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(a) Parker, R. E.; Isaac, N. S. Chem. Rev. 1959, 59: 737; (b)Gudla, V.; Balamurugan, R. Tetrahedron Lett.
2012, 53, 5243
64
0,9% 1,4% O TIPSO Me H H
Figura 19- Experimento de diferença de nOe no composto 67
Neste ponto é importante fazer algumas observações acerca dessa sequência de reações testadas sobre o (-)-α-2. Primeiramente, a tabela 5 é um resumo, puramente ilustrativo, das diversas tentativas em obter-se os anéis cíclicos THF e THP a partir do bisabolol seguindo a proposta inicial do plano de trabalho, onde estão indicadas apenas as reações que permitiram chegar a resultados mais representativos. Lembrando-se que, em princípio, as reações de epoxidação, visando a olefina da porção acíclica do (-)-α-bisabolol (2), também podem ter efeito sobre a olefina endocíclica, o que levaria à misturas indesejáveis, fez-se necessário uma atenção especial à purificação dos produtos. E, infelizmente, em grande parte dos testes, os produtos apresentam Rf’s muito próximos, levando a separações muito difíceis.
Um outro teste foi conduzido visando um maior avanço da reação e consumo total do material de partida (reação II, tabela 5). Esperávamos que uma reação com tempo de epoxidação prolongado e com a adição das soluções de oxone e K2CO3 em porções poderia evitar a decomposição do reagente oxidante, inibindo
alteração do pH do meio e deste modo prevenindo a ciclização in situ, e simultaneamente promovendo o avanço da reação até sua finalização. Não foi o que ocorreu, pôde-se verificar o avanço da reação à medida que se adicionavam os reagentes82, mas ao término de gotejamento da última fração da solução do oxidante ainda restava boa parte do material de partida, mas com sinais de início
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Tanto o oxone quanto o K2CO3 foram divididos em três frações, as quais foram adicionadas em porções,
nos intervalos de 0,5 h, 1 h e 1,5 h de reação. A cada acrécimo dos reagentes, eles eram gotejados durante 20 min.
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de cicloeterificação (controle por CCD). Posterior tratamento dos derivados epóxi- álcoois com triflato de triisopropilsilila (TIPSOTf) levou à formação de uma mistura complexa de produtos, numa reação relativamente lenta (reação II, Tabela 5, 3 horas), de difícil purificação. Após várias tentativas de separação, foi possível isolar apenas os éteres cíclicos THP 58 (mistura diastereoisomérica de 58R e 58S de 1,4:1), ainda que em baixo rendimento, além do bisabolol recuperado (reação II, tabela 5). Não foi possível isolar nenhum outro produto puro, mas análise das frações isoladas como mistura indicou quantidade razoável de sistemas THF (esquema 40). OH H 2 O OTIPS H 58 Misturas complexas de derivados T HF a,b
a- (-)-α-2, 65 (cetona de Shi), Oxone®; K2CO3, CH3CN-2,2-DMP (1:2, v/v), Bu4NHSO4, pH 10,5; t. a, 2 h.; b-
TIPSOTf; 2,6-lutidina; CH3NO2, 0° C, 3 h; 58 (12%); 2 (38%)
Esquema 40- Tentativa de epoxidação-ciclização do bisabolol- teste II
Outra modificação nas condições reacionais foi efetuada, tanto na etapa de epoxidação, realizada a 0°C, como na etapa de ciclização, com diminuição de equivalentes de ácido de Lewis e redução da temperatura do banho [(TIPSOTf (2eq), 2,6-lutidina (3eq), CH3NO2, -10°C)] (reação III, tabela 5, esquema 41). O
objetivo foi verificar o efeito de uma temperatura mais baixa sobre a epoxidação da olefina endocíclica, que se desejava evitar. A reação foi lenta e indicou sempre a presença do material de partida, junto a uma grande quantidade de produtos, não sendo detectado nenhum majoritário. A purificação minuciosa da mistura complexa (hexano/acetato de etila 1-20%) permitiu obter quatro frações puras, sendo uma delas o sesquiterpeno de partida recuperado em quantidade substancial (45%), e outra, o éter de triisopropilsilila 69, produto de O-sililação da hidroxila terciária do (-)-α-2. Nas demais frações foram isolados, também em baixos rendimentos, um composto carbonílico, indicado como 66, que deve provir
da abertura do anel oxirano endocíclico com migração de hidrogênio (ver também esquema 42), e um derivado bicíclico, identificado como o éter bicíclico 68. Este produto foi, provavelmente, oriundo de uma ciclização 6-endo-tet sobre o hidróxi- epóxido endocíclico formado inicialmente (ver adiante no esquema 43).
O 68 HO O OH H 66 O OTIPS H 69 OH H 2 a,b
a- (-)-α-2, 65 (cetona de Shi), Oxone®; K2CO3, CH3CN-2,2-DMP (1:2, v/v), Bu4NHSO4, pH 10,5; 0° C, 3 h.; b-
TIPSOTf; 2,6-lutidina; CH3NO2, -10° C, 19 h;66 (15%); 68 (10% ); 69 (7%); 2 (45%)
Esquema 41- Tentativa de epoxidação-ciclização do bisabolol- teste III
O espectro no infravermelho de 66 apresentou uma banda com frequência de estiramento de ligação carboníla de cetona (νC=O em 1712 cm-1), banda de
estiramento de OH em 3474 cm-1 e ausência de uma banda de estiramento C=C de olefinas, sugerindo a perda da insaturação do sistema cicloexênico p- mentânico. No espectro de RMN de 13C o sinal do carbono carbonílico aparece em δ 212,9 ppm e o CH (C1) vizinho à carboníla em δ 49,9 ppm, e o metileno em δ 43,8 ppm (C3), característico de carbono vizinho à carboníla, comprovam a abertura do epóxido endocíclico com migração 1,2 de hidrogênio. Os sinais de um C0 (C1’) e de um CH (C4’) em δ 84,2 e δ 86,3 ppm, respectivamente, certificam
ser este um produto de ciclização 5-exo-tet. Experimentos de HSQC e HMBC (correlação heteronuclear) permitiram comprovar as atribuições dos hidrogênios da cicloexanona e do anel THF. Atribuiu-se o multipleto em δ 2,41-2,46 ppm ao hidrogênio do C3 (CH2), o tripleto em δ 3,79 ppm (3J4’,3’=7,3 Hz) e o duplo dubleto
em δ 3,66 ppm(3
J4’,3’a= 5,2 Hz e 3J4’,3’b= 9,8 Hz) aos hidrogênios H4’ dos anéis
THF diastereoisoméricos, respectivamente.
Uma sequência considerada conveniente para a formação do derivado 66 seria, a partir de um derivado duplamente epoxidado do bisabolol, a ciclização 5-
exo-tet intramolecular do epóxido exocíclico no próprio meio reacional da 67
epoxidação de Shi, que formaria o anel THF hidroxilado. Propõe-se que esta cicloeterificação ocorra na etapa de epoxidação devido à ausência de grupo O- sililado como substituinte do ciclo THF. Após, ocorreria a abertura do anel oxirano endocíclico, por coordenação do centro eletrofílico (Si) do TIPSOTf ao oxigênio do oxirano, com a clivagem da ligação C-O mais substituída (o grupo –CH3 em C1
pode estabilizar a carga positiva incipiente) e o rearranjo para formação do grupo carboníla com a migração 1,2 de hidrogênio, levando à 66 (esquema 42).
O O H H 66 O OH 2 1 H O OH H 2 O O O H H H O H H Me O HO O H H Me O HO O H
Rearr anj o do e póx ido c om migraç ão d e hidr ogê nio
a- 65, Oxone,CH3CN: 2,2-DMP (1:2), pH 10,5, 0° C, 3 h; b- TIPSOTf, 2,6-lutidina, CH3NO2, -10° C, 19h, 15%. H a b Si OTf R R R Si OTf R R R