Avaliação de Resposta Histopatológica ao Tratamento Neoadjuvante

Em pacientes submetidos a tratamento neoadjuvante com RXT/QT, o estádio patológico tem correlação direta com SLD e SG. Além do estádio definido pela AJCC/TNM, alguns autores desenvolveram classificações de grau de regressão tumoral (GRT) após RXT ou RXT/QT. A patologista francesa Anne-Marie Mandard desenvolveu uma classificação microscópica de regressão tumoral para pacientes com carcinoma de esôfago (MANDARD AM e cols., 1994) tratados com RXT/QT. Os espécimes cirúrgicos foram graduados de um a cinco de acordo com a predominância de fibrose ou de células tumorais, sendo o Grau 1 a ausência completa de células tumorais residuais, sendo sinônimo de resposta completa (Fig.1.8). Nessa publicação, o GRT foi a variável com maior correlação prognóstica na análise multivariada de 85 pacientes, quando agrupados os Graus 1 e 2 e comparados aos Graus 3 e 5 em relação à SLD (p- valor<0,0001, Fig. 1.9).

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Figura 1.8 Classificação de Mandard para o grau de regressão tumoral (TRG: tumor regression grade) (Fonte: MANDARD AM e cols., Cancer 1994)

Essa classificação vem sendo utilizada também para pacientes com CR, e foi adotada pela Divisão de Patologia do INCA para avaliar o GRT desde 2011. Outras classificações de GRT existem na literatura, algumas como a de Dworak (DWORAK O e

cols., 1997). O GRT pela classificação de Dworak teve associação com prognóstico em

pacientes portadores de CR submetidos à RXT/QT neoadjuvantes. Entre 106 pacientes com CR localmente avançado, pacientes com TRG 4, 3, 2, 1 e 0 tiveram SLD em três anos de 100%, 85%, 82%, 66% e 33%, respectivamente (LOSI L e cols., 2006).

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Figura 1.9 Sobrevida livre de doença em pacientes portadores de câncer de esôfago

operados, de acordo com o grau de regressão tumoral de Mandard (TRG: tumor

regression grade). (Fonte: MANDARD AM e cols., Cancer 1994)

Segundo autores da Universidade de Erlangen na Alemanha (RODEL C e cols., 2005), em 385 pacientes com CR após RXT/QT neoadjuvantes houve associação do GRT segundo Dworak com as seguintes variáveis: categoria ypT (p-valor=0,03), categoria ypN (p-valor=0,001), estádio patológico pela UICC/TNM (p-valor<0,001), invasão vascular (p-valor=0,03), e margens cirúrgicas (R0 versus R1 versus R2, p- valor=0,12). O GRT também esteve associado com SLD quando comparados os Graus 4 (86%) com 2+3 (75%) e 0+1 (63%)(p-valor=0,006). Entretanto, na análise multivariada, apenas as categorias ypT e ypN tiveram associação independente com SLD e sobrevida livre de metástases distantes, sendo o status linfonodal o fator de maior impacto no prognóstico. No subgrupo de pacientes ypT3 sem metástases para linfonodos, o GRT teve mais impacto no prognóstico.

Em um estudo retrospectivo avaliando correlação de prognóstico com GRT (SUÁREZ J e cols., 2008), 119 pacientes portadores de CR estádio clínico II ou III, operados seis semanas após RXT/QT adjuvante, foram divididos quanto ao GRT entre boa resposta (Mandard 1 e 2) e má resposta (Mandard 3 a 5). Nesse estudo, os pacientes com boa resposta (30,2% do total) tiveram SLD significativamente superior ao grupo com má resposta (p-valor=0,007). Não houve correlação entre regressão de estádio clínico e SLD, e não houve correlação entre variáveis clínicas pré-tratamento

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com o GRT.

Outro estudo identificou 86 pacientes consecutivos com CR tratados com RXT/QT neoadjuvante seguido de ressecção (BERHO M e cols., 2009). Houve resposta patológica boa (TRG 3-4 pela classificação de Dworak) em 56% dos pacientes (TRG 4 em 20%). Após o tratamento neoadjuvante, 21 pacientes (24,4%) tiveram linfonodos positivos na peça. A presença de linfonodos positivos (ypN1-2) teve associação independente com baixo grau (GRT 0-2) de resposta patológica (OR=0,02, IC 95% 0,0009-0,67).

Na Dinamarca, foi avaliado o valor prognóstico de GRT e positividade linfonodal após RXT/QT neoadjuvante em 138 pacientes com tumores T3 e T4 (LINDEBJERG J e

cols., 2009). Pacientes com linfonodos (LNs) positivos (ypN1-2) tiveram SG de 63% versus 87% nos pacientes ypN0 (p=0,007). Pacientes com boa resposta segundo o

GRT e ypN0 tiveram SG 100%, comparados a 60% dos pacientes com boa resposta pelo GRT mas ypT1-2 (p=0,01).

Uma classificação de GRT mais simples foi proposta por pesquisadores na Irlanda. Nessa classificação, GRT 1correspondeu à resposta completa ou quase completa; GRT 2 à resposta parcial; e GRT 3 à ausência de resposta (BEDDY D e cols., 2008). Em 126 pacientes estudados, a SLD em cinco anos foi de 100% para o GRT 1; 71% no GRT 2; e 66% no GRT 3 (p-valor=0,01).

Um estudo coreano utilizando a classificação de GRT de Dworak em 108 pacientes submetidos à RXT/QT neoadjuvantes identificou que a presença de invasão perineural (p-valor=0,008) e invasão linfovascular (p-valor=0,032) apresentaram correlação inversa com a regressão tumoral (PARK YJ e cols., 2010). Pacientes com resposta completa (GRT 4) apresentaram melhor SLD em três anos (p-valor=0,025).

Outro estudo, desta vez britânico, estudou a associação de GRT segundo Mandard com prognóstico em 158 pacientes operados por CR após RXT/QT (DHADDA AS e cols., 2011). O GRT teve associação com SLD (p-valor<0,001) e SG (p- valor=0,012). Na análise multivariada, apresentaram forte associação com SLD a invasão perineural, o status linfonodal, o GRT e as margens radiais.

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Já em outro estudo britânico comparando tratamento neoadjuvante com radioterapia hipofracionada (cinco frações de cinco Gy, n=34) com RXT/QT (n=68), verificou-se que apenas o status linfonodal após a neoadjuvância, mas não o GRT, apresentou associação com SLD na análise multivariada (SHIN JS e cols., 2011).

Para avaliar o impacto prognóstico do GRT no subgrupo de pacientes linfonodo- negativos após tratamento neoadjuvante, foram identificados 97 pacientes ypN0 de um estudo coreano com 178 pacientes cT3-4 submetidos a tratamento neoadjuvante com RXT/QT padrão seguidos de ressecção do reto (MIN BS e cols., 2011). Quando avaliados todos os pacientes do estudo, a variável ypN teve o maior impacto prognóstico na análise multivariada; mas, no grupo ypN0, o GRT teve a maior associação com SLD (p-valor=0,002). Em pacientes ypN1-2, o GRT não teve correlação com SLD (p-valor=0,521).

Embora todos estes estudos, a maioria recentes, ressaltem a importância e recomendem a graduação da regressão tumoral no laudo histopatológico dos pacientes portadores de CR tratados com terapia neoadjuvante, não há consenso ainda em relação à melhor classificação. Parece haver uma tendência a simplificar a classificação, já que grande parte dos estudos agrupam os cinco graus das classificações mais utilizadas (Mandard e Dworak) em dois (resposta boa versus não boa) ou três (resposta completa, resposta parcial e ausência de resposta), para ter melhor correlação com prognóstico. Essa informação deve constar no laudo, somando- se, às variáveis do TNM, margem distal, margem radial, grau de EMT e presença de invasão linfovascular e perineural.