Tratamento neoadjuvante do câncer de reto

Embora tenha sido obtida melhora no controle local do CR com a padronização da EMT, vários estudos mostraram que a adição de radioterapia antes ou após a ressecção poderia oferecer benefícios nos grupos de maior risco de recidiva, isto é, tumores T3/T4 ou N1/N2. O Upsala Trial 47, em 1993, obteve melhores resultados com a utilização de radioterapia (RXT) neoadjuvante em relação ao esquema adjuvante, com redução da recidiva local de 22% para 13%, sem aumento significativo da sobrevida global (SG)(FRYKHOLM GJ e cols., 1993). Outro estudo sueco, o Swedish

Rectal Cancer Trial, em 1997, mostrou que o uso pré-operatório de RXT com alta dose

por curto período (25 Gy em cinco frações, em uma semana) estava relacionado à menor taxa de recorrência (27,5% versus 11,0%) e à maior SG em cinco anos (48%

versus 58%), quando comparado à ressecção isolada. Neste estudo, a taxa de

recorrência local no grupo que realizou apenas a ressecção foi muito alta, o que poderia ser explicado pela não padronização desse procedimento (DAHLBERG M e cols., 1999). Em estudo posterior, foram comparados em esquema semelhante de RXT e EMT à EMT isolada. A radioterapia pré-operatória esteve relacionada à redução da taxa de recorrência local sem, no entanto, apresentar benefício em sobrevida (KAPITEIJN E

e cols., 1999).

Vários estudos randomizados já avaliaram a eficácia da radioterapia combinada à quimioterapia (RXT/QT) pré e pós-operatória. No caso da RXT/QT pré-operatória, além dos benefícios de sensibilização local à radioterapia e controle sistêmico da doença, há a possibilidade de resposta patológica completa e preservação esfincteriana. No estudo FFCD 9203, pacientes com CR T3 e T4, sem evidência de metástase a distância, foram randomizados para dois grupos de tratamento neoadjuvante, com RXT isolada ou RXT/QT com 5-FU/LV em bólus, sem diferença na SG ou preservação esfincteriana entre os dois grupos. No entanto, pacientes que receberam RXT/QT apresentaram maior taxa de resposta patológica completa (11,4% versus 3,6%; p-valor<0,05) e toxicidades grau três e quatro (14,6% versus 2,7%; p-valor<0,05), com menor

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recorrência local (8,1% versus 16,5%; p-valor<0,05)(GÉRARD JP e cols., 2006). O estudo CAO/ARO/AIO-94 foi um grande estudo prospectivo alemão em que foi comparada radioterapia (50,4 Gy) combinada com quimioterapia com 5-FU em regime infusional pré-operatório versus pós-operatório, com menor taxa de recidiva local (6%

versus 13%; p=0,006) e menor toxicidade aguda e tardia com o tratamento pré-

operatório (SAUER R e cols., 2004). Neste estudo, não houve benefício na SG. Na publicação dos resultados atualizados desse mesmo estudo com seguimento de 11 anos (SAUER R e cols., 2012), não houve diferença entre os esquemas quanto à SG em dez anos (59,6% versus 59,9%, p-valor=0,85) e SLD em dez anos (68,1% versus 67,8%, p-valor=0,65). O grupo submetido a tratamento pré-operatório apresentou menor taxa de recidiva local em relação ao grupo de tratamento pós-operatório (7,1%

versus 10,1%, p-valor=0,048).

No estudo EORTC 22921, quatro grupos de tratamento foram avaliados: (1) RXT pré-operatória (45 Gy em cinco semanas); (2) RXT/QT pré-operatória (5-FU 350 mg/m2/dia e leucovorin 20 mg/m2/dia por cinco dias na primeira e quinta semanas de radioterapia); (3) RXT pré-operatória seguida de QT pós-operatória; e (4) RXT/QT pré- operatória seguida de QT pós-operatória. Houve significativa melhora na taxa de resposta nos grupos que realizaram tratamento combinado em relação àqueles que realizaram RXT e ressecção sem QT. Houve uma tendência de melhora na sobrevida livre de progressão em cinco anos (58% versus 52%, p-valor=0,15) e SG (67% versus 63%, p-valor=0,12) para aqueles que receberam quimioterapia adjuvante, mas sem significância estatística (BOSSET JF e cols., 2006). Uma análise não planejada posterior com 785 pacientes em que foi realizada ressecção sem doença macroscópica ou microscópica residual (R0) e sem evidência de doença metastática à operação revelou que a adição de QT pós-operatória aumentou significativamente a SG naqueles com tumores ypT0-2, mas não naqueles ypT3-4. Isso pode não significar que a quimioterapia adjuvante não seja necessária nos estádios ypT3-4, mas sim que a QT com 5-FU/LV em bólus possa ser insuficiente para esses pacientes (COLLETTE L e

cols., 2007).

O esquema de QT adjuvante após RXT/QT neoadjuvante ainda não é padronizado, sendo utilizados esquemas baseados em 5FU/LV por quatro meses. A

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adição de oxaliplatina a esse esquema ou o uso de capecitabina na adjuvância em câncer retal são extrapolações dos dados já disponíveis de adjuvância em câncer de cólon (TWELVES C e cols., 2005; ANDRÉ T e cols., 2009). No estudo ECOG E3201, está sendo avaliada a adição de oxaliplatina (FOLFOX) e de irinotecano (FOLFIRI) ao 5-FU/LV adjuvante em câncer retal estádios II e III após RXT/QT pré e pós-operatória (BENSON AB, 2006).

Foi publicado um estudo randomizado de fase III coreano comparando um esquema de RXT/QT com capecitabina no pré-operatório versus no pós-operatório (PARK JH e cols., 2011). Após inclusão de 240 pacientes, com seguimento mediano de 52 meses, não foi identificada diferença na SG e na SLD entre os dois esquemas de tratamento. Entretanto, houve maior taxa de preservação esfincteriana para tumores de reto inferior quando se utilizou tratamento pré-operatório (68% versus 42%, p- valor=0,008). Não houve diferença em toxicidade. A taxa de resposta patológica completa (pRC) foi de 17% no grupo de tratamento neoadjuvante.

Para esclarecer qual o melhor esquema de QT neoadjuvante concomitante à RXT, o estudo do Intergrupo 0114 trouxe a informação de não inferioridade esquema com 5- FU/LV em bólus em relação ao bólus de 5-FU isolado, em RXT/QT adjuvante (TEPPER JE e cols., 2002). A equivalência de 5-FU/LV em bólus e 5-FU infusional foi demonstrada por meio de um estudo de fase III, o GI INT 0144, onde foram observadas SG e sobrevida livre de progressão semelhante para os dois esquemas quando utilizados concomitantemente com radioterapia em adjuvância (SMALLEY SR e cols., 2006). No entanto, a toxicidade hematológica foi maior no grupo que recebeu tratamento em bólus. Em um estudo menor, com apenas 33 pacientes com CR distal, foram avaliadas doses de RXT/QT neoadjuvantes. Não houve diferença significativa na sobrevida entre 5-FU em bólus ou infusional, nem entre alta e baixa dose de RXT, mas houve tendência à melhora de sobrevida para pacientes submetidos à RXT/QT neoadjuvante com 5-FU infusional e RXT em alta dose. A resposta patológica completa também foi maior nesses pacientes (MOHIUDDIN M e cols., 2000).

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