MARCADORES BIOQUÍMICOS DA REMODELAÇÃO ÓSSEA

Os produtos da formação e reabsorção óssea que são libertados para o sangue podem ser medidos no sangue e/ou na urina e utilizados para avaliar a remodelação óssea. Os

marcadores actualmente utilizados estão descritos na Tabela 31.70,71

Tabela 31: Marcadores bioquímicos da formação e reabsorção óssea.

Marcadores de reabsorção óssea

70,71

Marcadores de formação óssea

• Desoxipiridinolina (Dpd; u/p); • Piridinolina (Pyd; u/p);

• N-telopéptido das ligações cruzadas de colagénio (NTx; u/p); • C-telopéptido das ligações cruzadas de colagénio (CTx; u/p); • Fosfatase ácida resistente ao tartarato tipo 5 (TRAP5; p); • Excreção urinária de cálcio;

• Hidroxiprolina urinária.

• Osteocalcina (OC; p);

• Fosfatase alcalina específica do osso (BSAP; p);

• Propéptido aminoterminal do pró-colagénio tipo 1 (P1NP; p);

• Propéptido carboxiterminal do pró-colagénio tipo 1 (P1CP; p).

Abreviaturas: p, plasma; u, urina.

As determinações dos biomarcadores para além de não serem invasivas, são baratas e

repetíveis.70 A maioria dos marcadores apresenta uma considerável variabilidade

biológica e de determinação, embora estas possam ser diminuídas pela utilização de amostras em jejum e mantendo a hora da recolha do sangue em doentes individuais de modo a evitar alterações devido às variações circadianas. A utilização de amostras plasmáticas, em vez de amostras de urina também diminui estas variabilidades uma vez que as últimas necessitam de uma correcção para a excreção da creatinina, introduzindo deste modo outra possível fonte de erro. Ocorrem também variações nos marcadores nalgumas situações, como por exemplo, a osteocalcina plasmática está reduzida numa extensão muito superior em relação à fosfatase alcalina específica do osso (BSPA) nos indivíduos tratados com glucocorticóides e o propéptido aminoterminal do pró-colagénio tipo 1 (P1NP) parece ser um marcador de formação óssea aumentada mais sensível do que outros marcadores em indivíduos tratados com péptidos da PTH. Por último, ocorrem níveis elevados de marcadores bioquímicos com fracturas e durante o processo de cicatrização da fractura, podendo desde modo nesta situação não reflectir a remodelação

óssea noutras partes do esqueleto.71

A avaliação da eficácia do tratamento das metástases ósseas é dificultada pela incapacidade de determinar com precisão a resposta da doença dentro de um intervalo de tempo clinicamente desejável.

No contexto das metástases ósseas, a maioria dos biomarcadores foi estudada para avaliar a resposta à terapêutica, mas os resultados têm sido variáveis. A BSPA demonstrou ser pouco distintiva nos doentes com cancro da mama, entre os que apresentavam metástases ósseas e os que não as apresentavam. Em doentes com

diversos tumores sólidos o tratamento com BP originou uma redução nos níveis de osteocalcina e tanto um aumento como uma redução na BSPA. Os marcadores desoxipiridinolina (Dpd) e piridinolina (Pyd) podem ser utilizados para prever a incidência de SRE com moderada sensibilidade, podendo também ser úteis na avaliação da

resposta à terapêutica com BP.70 A fosfatase ácida resistente ao tartarato tipo 5b

(TRAP5b) é uma enzima lisossomal produzida pelos osteoclastos que pode ser determinada no plasma. A sua utilidade como biomarcador da remodelação óssea ainda está a ser avaliada.

Dados recentes sugerem que a taxa de reabsorção óssea é um forte marcador preditivo de SRE.

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20 _{Um dos marcadores mais bem estudados é o N-telopéptido do colagénio tipo I}

(NTx) que é detectado em níveis elevados no soro e urina de doentes com lesões osteolíticas e osteoblásticas. Análises exploratórias demonstraram associação entre níveis elevados de NTx e o aumento do risco de SRE e morte em doentes com metástases ósseas de tumores sólidos que não estejam a efectuar tratamento com

terapêuticas dirigidas ao osso.11 Os doentes com um aumento do NTx ≥100 nmol/mmol

de creatinina apresentam uma probabilidade muito superior de desenvolver um SRE. Adicionalmente, os níveis elevados de NTx prevêem um tempo mais curto até aparecimento de primeiro SRE, progressão da doença e pior sobrevivência, indicando uma necessidade urgente de intervenção com um antirreabsortivo e alteração do tratamento sistémico de base.

Os marcadores bioquímicos da reabsorção óssea podem ajudar na identificação dos doentes que irão continuar a beneficiar do tratamento com BP, particularmente porque elevadas taxas de reabsorção óssea parecem ser um dos factores de resistência ao tratamento com estes fármacos. Os marcadores ósseos como o NTx e C-telopéptido das ligações cruzadas de colagénio (CTx) demonstraram também serem eficazes na avaliação da gravidade e extensão das metástases ósseas e da resposta aos BP em termos de SRE e dor óssea. Actualmente, a ASCO não recomenda a utilização dos marcadores ósseos para a avaliação do tratamento individual dos doentes. Contudo, dependendo do número crescente de estudos que avaliam o seu valor na previsão do prognóstico da doença e eficácia dos BP, poderá existir brevemente evidência para a utilização de marcadores ósseos na clínica de modo a individualizar e optimizar os esquemas terapêuticos. Para além da intensificação do tratamento quando o número/gravidade das lesões ósseas e níveis de remodelação óssea aumentam, a supressão dos marcadores abaixo dos níveis normais num doente cuja doença óssea está bem controlada pode justificar a descontinuação temporária do tratamento ou mudança para uma administração intermitente (p.e., uma perfusão a cada 3 meses).

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Análises retrospectivas da base de dados de estudos de fase III do zoledronato em doentes com metástases ósseas demonstraram que a normalização dos níveis de NTx durante o tratamento em doentes com NTx elevado no início do estudo está associada a uma melhoria na OS e diminuição do risco de SRE versus NTx permanentemente elevado. Ou seja, o tratamento eficaz das metástases ósseas para limitar a remodelação óssea patológica pode potencialmente melhorar o prognóstico de doentes com doença óssea maligna e taxas elevadas de osteólise no início do tratamento.

Os BP melhoram significativamente o tratamento paliativo dos doentes com cancro metastático ósseo e durante o seu desenvolvimento clínico os marcadores bioquímicos têm sido utilizados principalmente para seleccionar a dose dos mesmos. É provável que o tratamento com BP possa ser potencialmente melhorado através da redução da dose ou individualização do tratamento. Estudos recentes demonstraram uma relação entre a normalização dos marcadores da remodelação óssea e os resultados clínicos, estando a decorrer ensaios clínicos prospectivos a investigar os potenciais usos destas relações. Estes marcadores poderão desempenhar um papel importante na optimização dos tratamentos.

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Ainda existem questões por esclarecer acerca da sensibilidade e especificidade destes marcadores. Não se sabe em que medida os marcadores têm de ser reduzidos com o tratamento efectuado de modo a correlacionarem-se fortemente com o alcançar de benefício clínico. Deste modo, não é claro se os clínicos devem ter como objectivo primário a normalização do NTx, reduzi-lo até determinado valor ou simplesmente estabilizar os níveis iniciais, com o propósito de melhorar o prognóstico dos doentes (SRE mínimos e/ou melhoria na dor óssea e qualidade de vida).

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De modo semelhante ao seu papel no desenvolvimento dos BP, o papel dos marcadores bioquímicos da remodelação óssea no desenvolvimento de novos fármacos ainda está limitado a estudos de determinação de dose e a relação com os resultados clínicos permanece por investigar em fármacos com novos mecanismos de acção.

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6. RECOMENDAÇÕES PARA A UTILIZAÇÃO DE AGENTES MODIFICADORES