Denosumab

O denosumab é o primeiro e actualmente o único inibidor do RANKL aprovado na prevenção dos SRE (fracturas patológicas, radioterapia óssea, compressão da medula espinal ou cirurgia óssea) em doentes adultos com metástases ósseas provenientes de tumores sólidos, tendo recebido esta aprovação pela European Medicines Agency (EMA)

em Junho de 2011. 68

A dosagem aprovada de denosumab nestes doentes é uma administração sc única de 120 mg a cada 4 semanas.

No entanto, este fármaco ainda não se encontra aprovado na prevenção de SRE em doentes com MM.

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Como resultado do seu mecanismo de acção único e específico, o denosumab encontra- se em investigação em doentes com doença óssea oncológica avançada e precoce de

4.2.1. Características

O denosumab é um anticorpo totalmente humano [imunoglobulina (Ig) isotipo G2, IgG2] com elevada afinidade e especificidade para o RANKL humano, mimetizando os efeitos da OPG, inibe a maturação, activação e função dos osteoclastos através da ligação ao

RANKL, tendo como resultado final uma redução da taxa da reabsorção óssea.61,66,67

Este anticorpo é produzido pela Amgen Inc. através da nova tecnologia XenoMouse

® , na qual uma estirpe de rato é modificada para produzir uma ampla variedade de anticorpos

humanos na ausência de anticorpos de rato.61,67

4.2.2. Mecanismo de acção

O denosumab é um potente inibidor da reabsorção óssea osteoclástica.67 Este fármaco

apresenta uma elevada afinidade e especificidade para o RANKL humano. Ao ligar-se ao RANKL de um modo semelhante ao da OPG endógena, o denosumab impede a interacção do RANKL e RANK. Isto reduz a diferenciação, actividade e sobrevivência dos

osteoclastos de modo a reduzir a reabsorção osteoclástica (Figura 21).67

Figura 21: O denosumab pode interromper o “ciclo vicioso” da destruição óssea oncológica.64

Abreviaturas: BMP, proteínas morfogénicas ósseas; ET1, endotelina-1; FGF, factores de crescimento dos fibroblastos; IGF, factor de crescimento semelhante à insulina; PDGF, factor de crescimento derivados das plaquetas; PTHrP, péptido relacionado com a paratiróide; RANK, Receptor activador do factor kB nuclear; RANKL, ligando do RANK; TGF-β, factor de crescimento transformante beta; VEGF, factor de crescimento vascular endotelial; Wnt, Wingless.

Tal como descrito atrás, o denosumab é uma imunoglobulina da subclasse IgG2, sendo este isótopo relativamente inactivo, promovendo funções efectoras. Foi demonstrada a

elevada afinidade da ligação do denosumab e OPG ao RANKL nas formas solúvel e ligado à membrana. Contudo, o denosumab apresenta diversas vantagens em relação à OPG-Fc ou Fc-OPG. Primeiro, em termos de selectividade, o denosumab não se liga ao ligando do TNF relacionado com a apoptose (TRAIL) ou a outros membros da família

TNF, incluindo o TNF-α, TNF-β e o ligando do CD40, ao passo que a ligação ao TRAIL foi

observada com a OPG recombinante. Em segundo lugar, devido à sua massa molecular o tempo de semi-vida do denosumab é prolongado em comparação com as moléculas Fc. Por último, os anticorpos neutralizantes contra a OPG-Fc podem apresentar efeitos neutralizantes tanto no fármaco como na OPG endógena, o que não é esperado com o denosumab. Até ao momento, ainda não foram identificados anticorpos neutralizantes anti-denosumab.

O mecanismo de acção do denosumab previamente descrito é diferente do dos BP, que se ligam ao mineral ósseo e provavelmente inibem a função dos osteoclastos ao serem absorvidos pelos mesmos nos locais de reabsorção óssea (Figura 22).

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Figura 22: Inibição dos osteoclastos através dos bifosfonatos e denosumab.65

Abreviaturas: BP, bifosfonatos; OPG, osteoprotegerina; RANK, Receptor activador do factor kB nuclear; RANKL, ligando do RANK.

4.2.3. Farmacocinética e metabolismo

Tal como observado com outros anticorpos monoclonais totalmente humanos a relação entre a farmacocinética e a dose do denosumab não é linear. A absorção sistémica do denosumab e de outros anticorpos administrados por via sc é efectuada o mais provavelmente pelo sistema linfático, com subsequente drenagem do fluído linfático para o sistema vascular. A biodisponibilidade, distribuição e eliminação do denosumab não estão bem definidas. Estudos efectuados com outros anticorpos monoclonais IgG terapêuticos administrados por via sc demonstraram uma biodisponibilidade típica entre os 50-100%, com uma distribuição que é aproximadamente igual ao volume plasmático dos indivíduos estudados e o catabolismo efectuado através do organismo. A eliminação é efectuada o mais provavelmente pelo sistema reticulo-endotelial, sendo modulada também possivelmente por numerosos factores relacionados com o hospedeiro. Devido ao seu elevado tamanho molecular apenas uma pequena quantidade, se é que alguma, de denosumab intacto é filtrado e excretado a nível renal.

Uma administração única de 1 ou 3 mg/kg de denosumab sc em doentes com cancro da mama metastático ou MM resultou em níveis plasmáticos detectáveis 1 hora após a administração da dose, um tempo de semi-vida médio de 33 dias e uma redução nos marcadores de reabsorção óssea após 1 dia e que se manteve durante pelo menos 84 dias.

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A longa duração da actividade do denosumab, assim como os seus efeitos na inibição do recrutamento e actividade dos osteoclastos devem-se ao seu longo tempo de semi-vida. Os modelos pré-clínicos sugeriram que o atraso na recuperação dos osteoclastos após a inibição do RANKL se deve ao tempo necessário para a regeneração destas células a partir das células precursoras. Ao contrário dos BP o denosumab não é incorporado na matriz óssea, o que faz com que os seus efeitos sejam totalmente reversíveis após a sua eliminação e a ocorrência da regeneração dos osteoclastos (Tabela 30).

67,69

67 _{Uma outra}

diferença entre o denosumab e os BP é referente à sua distribuição pelo osso. Como o denosumab é um anticorpo, seria de esperar que apresentasse a capacidade de se distribuir pelo espaço extravascular. Não existe evidência sustentada da ligação do denosumab às superfícies ósseas, sugerindo que se trata principalmente de uma proteína solúvel que se encontra em circulação. Pelo contrário, alguns dos BP que são originalmente absorvidos pelas superfícies minerais ósseas ficam sepultados dentro do osso ao serem cobertos por osso que é sintetizado de novo no local original de reabsorção óssea. Em ensaios clínicos a longo prazo com BP, verificou-se um novo estado estável da remodelação óssea que foi alcançado 1-6 meses após o início do tratamento e que este nível reduzido de reabsorção óssea permaneceu constante desde

que mantido o tratamento. Isto sugere que os BP submersos no osso não afectam a reabsorção óssea desde que se assim se mantenham. Os tempos de semi-vida para a eliminação destes BP não são deste modo equivalentes aos tempos de semi-vida dos efeitos bioquímicos dos BP. A eliminação dos BP a partir do osso depende principalmente da remodelação e reabsorção. Após a libertação a partir do esqueleto, os BP são excretados por via renal. De facto, a excreção renal de pequenas quantidades de BP libertados a partir do esqueleto podem ser medidas ao longo de muitas semanas, meses e mesmo anos depois de parar o tratamento com BP. Isto significa que os BP estão presentes na circulação e disponíveis para serem reabsorvidos pelo osso por períodos prolongados. Esta reciclagem dos BP para as superfícies minerais ósseas foi proposta como a razão para a longa duração de acção do zoledronato em particular. Isto ajuda a explicar o porquê dos efeitos dos BP serem menos rapidamente reversíveis

depois da paragem do tratamento em comparação com o denosumab.65

Tabela 30: Principais diferenças entre os bifosfonatos e o denosumab.

Características

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Bifosfonato Denosumab

Química Agente químico Anticorpo monoclonal

Alvos Absorção selectiva pela hidroxiapatite. Inibição da FPP

sintetase (N-BP).

Ligação selectiva ao RANKL.

Distribuição Superfície mineral óssea. Circulação sanguínea e no fluído

extracelular. Principais células

ósseas alvo

Osteoclastos maduros. Possíveis efeitos nos precursores dos osteoclastos e osteócitos.

Precursores dos osteoclastos e osteoclastos maduros.

Mecanismo de acção

Inibição da função reabsortiva e sobrevivência dos osteoclastos ao perturbarem as vias de sinalização intracelulares. Osteoclastos disfuncionais podem persistir.

Impede a formação, activação e sobrevivência dos osteoclastos. Esgota os osteoclastos.

Via de administração iv ou oral (dependendo do BP). sc.

Duração de acção e reversibilidade do efeito

após paragem do tratamento

Depende do BP e duração do tratamento. Início de acção lento.

Totalmente reversível e início de acção relativamente rápido.

Contra-indicações

Gravidez, doença renal grave, problemas esofágicos que atrasem o esvaziamento esofágico (formulações em comprimidos), incapacidade de levantar-se ou

permanecer sentado em posição vertical (30-60 minutos, formulações em comprimidos), hipocalcémia e hipersensibilidade a qualquer componente.

Gravidez, hipocalcémia, hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Abreviaturas: BP, bifosfonatos; FPP, farnesil pirofosfato; iv, endovenoso; N-BP, bifosfonato nitrogenados; RANKL, ligando do receptor activador do factor kB nuclear; sc, subcutâneo.