Critérios de Exclusão

3.2.1 Tratamentos anteriores

 Quimioterapia ou radioterapia prévia.

 Participando em qualquer estudo investigacional de drogas. 3.2.2 Características dos pacientes

 Estádios T1N0 e T2NO, qualquer M1.

 Pacientes grávidas ou lactantes; pacientes com potencial para engravidar devem introduzir método contraceptivo adequado durante a participação no estudo.

 Doença cardíaca instável não controlada por medicamento. Histórico anterior de infarto do miocárdio no período de seis (6) meses da entrada do estudo, hipertensão arterial não controlada ou arritmias.

 Histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos incluindo distúrbios psicóticos, demência ou convulsões que possam impedir a compreensão do questionário de qualidade de vida e do TCLE.

 Infecção ativa não controlada.

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melanoma curativamente tratado, carcinoma cervical in situ excisado.  Doença Inflamatória intestinal.

3.3 Plano de Estudo

Abaixo, o desenho do Estudo INCAGI004.

R a n d o m i z a ç ã o C i r u r g i a * N e o a d j u v â n c i a : R X T + Q T A d j u v â n c i a : Q T

Capecitabina 1650 mg/m2 _{dia v.o.} por 5 dias durante 5 semanas.

5-FU 350 mg/m2 _{+ LV 20 mg/m}2 _bolus por 5 dias na 1ª e 5ª semanas de RXT.

Radioterapia (RXT): 4500 cGy + 540 cGy em 5 semanas. RXT RXT QT QT • ypT0-2: 5-FU 370 mg/m2_{+ LV} 50 mg/m2 _{EV em bolus} semanal por 30 semanas. • ypT3-4 ou N+: oxaliplatina 85mg/m2 _{nos dias 1, 15 e 29 e} 5-FU 500mg/m2_{+ LV 20mg/m}2 nos dias 1 , 8, 15, 22, 29 e 36 de cada ciclo. Três ciclos no total em 22 semanas.

•Assinatura do TCLE. •Biópsia de tecido normal e tumor para o BNT (RSC). •Coleta de sangue: hemograma, bioquímica , CEA e BNT. •Estadiamento com TC de tórax, abdome e pelve, EcoE e RNM de pelve.

•Questionários de QOL.

•Coleta de sangue: Coleta de sangue: hemograma, bioquímica , CEA e BNT. •Re-estadiamento com TC de tórax, abdome e pelve, EcoE e RNM de pelve. •Questionários de QOL. •Coleta de sangue. •Avaliação patológica. •Questionário de QOL. Ressecção de reto e coleta de tecido.

*Cirurgia 6 a 8 semanas após o término da RXT/QT.

Estudo de fase II aberto, randomizado, realizado em instituição única com o objetivo de comparar a taxa de regressão de estádio clínico após o tratamento de pacientes com CR localmente avançado com radioterapia associada à capecitabina

versus 5-fluorouracil em bólus.

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detectadas por avaliação clínica ou por exame de imagem foram descontinuados do protocolo, mas foram incluídos na análise de intenção de tratar.

Este estudo foi realizado no Hospital do Câncer I com a colaboração de cinco Serviços (Oncologia Clínica, Cirurgia Abdominopélvica, Radioterapia, Endoscopia Digestiva e Divisão de Patologia), coordenado pela Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica do INCA. Foi calculado um tamanho amostral de 96 pacientes, randomizados em dois grupos de 48 pacientes cada.

3.4 Tratamento

3.4.1 Quimioterapia Neoadjuvante

Foram dois esquemas neoadjuvantes:

1. Capecitabina 825mg/m2 administrado VO 2x ao dia, cinco dias por semana, em todos os dias de radioterapia (Grupo 1).

2. 5-fluorouracil 350mg/m2 administrado EV em bólus seguido por leucovorin 20 mg/m2 EV, também em bólus, do dia 1 ao dia 5 e do dia 29 ao dia 33, concomitante à radioterapia (Grupo 2).

3.4.2 Radioterapia neoadjuvante

Um acelerador linear foi utilizado para administrar 25 frações de 1,8 Gy durante cinco semanas. A energia preferida foi > 10 MV.

A técnica utilizou quatro campos isocêntricos (AP X PA e LAT X LAT) planejados por TC (TC-simulador) com fótons de alta energia prescritos no isocentro. A documentação do planejamento foi feita em filme ou mídia magnética. Foram realizadas revisões semanais durante o tratamento utilizando-se filmes de revisão (check films) para confirmação do volume planejado.

O Volume de Tratamento foi baseado no ICRU 50 com Gross Tumor Volume (GTV) correspondendo ao tumor primário mensurado por exame físico e exame de imagem. Toda a pélvis e os grupos nodais primários de risco receberam 46,8 GY, seguido de um reforço de 3,6 Gy no tumor primário.

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Os limites de campos foram: AP X PA com limite superior na articulação L5/S1, limites laterais a 2,0 cm da pelve verdadeira e limite inferior delimitado a 3,0 cm do limite inferior de doença ou na protuberância inferior do forâmen obturador. LAT X LAT tem os mesmos limites superior e inferior dos outros campos, sendo o limite anterior na sínfise púbica e o posterior na articulação S2/S3, ou incluindo toda a peça sacral de acordo com o volume do GTV mensurado.

A intenção do reforço é tratar o tumor primário e não incluir os grupos nodais em risco. O tamanho exato do campo foi determinado pela localização e dimensão do tumor primário. A dose de reforço foi de 3,6 Gy levando a uma dose total (pelve mais reforço) de 50,4 Gy.

Todos os esforços foram feitos para evitar redução de dose. Os atrasos superiores a quatro dias foram relatados. No caso de hemoglobina <10,0 g/dl, a hemotransfusão poderia ser permitida em qualquer fase do tratamento radioterápico.

3.4.3 Tratamento cirúrgico

A ressecção cirúrgica foi programada para ocorrer entre seis a oito semanas após a RXT/QT nos pacientes considerados operáveis após avaliação da resposta clínica. Foram realizadas RAR, RAR interesfincteriana ou APR, de acordo com a localização, utilizando a técnica de EMT. Foi sempre avaliada a possibilidade de preservação esfincteriana nos tumores de reto inferior, com o uso de técnicas cirúrgicas apropriadas (ressecção interesfincteriana, anastomose coloanal), salvo em caso de suspeita de invasão do esfíncter externo ou canal anal. A via de acesso ficou a critério da equipe cirúrgica, e técnicas minimamente invasivas foram utilizadas, e respeitados os princípios da EMT e das margens distais apropriadas (mínimo de 1,0 cm). Em tumores T4 com invasão de estruturas adjacentes, foi preconizada a ressecção alargada em monobloco incluindo a estrutura adjacente acometida. Foi confeccionado estoma de proteção (ileostomia ou colostomia em alça) nos casos de anastomose colorretal baixa ou coloanal.

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3.4.4 Quimioterapia adjuvante

A quimioterapia adjuvante foi definida pela resposta patológica

 Pacientes com tumores ypT0-2: 5-fluorouracil 370mg/m2 administrado EV em bólus seguido por leucovorin 50 mg/m2 EV, também em bólus em esquema semanal por 30 semanas seguidas.

 Pacientes com tumores ypT3-4 ypN1: oxaliplatina 85mg/m2 administrado EV em 120 minutos nos dias 1, 15 e 29 de cada ciclo, 5-fluorouracil 500mg/m2 administrado EV em bólus nos dias 1, 8, 15, 22, 29 e 36 de cada ciclo e leucovorin 20mg/m2 EV nos dias 1, 8, 15, 22, 29 e 36 do ciclo. Cada ciclo é composto por seis semanas de quimioterapia seguidas por duas semanas de descanso, sendo ao todo três ciclos, num total de 22 semanas.

3.4.5 Seguimento

Após o término do tratamento adjuvante, os pacientes foram acompanhados com consultas trimestrais nos primeiros dois anos, e semestralmente do terceiro ao quinto ano, nas quais serão realizados exame físico e realizados exames laboratoriais (hemograma, bioquímica e CEA). Foram realizadas TC de tórax, abdome e pelve semestralmente (planejados para os primeiros cinco anos de seguimento), assim como exame endoscópico, alternando-se a colonoscopia e a RSC a cada seis meses.