 6 of 13 patients, versus 37.5%, 9 of 24 patients with HCV genotype 1). The characteristics of the treated patients are described in Table 2.
Eight patients (21.6%) were retreated. Among the patients treated with IFN and RBV, 3 were retreated with
PegIFN due to previous non-response, but only 1 achieved SVR. On the other hand, 5 patients of the PegIFN group were retreated, with change in the type of medication (PegIFN a 2a or 2b), with 2 (40%) additional SVR cases. The treatment characteristics are described in Table 3.
Univariate analysis revealed genotype 3, type of interferon and longer treatment duration as being sig-nificantly associated with SVR (Tables 2 and 3). In multi-variate analysis, no variable was significantly associated with SVR.
Clinical outcomes after treatment – chronic liver disease progression and survival
Among the 37 patients who completed treatment, the median duration of follow-up after treatment was 51 months (range: 1–111). Three (15%) patients with SVR had signs of progression of liver disease (one with jaundice and ascites, one with fibrosis evolution on biopsy and another with
Table 2. Characteristics of the patients who completed recurrent HCV treatment after orthotopic liver transplantation.
Variables Total (n=37) SVR (n=20) Non-SVR (n=17) P
Gender, n (%) 1.0
Men 31 (83.8) 17 (85) 14 (82.35)
Age at OLT (years) 51 (33–53) 51 (37–63) 48 (33–58) 0.25 BMI at OLT (kg/m2)
26 (18–42) 27.5 (23–38) 25 (18–42) 0.13 Alcohol before OLT, n (%) 20 (54.1) 12 (60) 8 (47.1) 0.52 HCC at OLT, n (%) 12 (32.4) 5 (25) 7 (41.2) 0.48 Treatment before OLT, n (%) 16 (43.2) 10 (50) 6 (35.3) 0.5 MELD at OLT (without correction) 18 (11–29) 18 (11–24) 18 (12–29) 0.52
Child-Pugh at OLT, n (%) 1.0 B 15 (40.5) 8 (40) 7 (41.2) C 22 (52.9) 12 (60) 10 (58.8) Initial Immunosuppression, n (%) 0.23 Tacrolimus 34 (91.9) 17 (85) 17 (100) Cyclosporine 3 (8.1) 3 (15) 0 Genotype, n (%) 0.01 1 24 (64.9) 9 (45) 15 (88.2) 3 13 (35.1) 11 (55) 2 (11.8) Pretreatment biopsy, n (%) 0.075 F0 3 (8.1) 1 (5) 2 (11.8) F1 12 (32.4) 8 (40) 4 (23.5) F2 16 (43.2) 10 (50) 6 (35.3) F3 5 (13.5) 0 5 (29.4) F4 1 (2.7) 1 (5) 0
Months from OLT to recurrence 9 (4–36) 10 (4–36) 8 (4–29) 0.93 Rejection, n (%) 18 (48.6) 9 (45) 9 (52.9) 0.74 Associated to therapy 7 (38.9) 2 (22.2) 5 (55.6) 0.33 Chronic rejection 7 (38.9) 2 (22.2) 5 (55.6)
Data are reported as median and ranges, unless otherwise indicated. HCV: hepatitis C virus; SVR: sustained virological response; OLT: orthotopic liver transplantation; BMI: body mass index; HCC: hepato-cellular carcinoma; MELD: model for end-stage liver disease. Fischer’s exact test and Kruskal-Wallis test were used for statistical analyses.
Braz J Med Biol Res | doi: 10.1590/1414-431X20165540
worsening of fibrosis and encephalopathy). On the other hand, among 17 non-SVR patients, 11 (64.7%) had disease progression (P=0.002; Table 4). Nine non-SVR patients had worsening of fibrosis on biopsy specimens. Three of these patients have been retreated due to previous treatment failure and had progression of fibrosis when comparing biopsies before and after the first treatment. There were no cases of esophageal variceal bleeding or HCC post OLT among the treated patients. In multivariate analysis, preven-tion of liver disease progression after treatment (OR=0.09; 95%CI=0.014–0.66) was independently and significantly associated with SVR.
Overall, 7 patients died, 1 (5%) in the SVR group and 6 (35.3%) non-SVR, P=0.03. The only death among SVR patients was related to metastatic colonic adenocarci-noma and among non-SVR patients 4 died due to sepsis, 1 due to hepatic insufficiency, and 1 due to multiorgan failure. Median post-transplant survival was 105 months (range: 45–144) for SVR patients and 72 months (range: 16–144) for non-SVR, P=0.003 (Table 4).
The Kaplan-Meier survival analysis demonstrated that patients who achieved SVR had significantly longer survival than non-SVR (Po0.001, Figure 3).
Discussion
Recurrent hepatitis C following OLT is a challenge to physicians worldwide and is a significant threat to the survival of both the patient and his or her graft, since OLT recipients with recurrent hepatitis C have faster disease progression when compared to non-immunosuppressed individuals (4–7). However, antivirals have been used in an attempt to modify the course of HCV recurrent disease. Our study showed a significant rate of recurrent hepatitis C after OLT and the majority of patients had mild to moder-ate fibrosis (F1–F2) severity on liver biopsy. The factors associated with antiviral treatment were younger age at OLT, male gender and absence of HCC at OLT. Treated patients who did not achieve SVR had longer survival, and those who reached SVR had longer survival and lower
Table 3. Recurrent HCV treatment characteristics of patients after orthotopic liver transplantation. Variables Total (n=37) SVR (n=20) Non-SVR (n=17) P Months from OLT to treatment 18 (4–49) 19 (4–46) 17 (6–49) 0.28
Type of interferon, n (%) 0.049 Standard 5 (13.5) 5 (25) 0 Pegylated 32 (86.5) 15 (75) 17 (100) Retreatment, n (%) 8 (22.2) 3 (37.5) 5 (62.5) 0.43 Adverse events, n (%) Anemia 28 (75.7) 16 (80) 12 (70.6) 0.7 Neutropenia 25 (65.6) 13 (65) 12 (70.6) 1.0 Management of AE, n (%)
Reduction of ribavirin dose 28 (75.7) 16 (80) 12 (70.6) 0.7 Reduction of interferon dose 18 (48.6) 9 (45) 9 (52.9) 0.74 Erythropoietin 22 (59.5) 14 (70) 8 (47.1) 0.19 Filgrastim 21 (56.8) 11 (55) 10 (58.8) 1.0 Weeks of treatment 68 (2–172) 79 (30–102) 45 (2–172) 0.006 Data are reported as median and ranges, unless otherwise indicated. HCV: hepatitis C virus; SVR: sustained virological response; OLT: orthotopic liver transplantation; AE: adverse events. Fischer’s exact test and Kruskal-Wallis test were used for statistical analyses.
Table 4. Clinical outcome after recurrent HCV treatment.
Variables Total (n=37) SVR (n=20) Non-SVR (n=17) P Months of follow-up after treatment 51 (1–111) 66.5 (1–111) 37 (2–89) 0.03 Months from OLT to last follow-up 92 (16–144) 105 (45–144) 72 (16–144) 0.074 Disease progression after treatment, n (%) 14 (37.8) 3 (15) 11 (64.7) 0.0028
Death, n (%) 7 (18.9) 1 (5) 6 (35.3) 0.033
Data are reported as median and ranges, unless otherwise indicated. HCV, hepatitis C virus; SVR, sustained virological response; OLT, orthotopic liver transplantation. Fischer’s exact test and Kruskal-Wallis test were used for statistical analyses.
Braz J Med Biol Res | doi: 10.1590/1414-431X20165540
rates of clinical decompensation, loss of the graft and death.
Even though there is universal recurrence of HCV after OLT, HCV was only diagnosed in 44.1% of the patients included in the study and in 65.9% if considering those who were submitted to liver biopsies after the elevation of transaminases. The use of protocol liver biopsies may result in higher rates of recurrence, as in the study by Shuhart et al. (4), who described a 66% rate. The popu-lation studied had recurrent disease diagnosed 9 months after OLT (range: 4–36), in contrast to previous studies which detected delayed-onset recurrence, ranging from 13.4 to 34 months post-OLT (4,8).
In the present study, only 21.8% of patients trans-planted due to HCV cirrhosis started interferon-based therapies, which is lower than treatment rates described in previous studies, ranging from 38.6 to 68% (7,12,14,21, 22,25). This difference could be explained by the lack of protocol biopsies and the presence of contraindications to treatment. The rates of contraindications are about 17.3% in the general population (26) and reached 25% of patients with recurrent HCV in our study.
Antiviral therapy with PegIFN and RBV for 48 weeks results in a SVR rate of around 30.2% (23). The present study found a significantly higher overall SVR rate of 54.1% and this difference could be justified by the pro-longed duration of treatment (median of 68 weeks) when compared to other studies in which patients were treat-ed for 48 weeks on average (10,12,14,16,18–25,27,28). Besides, in the population studied there was a consider-able difference in length of treatment among SVR and non-SVR patients.
Even though over the last decades many patients have been treated and reached SVR with interferon-based
therapies, nowadays studies focus on DAAs (protease, NS5A and polymerase inhibitors) for the treatment of HCV, due to higher SVR rates, and fewer contraindications and side-effects. Data from clinical trials and real-life settings will provide information to assess the impact of therapy in the DAA era and the role of ribavirin nowadays (11). Especially for OLT recipients, these new drugs bring renewed hope, since the use of interferon and ribavirin in the post-transplantation population is associated with lower SVR rates and high rates of adverse events, such as anemia and neutropenia. This population requires modifications on the dosage of interferon or ribavirin, adjunctive therapies, like filgrastim or erythropoietin, or even treatment interruption. Patients treated were eval-uated frequently (weekly if necessary), to assess for adverse events of treatment and prompt management, allowing for treatment continuation. The rates of medica-tion dose reducmedica-tion found in our populamedica-tion are compatible with previous studies. Another major concern regarding OLT recipients under interferon therapy is the occurrence of rejection due to immune-mediated graft dysfunction. In the population studied, 38.9% of cases of rejection were related to HCV interferon-based therapy, which was higher than rates of 0 to 25% previously described in other studies (23). Moreover, two non-SVR patients devel-oped chronic rejection related to HCV therapy, leading to graft failure and consequent retransplantation. The ideal therapy for recurrent HCV should have high efficacy, good tolerability, lack of interaction with immunosuppressants and should not induce graft rejection.
Previous studies have shown benefits in treating this special patient population, since the achievement of SVR can lead to histological improvement (16,18–21,23,25). Therefore, the achievement of SVR is expected to reduce
Figure 3. Cumulative survival (Kaplan-Meier) of patients who had recurrent hepatitis C viral (HCV) infection after orthotopic liver transplantation with sustained virological response (SVR) versus non-SVR. Survival was significantly better in those who achieve SVR after recurrent HCV therapy (Po0.001).
Braz J Med Biol Res | doi: 10.1590/1414-431X20165540
the occurrence of progression to chronic liver disease, manifested by progression of fibrosis on subsequent liver biopsies, diagnosis of hepatocellular carcinoma or other complications associated to cirrhosis, such as ascites, spontaneous bacterial peritonitis, esophageal variceal bleeding, hepatic encephalopathy, jaundice and loss of the graft. The present study encountered a significant difference among SVR patients and non-SVR regarding liver disease progression.
Furthermore, patient survival was overall significantly better in patients who achieved SVR, which is compatible with results from other cohort studies (10,12–16,21–25). The only death among the patients who achieved SVR was unrelated to transplantation complications or recur-rent hepatitis C. It must be noted that, regardless of the result of therapy (SVR or non-SVR), there was a sig-nificant difference between treated and untreated patients regarding the occurrence of death and length of survival. Limitations of this study include its small sample size, the retrospective design and changes in clinical manage-ment protocols (regarding immunosuppression and hepa-titis treatment), which could introduce confounding factors. Another concern is the fact that liver biopsies were not
performed by protocol, potentially reducing the diagnoses of recurrent hepatitis C and, consequently, the indica-tion for treatment. A selecindica-tion bias could also be involved, since interferon-based therapies have contraindications that could exclude the sickest patients from treat-ment. Furthermore, during the study period, access to HCV-RNA assays was limited and it was not possible to perform viral kinetics analysis. Since treatment protocol established that therapy should last for 12 months after a negative PCR was obtained, difficulty of access to the exam could have led to the prolonged treatment periods observed.
The main conclusion of this study is that the achieve-ment of SVR is associated with improved survival and reduced risks of clinical decompensation, loss of the liver graft and death.
Acknowledgments
The authors would like to thank Noelle Miotto, Leandro César Mendes, Maria Sílvia Kroll Lazarini, Elisabete Yoko Udo and Maria de Fátima Trovato Mei for the support in performing this study.
References
1. Razavi H, Waked I, Sarrazin C, Myers RP, Idilman R, Calinas F, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today’s treatment paradigm. J Viral Hepat 2014; 21 (Suppl 1): 34–59, doi: 10.1111/jvh.12248.
2. Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology 2002; 35: 680–687, doi: 10.1053/jhep.2002.31773.
3. Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, Smith HM, Underhill JA, Donaldson PT, et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med 1996; 334: 815–820, doi: 10.1056/NEJM199603283341302. 4. Shuhart MC, Bronner MP, Gretch DR, Thomassen LV,
Wartelle CF, Tateyama H, et al. Histological and clinical outcome after liver transplantation for hepatitis C. Hepatol-ogy 1997; 26: 1646–1652.
5. Vinaixa C, Rubin A, Aguilera V, Berenguer M. Recurrence of hepatitis C after liver transplantation. Ann Gastroenterol 2013; 26: 304–313.
6. Gallegos-Orozco JF, Yosephy A, Noble B, Aqel BA, Byrne TJ, Carey EJ, et al. Natural history of post-liver transplanta-tion hepatitis C: A review of factors that may influence its course. Liver Transpl 2009; 15: 1872–1881, doi: 10.1002/ lt.21954.
7. Firpi RJ, Clark V, Soldevila-Pico C, Morelli G, Cabrera R, Levy C, et al. The natural history of hepatitis C cirrhosis after liver transplantation. Liver Transpl 2009; 15: 1063–1071, doi: 10.1002/lt.21784.
8. Ghobrial RM, Steadman R, Gornbein J, Lassman C, Holt CD, Chen P, et al. A 10-year experience of liver transplanta-tion for hepatitis C: analysis of factors determining outcome
in over 500 patients. Ann Surg 2001; 234: 384–393, doi: 10.1097/00000658-200109000-00012.
9. Charlton M. Natural history of hepatitis C and outcomes following liver transplantation. Clin Liver Dis 2003; 7: 585–602, doi: 10.1016/S1089-3261(03)00046-1.
10. Wawrzynowicz-Syczewska M, Zeair S, Andruszkiewicz A, Bartoszewicz K, Slawinski J, Laurans L, et al. Impact of antiviral treatment on survival in HCV-positive liver recipi-ents. Ann Transplant 2014; 19: 367–372, doi: 10.12659/ AOT.890612.
11. Berenguer M. Management of HCV in the liver transplant setting. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2015; 39 (Suppl 1): S115–S119, doi: 10.1016/j.clinre.2015.05.004.
12. Bizollon T, Pradat P, Mabrut JY, Chevallier M, Adham M, Radenne S, et al. Benefit of sustained virological response to combination therapy on graft survival of liver transplan-ted patients with recurrent chronic hepatitis C. Am J Transplant 2005; 5: 1909–1913, doi: 10.1111/j.1600-6143. 2005.00976.x.
13. Kornberg A, Kupper B, Tannapfel A, Thrum K, Barthel E, Habrecht O, et al. Sustained clearance of serum hepatitis C virus-RNA independently predicts long-term survival in liver transplant patients with recurrent hepatitis C. Trans-plantation 2008; 86: 469–473, doi: 10.1097/TP.0b013e31 817c0e20.
14. Picciotto FP, Tritto G, Lanza AG, Addario L, De Luca M, Di Costanzo GG, et al. Sustained virological response to antiviral therapy reduces mortality in HCV reinfection after liver transplantation. J Hepatol 2007; 46: 459–465, doi: 10.1016/j.jhep.2006.10.017.
15. Faisal N, Bilodeau M, Aljudaibi B, Hirsch G, Yoshida EM, Hussaini T, et al. Sofosbuvir-antiviral therapy is highly effective
Braz J Med Biol Res | doi: 10.1590/1414-431X20165540
