Bifosfonatos no tratamento da doença óssea metastática

Os BP são amplamente utilizados no tratamento de doenças que envolvem uma reabsorção óssea elevada, incluindo a osteoporose pós-menopáusica, doença óssea de Paget, doença óssea oncológica e hipercalcémia tumoral.

De modo a prevenir a morbilidade esquelética, os BP são utilizados no tratamento de doentes com neoplasia óssea primária, neoplasias hematológicas ou metástases esqueléticas secundárias a outras neoplasias.

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Várias revisões sistemáticas avaliaram a evidência existente proveniente de ensaios clínicos no que diz respeito à eficácia dos BP na redução de complicações esqueléticas, dor óssea, qualidade de vida e/ou mortalidade, em doentes com cancro da mama, cancro da próstata avançado, MM ou doença óssea metastática.

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Os bifosfonatos actualmente utilizados no tratamento da doença óssea metastática estão descritos na tabela 5.

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Tabela 5. Bifosfonatos utilizados no tratamento da doença óssea metastática.

Bifosfonato

29,30

Regime endovenoso Regime oral

Clodronato Perfusão de 900 mg durante 2-4 horas, a cada

3-4 semanas (raramente usado)*.

1040-2400 mg/dia (maioria das vezes 1600 mg).

Pamidronato Perfusão de 60 mg (na maioria das vezes) ou

90 mg, durante 2 horas, a cada 3-4 semanas.

Não disponível.

Zoledronato Perfusão de 4 mg, durante 15 minutos, a cada

3-4 semanas.

Não disponível.

Ibandronato Perfusão de 6 mg, durante 1 hora, a cada 3-4

semanas.

50 mg/dia.

*Indicação apenas no tratamento da hipercalcémia devido a doença maligna.

Os únicos BP iv aprovados pela FDA no tratamento oncológico são o zoledronato e o

pamidronato.31 O pamidronato apareceu primeiro e foi aprovado em 1995 na prevenção

dos SRE relacionados com a doença óssea no MM e metástases ósseas de cancro da

mama.31 Em 2002 o zoledronato recebeu a aprovação na prevenção das complicações

esqueléticas devido à doença óssea no MM ou a metástases ósseas de cancro da mama,

pulmão e próstata.31 De um modo geral, o clodronato, ibandronato, pamidronato e

zoledronato demonstraram todos ser eficazes na redução da morbilidade esquelética

associada com os diferentes tipos de neoplasias ósseas.27

O clodronato é um não N-BP (simples) halogenado que está indicado no tratamento da osteólise devido a doença maligna para a formulação oral e hipercalcémia tumoral para

as formulações oral e endovenosa.32,33 A administração por injecção intramuscular está

subcutânea e intra-articular.33 As formulações orais consistem em comprimidos de 400 e

800 mg e cápsulas de 400 mg33 e o regime oral mais frequente os 1600 mg por dia.

Após a libertação na circulação cerca de 36% do clodronato liga-se às proteínas plasmáticas, com 20-25% a ser distribuído no osso.

29,30

33 _{Este fármaco não parece ser}

metabolizado, sendo a grande maioria da dose excretada inalterada na urina. Foi

reportada também a sua eliminação nas fezes até 5%.33 A depuração renal é de 6-7

l/hora, com 58 a 80% de uma dose endovenosa a ser excretada na urina. A depuração total do corpo é de 6-8 l/hora, embora tenham sido reportados valores de depuração mais

elevados (até 12 l/hora) com infusões mais lentas.33 Deste modo, cerca de 20% do

fármaco permanece no organismo, muito provavelmente no tecido ósseo, a partir do qual é lentamente eliminado durante um período de anos como resultado da remodelação óssea. A deposição nas superfícies ósseas é muito rápida, semelhante à do cálcio e

fósforo.34 A sua depuração renal é altamente dependente da função renal e diminui

progressivamente com a diminuição da taxa de filtração glomerular.33

O pamidronato pertencente à segunda geração de BP, foi reportado em 1997 como o BP endovenoso mais bem sucedido e utilizado no tratamento das metástases ósseas em

doentes com cancro da mama,16 sendo um inibidor da reabsorção óssea mais potente do

que o clodronato.35 O pamidronato está indicado para o tratamento de situações

associadas com aumento da actividade osteoclástica, tais como: a hipercalcémia induzida por tumor osteolítico, metástases ósseas com predominância lítica e doença

óssea de Paget.36 A dose mais utilizada de pamidronato é a de 90 mg administrados por

via endovenosa a cada 3-4 semanas.

Após cada administração de pamidronato é retida no organismo uma percentagem similar da dose. Logo, a acumulação de pamidronato no osso depende apenas do total cumulativo da dose administrada. A ligação do pamidronato às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (cerca de 54%) e aumenta quando as concentrações de cálcio são patologicamente elevadas. Após uma perfusão intravenosa, cerca de 20-55% da dose é excretada na urina após 72 horas na forma de pamidronato inalterado. Dentro do período de estudos experimentais, a fracção restante da dose é retida no organismo. A percentagem da dose retida no organismo é independente tanto da dose (entre 15 e 180 mg) como da taxa de perfusão (entre 1,25 e 60 mg/hora). A depuração renal aparente é de aproximadamente 54 ml/min, observando-se uma tendência para a correlação entre a depuração renal e a depuração da creatinina.

35

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O zoledronato é um N-BP de terceira geração aprovado na Europa, Estados Unidos e muitos outros países, na prevenção dos eventos relacionados esqueléticos em doentes

com metástases ósseas,37 nomeadamente na prevenção de complicações ósseas (fracturas patológicas, compressão medular, radiação ou cirurgia óssea, ou hipercalcemia induzida por tumores) em doentes com neoplasias em estadio avançado com

envolvimento ósseo.38 O zoledronato numa dose de 4 mg administrado através de uma

perfusão de 15 minutos a cada 3-4 semanas, demonstrou ser eficaz em vários ensaios clínicos na redução da ocorrência de complicações esqueléticas em doentes com metástases ósseas secundárias ao MM, cancro da mama e cancro da próstata. A sua eficácia numa maior variedade de tumores e um menor tempo de perfusão constituem vantagens em relação a outros BP.

As concentrações plasmáticas do zoledronato aumentam rapidamente até um pico no final do período de perfusão, com uma rápida diminuição para <10% do pico às 4 horas e <1% às 24 horas, após a perfusão. Uma grande parte da dose está ligada ao tecido ósseo é libertada lentamente para a circulação sistémica, sendo então responsável pela baixa e prolongada concentração plasmática deste fármaco. O zoledronato não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal, com aproximadamente 39% (média) da dose a ser recuperada na urina nas primeiras 24 horas após perfusão e a maioria da dose restante absorvida pelo osso.

37

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O ibandronato é um N-BP de terceira geração, aprovado em 2003 na Europa na prevenção de complicações ósseas (fracturas patológicas, complicações ósseas que necessitem de radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases

ósseas.39,40 A potência do ibandronato e o seu sequestro pelo osso permitiu que fosse

desenvolvido nas formulações oral e endovenosa, cujas doses que podem ser administradas em intervalos mais espaçados e convenientes em relação aos outros BP. O ibandronato exibe uma pobre absorção oral, eliminação renal e uma absorção substancial pelo osso, à semelhança dos outros BP.

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41 _{O ibandronato, cujo regime oral}

corresponde a 50 mg por dia,29,30 é rapidamente absorvido (< 1 hora),41 apresentando

uma baixa biodisponibilidade oral (0,63%), consistente com esta classe de fármacos,39

que na presença de comida pode ainda ser mais reduzida (até 90%).41 Esta baixa

disponibilidade deve-se provavelmente à polaridade e carga negativa dos BP num pH fisiológico. A farmacocinética do ibandronato é caracterizada por uma elevada variabilidade inter e intra-doente após a absorção oral, que é comprometida pela ingestão imediata de comida. Deste modo, o ibandronato deve ser tomado com o estômago vazio

e com jejum de mais 30 minutos após a dose.39 Foi observado um aumento linear, não

saturável e dependente da dose nas concentrações plasmáticas com doses até 50 mg; o

Após a administração iv de 6 mg de ibandronato, 40-50% da dose administrada liga-se rapidamente ao osso. O volume de distribuição aparente do ibandronato após a administração endovenosa ou perfusão nos estudos preclínicos confirma a sua penetração profunda e concentração no osso. Menos de 2% da dose administrada se encontra ligada aos tecidos moles. O volume de distribuição estimado do ibandronato é dependente da dose administrada e permanece constante durante 12 semanas após doseamento mensal em doentes com doença óssea metastática.

A parte do ibandronato que não é removido da circulação através da absorção óssea é eliminada inalterada através da urina ou fezes. O ibandronato tem sido descrito como multifásico devido à eliminação renal e distribuição no osso que ocorrem simultaneamente; isto faz com que ocorra um declínio rápido e precoce na concentração plasmática, alcançando 10% da concentração máxima em 3 ou 8 horas após a administração endovenosa ou oral, respectivamente, seguido de fase de eliminação lenta à medida que o ibandronato se redistribui lentamente do osso para o sangue. A clearance total e a clearence renal em indivíduos saudáveis variou entre 84 a 160 ml/min e 60 a 110 ml/min, respectivamente. A clearance renal é responsável por 50-60% da eliminação do ibandronato a partir do plasma e está directamente relacionada com a clearance da creatinina (ClCr). Não existe evidência de que o ibandronato seja metabolizado nos humanos, de modo que o potencial para interacções é baixo.

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A farmacocinética clínica do ibandronato parece ser linear com o aumento das doses até 50 mg oral e 6 mg iv, de modo semelhante em doentes e indivíduos saudáveis.

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Devido ao seu baixo potencial para interacções farmacológicas e à boa sua tolerabilidade global, e particularmente renal, a administração do ibandronato é apropriada numa ampla variedade de populações de doentes. A eficácia clínica do ibandronato com baixas doses está a facilitar o desenvolvimento de regimes orais intermitentes e iv robustos.

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Espera-se que estes regimes providenciem uma maior conveniência aos doentes e

potencialmente possibilitem uma melhoria na adesão ao tratamento a longo prazo.41

Os parâmetros farmacocinéticos do clodronato, pamidronato, zoledronato e ibandronato estão resumidos na tabela 6.

Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos do clodronato, pamidronato, zoledronato e ibandronato.

Bifosfonato 41 T1/2 (h) Biodisponibilidade (%) VD (l) ClR α β γ (ml/min) Clodronato - 2,0-2,1 24-31 - - 123-149 Pamidronato 1,6-2,3 27 - 0,31-0,48 - 74 Zoledronato 0,23 1,75 167-4526 - - 54-81 Ibandronato - - 10-60 0,63 90-368 54-112