CrO3-3,5-dimetilpirazol
Nenhum produto puro pôde ser isolado, por conta do grande número de compostos gerados. Contudo, uma tentativa mais criteriosa de purificação de uma das frações isoladas como mistura (placa preparativa de sílica eluída 5 vezes com hexano/acetato de etila 2%) resultou em uma fração menos impura. Com a ajuda dos espectros de RMN1H e IV foi possível, através da análise do deslocamento químico e das multiplicidades e constantes de acoplamentos 3J do hidrogênio
olefínico, e por comparação direta dos dados espectroscópicos do THP de partida
58 e de compostos carbonílicos α,β-insaturados bromados e iodados em C4’,
obtidos em projeto anterior63b, sugerir que o produto majoritário da fração mencionada é oriundo da oxidação alílica na posição C6 do anel, em oposição ao que se desejava. O OTIPS H 59a + 59a' O Br H O I H H H H IV: 1712; 1678 cm-1(C=O) IV: 1707; 1672 cm-1(C=O)63b δ 1,79 (d, 1,1 Hz) δ 6,75 (t, 6,9 Hz) δ 1,77 (t, 1,1 Hz) δ 6,74 (t, 6,9 Hz) δ 3,51 (dt, 11,2 e 4,6 Hz) δ 6,78 (tl, 7,5 Hz) δ 1,77 (t, 1,1 Hz) O O O
Figura 24- Comparação dos dados de RMN1H e IV da mistura de epímeros
59a e 59a’ com produtos de oxidação de sistemas similares com bromo e iodo
em C4’63b
As primeiras evidências que comprovaram a formação dos produtos oxi- dados foram as banda em 1712 cm-1 e 1678 cm-1, no espectro no IV, referente à deformação axial da ligação C=O de carboníla e da insaturação de cetona α,β- insaturada. No RMN1H, os deslocamentos químicos dos sinais referentes aos hidrogênios olefínicos (H2) observado como um tripleto largo em δ 6,78 ppm (3
J=
7,5 Hz) é condizente com os valores de δ e multiplicidades encontrados para os diastereoisômeros com configuração 4’R com bromo (δ 6,75 ppm (t, 3J= 6,9 Hz)63b
e iodo (δ 6,74 ppm (t, 3
J= 6,9 Hz)63b, preparados em estudo anterior realizado em nosso laboratório63b, e coerentes com o valor esperado para um hidrogênio olefínico β carbonílico (figura 24), dada a desproteção do mesmo quando comparado ao valor de δ do hidrogênios em questão do material de partida 58 (δ 5,39 ppm). A grande desblindagem do hidrogênio olefínico e da metila do anel (δ 1,79 ppm, d, 3J= 1,1 Hz vs δ 1,66 ppm em 58) são indicativos da carboníla na
posição C6. Outra constatação, baseada na comparação do deslocamento químico e multiplicidade do hidrogênio H4’ do anel THP (δ 3,51 ppm, dt, 3
J= 11,2 e
4,6 Hz), sugere que o produto principal dessa fração trata-se de um produto de oxidação do derivado THP 58R. Também, no espectro de RMN1H é possível constatar a duplicação destes e de outros sinais, sugerindo a isomerização da dupla e formação da mistura de epímeros em C4 (figura 25 e esquema 47).
A epimerização é um evento problemático, de ocorrência relativamente comum, em oxidações de grupos metilênicos adjacentes à este tipo de olefina em estruturas p-mentânicas baseadas no uso de Cr(VI)89, como já observado em trabalhos prévios do nosso grupo63a,c,87. De acordo com o mecanismo propôsto na literatura88 (esquema 46), tais reações devem envolver um radical alílico (ou cátion alílico) como intermediário, que a seguir, devido à livre rotação entre a ligação C4- C1’, se comporta como espécie simétrica, podendo, assim, ser oxidado tanto na posição C2, desejada, quanto em C6 (figura 25).
89
(a) Wiberg, K. B.; Nielsen, S. D. J. Org. Chem. 1964, 29, 3353; (b) Dauben, W. G.; Lorber, M. E.; Fullerton, D. S. J. Org. Chem. 1969, 34, 3587; (c) Thomas, A. F.; Bressière, Y. Nat. Prod. Rep. 1989, 6, 291.
80
O 4 2 1' 6 OTIPS O 4 OTIPS H 59a + 59a' O
Figura 25- Intermediário radicalar nas oxidações alílicas e produtos
epiméricos em C4
Uma limitação ao uso do complexo CrO3-3,5-dimetilpirazol é justamente a
quantidade excessiva usualmente necessária para a finalização do processo oxidativo, o que dificulta a etapa de extração. Além desse inconveniente, a reação excessivamente lenta pode ter favorecido a formação de outros diversos produtos laterais, de difícil isolamento. Contudo, este resultado inicial forneceu indícios de que seria possível obter sistemas carbonílicos α,β-insaturados regioisoméricos ao de interesse, e que a repetição da reação com uso de menores quantidades do complexo oxidante, juntamente com algumas modificações no método de tratamento poderia permitir maior eficiência na oxidação da posição alílica metilênica desejada. Além disso, pode ter ocorrido a formação do produto desejado 59 (esquema 45), mas pode ter sido perdido por estar entre outras frações, difíceis de serem purificadas. Deste modo, visando a continuação das reações de oxidação alílica, decidiu-se retomar as reações de epoxidação- ciclização sobre o (-)-α-2.
3.2.2- Epoxidação do (-)-α-bisabolol com acetilacetonato de vanádio (VO(acac)2) em t-BuOOH
Frente às dificuldades já mencionadas em obter os hidróxi-epóxidos na porção acíclica de (-)-α-2, optou-se por realizar tentativas de epoxidação com outro agente oxidante. Já era de nosso conhecimento, com base em trabalhos anteriores do grupo63c, que reagentes oxidantes que possam complexar com a hidroxila favorecem a epoxidação da olefina acíclica.
Algumas referências da literatura indicam, com certos sistemas hidróxi-γ,δ- insaturados, a possibilidade de isolar os hidróxi-bishomoepóxidos utilizando acetilacetonato de vanádio (VO(acac)2) em t-BuOOH40,57,59,65. Ademais, pode
existir alguma seletividade diastereofacial na epoxidação da olefina trissubstituída exocíclica de 2, visto que, sob o aspecto mecanístico, a coordenação de um complexo alquilperóxido de vanádio (V) a um sistema 4-alquenol com hidroxila ligada a um centro estereogênico, como é o caso, parece exercer grande influência na geometria e conformação das estruturas de transição e, efeitos estéricos e estereoeletrônicos na transferência intramolecular do oxigênio eletrofílico à olefina podem favorecer a aproximação preferencial sobre uma das faces do orbital π58a,59a,b,90
. Assim, se isto ocorresse com o bisabolol, uma epoxidação sobre a olefina da cadeia acíclica com o sistema VO(acac)2/t-BuOOH
poderia ser favorável à adição do oxigênio sobre sua face Si (esquema 48). Isto seria muito interessante para os nossos objetivos, pois o isolamento dos álcoois bishomoepóxidos 56, com um isômero majoritário, e a cicloeterificação deste com triflatos de silício impedidos65 poderia levar, predominantemente, a obtenção do derivado THP 58S, com a mesma configuração do novo centro estereogênico presente no produto alvo.
5' O V 1' 4' 5' O HO tB u O O O O V O O tBu O R1 R1 4' (-)-α-2: R1=H 3C(C6H8) (C1'S) 1 ' ButO V O H H CH3 O R1 O O O O O H H CH3 O R1 O V B utO O O O