primários de terpenóides5,6
O R-(-)-linalol (1) é um monoterpeno acíclico com um centro estereogênico carbinólico α,β-insaturado (sistema alílico) e com uma olefina trissubstituída na posição γ,δ em relação à hidroxila terciária. O pau rosa, que compreende as espécies arbóreas Aniba duckei Kostermans e Aniba rosaeodora Ducke (sinônimo
6
(a) Croteau, R. Chem. Rev. 1987, 87, 929, (b) Ogura, K.; Koyama, T. Chem. Rev. 1998, 98, 1263; (c) Dewick, P. M. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 181; (d) Aharoni, A., Jongsma, M.A., Kim, T.Y., Ri, M.B., Giri, A.P., Verstappen, W.A., Schwab, W. and Bouwmeester, H.J. Phytochem. Rev. 2006, 5, 49, (e) Nagegowda, D. A.; Gutensohn, M.; Wilkerson, C. G.; Dudareva, N. Plant J. 2008, 55, 224.
2
Aniba rosaeodora var. amazonica) 7, árvores típicas da região amazônica, é considerado uma de suas principais fontes naturais7a. Espécies Aniba são tradicionalmente utilizadas como remédio no tratamento de doenças reu- máticas e como anticonvulsivo8, e seu uso terapêutico pode estar associado às propriedades farmacológicas do linalol como ação sedativa, analgésica, anticonvulsiva9 e anti- inflamatória10.
O Brasil exporta grande quantidade de óleos essenciais ricos em linalol, provenientes de espécies nativas11. A extração do pau rosa produz atualmente de 100 a 130 toneladas/ano de óleo11a,c, destinado principalmente à indústria de perfumes finos por suas características odoríferas (com odor marcante floral amadeirado, o linalol é principal ingrediente do famoso perfume Chanel N°5)11c,d. Em vista de amenizar os impactos causados pela exploração predatória do pau rosa, que está ameaçado de extinção, aumentou o interesse por uma nova fonte, que fosse abundante e ecologicamente sustentável para este terpeno. O óleo extraído do manjericão do tipo Europeu (Ocimum basilicum L.), variedade resistente a pragas, de maior abundância e fácil cultivo, explorado em anos recentes por pesquisadores do Instituto Agronômico de Campinas12a, apresenta
7
(a) Araujo, V.C.; Corrêa, G.C.; Maia, J.G.S.; Silva, M.L.; Gottlieb, O.R.; Marx, M.C.; Magalhães, M.T. Acta
Amazônica, 1971, 1, 45; (b) Gottlieb, O.R.; Mors, W. B. J. Agric. Food Chem. 1980, 28, 196; (c) May, P.;
Barata, L.E.S. Economic Botany, 2004, 58, 257 8
Elisabetsky, E., Setzer, R.: Caboclo concepts of disease, diagnosis and therapy: implications for ethno- pharmacology and health systems in Amazonia. In The Amazon Caboclo: historical and contemporary perspectives (Parker, E. P. ed.), Studies on Third World Societies Publication Series: Williamsburg, 1985, 32, 243-278.
9
(a) Elisabetsky, E.; Marschner, J.; Souza, D. O. Neurochem. Res. 1995, 20, 461; (b) Sugawara, Y.; Hara, S.; Tamura, K.; Fuji, T.; Nakamura, K; Masujima, T.; Aoki, T. Analytica Chim. Acta, 1998, 365, 293 (c) Elisabetsky, E.; Brum, L.F.; Souza, D.O. Phytomedicine, 1999, 6,107.
10
(a) Peana, A.T.; Montis, M. G.; Sechi, S.; Sircana, G.; D'Aquila, P. S.; Pippia, P. Eur. J. Pharm. 2004, 497, 279; (b) Peana, A.T.; Marzocco, S.; Popolo, A.; Pinto, A. Life Sciences, 2006, 78, 719.
11
(a) Clay, W. J.; Clement, C. R. Rosewood. In Selected species and strategies to enhance income gene- ration from Amazonian forests. FAO Forestry Paper: Rome, 1993, 202-207; (b) Coppen, J. J. W. Flavours and fragrances of plant origin. FAO Forestry Paper: Rome, 1995, 29-36; (c) Mitja, D.; Lescure, J.-P. Du bois pour du parfum: le bois de rose doit-il disparaître? In Le forêt en jeu l’extrativisme en Amazonie Centrale ( Emperaire, L. ed.), Orston-Unesco: Paris, 1996, 93-102; (d) Sell, C. Ingredients for the modern perfumery. In The chemistry of fragances (Sell, C. ed.), RSC: United Kindong, 2006, 52-131.
R-(-)- linalol (1) 4 5 3 8 9 OH 10 γ δ β α 3
alto teor de linalol e representa uma alternativa viável ao óleo do pau rosa, além dos benefícios sociais na geração de renda para os pequenos agricultores12.
Sesquiterpenos do tipo bisabolano são abun- dantes em óleos essenciais de plantas, arbustos e árvores1,4. O (-)-α-bisabolol (2) é um sesquiterpeno monocíclico p-mentânico dessa classe, com uma hidroxila terciária duplamente γ,δ-insaturada. A prin-
cipal fonte natural deste sesquiterpeno é a camomila germânica (Matricaria
chamomilla L.)7,13, mas no Brasil são espécies arbóreas Compositae como a
Vanillosmopsis arborea Baker14a, Vanillosmopsis erythropappa Schlt.-Bip.14c ( sin.
Eremanthus erythropappus (DC) MacLeish)14c, árvores popularmente conhecidas como “candeia”, que apresentam alto teor deste terpeno14. Princípio ativo atóxico é amplamente empregado em perfumaria como ingrediente ativo em cosméticos e produtos de uso dermatológico, na indústria fitoterápica e farmacológica, e em química fina.15 O (-)-α-bisabolol possui um perfume floral agradável, mas pouco valorizado no mercado de perfumaria; sua utilização deve-se principalmente às suas propriedades farmacológicas que incluem atividades anti-inflamatória16, antisséptica, antioxidante, antiespasmódica17, antialérgica, antiparasitária18, efeito anestésico, efeito citotóxico em células tumorais19 e alta permeabilidade transdérmica de agentes terápêuticos15.
12
(a) Ereno, D. “Perfume de manjericão” em Pesquisa FAPESP 2006 (120), 72. Projeto desenvolvido pelo Dr. Nilson Borlina Maia, do Instituto Agronômico de Campinas, em cooperação com a empresa Linax, de Votuporanga, SP; (b) Maia, N, B,; Bovi, O. A.; Perecin, M. B.; Marques, Marques, M. O. M.; Granja, N. P.; Trujillo, A. L. R. Acta Horticulturae, 2004, 629, 39
13
Van Zyl, R.L.; Seatholo, S.; Van Vuuren, S.F.; Viljoen, A.M. J. Essent. Oil Res. 2006, 18, 129. 14
(a) Matos, M. E. O.; Souza, M. P.; Matos, F. J. A. J. Nat. Prod. 1988, 51, 780; (b) MacLeish, N. F. F. Ann.
Missouri Bot. Gard. 1987, 74, 265; (c) Gottlieb, O. R.; Mors, W. B. J. Agric. Food Chem.1980, 28, 196; (d)
Gottlieb, O. R.; Magalhães, M. T. Perfum. Essent. Oil Rec. 1958, 49, 711. 15
Kamatou, G. P. P.; Viljoen, A. M. J. Am. Oil Chem. Soc. 2010, 87, 1. 16
Jakovlev, V.; Isaac, O.; Thiemer, K.; Kunde, R. Planta Med. 1979, 35, 125 17
Achterrath-Tuckerman, U.; Kunde R.; Flaskamp, E.; Isaac, O.; Thiemer, K. Planta Med. 1980, 39, 38; 18
Morales-Yuste, M.; Morillas-Márquez, F.; Martín-Sánchez, J.; Valero-Lópes, A.; Navarro-Moll, M C. Phy-
tomedicine, 2010, 17, 279.
19
Cavalieri, E.; Mariotto, S.; Carcereri de Prati, A.; Gottado, R.; Leoni, S.; Berra, L. V.; Lauro, G. M.; Ciampa, A. R.; Suzuki, H. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 315, 589.
1' 2' 3' 4 O H 8' 3 6 5 6' 7' 7 H (-)-α-bisabolol (2) γ δ γ δ 4
No que concerne à configuração absoluta dos dois centros estereogênicos em C4 e C1’ dos estereoisômeros do α-bisabolol20
, por algum tempo houve controvérsias. Por duas décadas, uma série de trabalhos reportaram a síntese dos isômeros do α-bisabolol21
, em reações estereosseletivas a partir de precursores quirais como os enantiômeros (+) e (-)-limoneno21b,e,g (esquema 2A), (+) e (-)- nerolidol21a,f,h, (+)-S-carvona21e, e pró-quirais, como os isômeros (6Z) e (6E)- farnesol21a e (6Z) e (6E)-farnesal21c,d (esquema 2B). A identificação precisa dos derivados sintéticos do α-bisabolol, confrontadas com amostras autênticas isoladas de fontes naturais, permitiu elucidar a estereoquímica relativa e
configuração absoluta de seus estereoisômeros22. Atualmente, é bem
estabelecido que a configuração absoluta dos centros quirais do (-)-α-bisabolol nos C4 e C1’ é, respectivamente, 4S e 1’S23. Todos os isômeros são de ocorrência natural, mas o (-)-α-bisabolol é o mais abundante, amplamente distribuído e de maior interesse econômico por razões já mencionadas.
20
Dois sistemas de numeração são comumente usados para enumerar o esqueleto carbônico do bisa-bolol:
um baseado no farnesol (carbonos C6 (Csp2-H) e C7 (C0) da olefina Z em 6E) e outro com base no limoneno
(CH alifático do sistema ciclohexênico p-mentânico C4, e carbono quaternário C8). Nesta disser-tação
utilizaremos a numeração indicada para o (-)-α-bisabolol (2).
21
(a) Gutsche, C. D.; Maycock, J. R.; Chang, C. T. Tetrahedron, 1968, 24, 859; (b) Kergomard, A.; Veschambre, H. Tetrahedron, 1977, 33, 2215; (c) Iwashita, T.; Kusumi, T.; Kakisawa, H. Chem. Lett. 1979, 947; (d) Shwartz, M. A.; Swanson, G. C. J. Org. Chem. 1979, 44, 953; (e) Harwood: L. M.; Julia, M.
Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1743 (f) Uneyama, K.; Masatsugu, Y.; Ueda, T.; Torii, S. Chem. Lett. 1984, 529;
(g) Chen, X.-J.; Archelas, A.; Furstoss, R. J. Org. Chem. 1993, 58, 5528; (h) Schatkowisk, D.; Pickenhagen, W. Pure alpha-bisabolol preparation in high yield, for use as cosmetic agent having e.g. antiinflammatory and bacteriostatic activity, by reacting nerolidol, ketone, sulfonic acid and perchloric acid . Eur. Patent DE10246038(B3), April 15, 2004.
22
(a) O'Donnell, G. W.; Sutherland, M. D. Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021; (b) Carman, R. M.; Duffield, A. R.
Aust. J. Chem. 1989, 42, 2035.
23
Para determinação da configuração absoluta de C4 de 2, ver as referências: (a) Knöll, W.; Tamm, C. Helv.
Chim. Acta, 1975, 58, 1162; (b) Kergomard, A.; Veschambre, H. Tetrahedron, 1977, 33, 2215. Para sínteses
estereoespecíficas dos diástereoisômeros (±)-α-2 e determinação da configuração absoluta dos centros
quirais em C4 e C1’ ver: (a) Iwashita, T.; Kusumi, T.; Kakisawa, H. Chem. Lett. 1979, 947; (b) Shwartz, M. A.; Swanson, G. C. J. Org. Chem. 1979, 44, 953.
5
4 (+)-(4R)-limoneno 4 O (+)-(4R,1'RS) 4 1' O R (+)-(4R,1'R) 4 1' O H (+)-(4R,1'RS) ref. 22b 1. (CH3)2C=CHCH2MgCl 2. CuI; THF ref. 22b 1. p-CONC6H4N=NPh; C6H6; Py ref. 21g 1: CH3CO3H ref. 22b 1. H2O2; PhCN; NaHCO3; MeOH ref. 22a 1: PhN=CO; Py ref. 21g 1. (CH3)2C=CHCH2MgCl; THF 4 1' O H (-)-(4S ,1'SR) 4 1 ' OR (-)-(4S ,1'R) 4 (-)-(4S)-limoneno 4 O (-)-(4S,1'RS)
Separ ação dos 4 ester eoisômer os
4 1' OR (+)-(4R,1'S) R= p-CONHC6H4N=NPh R= CONHPh 4 1' OR (-)-(4S ,1'S)
A- : Sínteses dos estereoisômeros do bisabolol a partir do limoneno21,22
B- : Sínteses dos diastereoisômeros (±)-α-2 a partir do farnesal21c,d
CHO 6E-far nesal 6Z-far nesal
r ef. 21c
1. NHCH3OH.HCl; 2. Xil eno ( refluxo); 3. CH3I, LiA lH4; 4. CH3I, Na/NH3
Idem meto dol ogi a aci ma H HO (4S, 1 'S ) H HO (4R, 1'R) H HO (4S, 1'R) H HO (4R, 1'S) 21c,d ref. 21d
1 . NHCH3O H.HCl; 2 . Xileno (reflu xo); 3. CH3I, Et2O ; 4. CH3I, NaOH
Mistur a d os epí mer os ( +)-α-2 e ( +)-epi-α-2
Mistur a d os epí mer os ( -)-α-2 e ( -)-epi-α-2
CHO