dioxirano de Shi e cicloeterificação com TBSOTf
Repetindo as condições de epoxidação do sistema hidróxi-γ,δ-insaturado de
R-(-)-1 descritas no artigo original66b, preparou-se os hidróxi-epóxidos 53a/53b com o reagente de Shi. O tratamento destes com triflato de tert-butildimetilsilila (TBSOTf), numa reação conduzida a 0°C durante 35 min. sob atmosfera de argônio, na presença de 2,6-lutidina e CH3NO2, permitiu isolar a mistura dos
éteres cíclicos THF 54’ junto ao THP 55’ em 75% de rendimento totalizando uma proporção de cerca de 1:1 entre os anéis THF 54’ e THP 55’ (reação IV, tabela 2). Cabe ressaltar que dois produtos foram detectados e isolados na reação. Não foi realizada tentativa de separação dos compostos. A identificação de cada um dos regioisômeros foi realizada pela comparação de seus dados espectroscópicos de
RMN1H com os de seus análogos com o grupo de silício TIPS, já que suas estruturas e, por conseguinte, seus espectros, são muito similares. Nessas comparações foram também usados éteres cíclicos protegidos com TBS encontrados na literatura78 (figura 12), além de informações prévias do grupo com sistemas similares63b,c.
Apesar de se tratar de misturas de compostos, o que de fato nos permitiu concluir a identificação de 54’ e 55’ foram os perfis dos sinais do novo centro estereogênico em C4, nos espectros de RMN1H das respectivas frações (indi- cadas como A e B na figura 11), com os valores dos deslocamentos químicos e multiplicidades dos acoplamentos vicinais do hidrogênio metínico H4 bem distintos. Estes mesmos sinais de H4 também nos permitiram determinar a pro- porção descrita, de cerca de 1:1, entre os derivados THP 55’ e THF 54’, mediante a integração dos mesmos nos espectros de RMN1H das frações A e B (figura 11).
1 3 H4 Me O * 1 H4 3 Me O OTBS * OTBS δ 3,79 ppm (t,3J 4,3=3J4, 3'= 6,9 Hz) δ 3,71 ppm (m) 54'S 54'R O 3 H4 OTBS * δ 3,40 ppm (dd,3J 4,3eq= 4,3 Hz;3J4,3ax= 11,2 Hz) 55'R δ 3,39 ppm (dd,3J 4,3eq= 4,4 Hz;3J4,3ax= 10,9 Hz)
Figura 11- Os sinais de H4 dos éteres cíclicos 54’ e 55’ nos espectros de RMN 1H das frações A e B (dados de RMN1H) (reação IV da tabela 2). RMN1H, 250 MHz (A),
500 MHz (B), CDCl3
78
(a) Maemoto, M.; Kimishima, A.; Nakata, T. Org. Lett., 2009, 11, 4814; (b) Hioki, H.; Motosue, M.; Mizutani, Y.; Noda, A.; Shimoda, T.; Kubo, M.; Harada, K.; Fukuyama, Y.; Kodama, M. Org. Lett., 2009, 11, 579; (c) Riclea, R.; Dickschat J. S. Chem. Eur. J. 2011, 17, 11930
3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 Chemical Shift (ppm) 0.31 0.57 1.00 3.80 3.75 3.70 3.65 3.60 3.55 3.50 3.45 3.40 3.35 Chemical Shift (ppm) 1.00 0.17 55' 54' 55' 54' B A 52
As principais evidências nos espectros de RMN1H das misturas de 55’ e 54’ são os sinais na região característica de hidrogênios ligados a -O em éteres cícli- cos de cinco e seis membros. Para os anéis THPs 55’, observou-se, no RMN1H da fração A, um duplo dubleto mais protegido (em relação aos sinais equivalentes em
54’) em δ 3,40 ppm (3J4,3eq= 4,3 Hz e 3J4,3ax= 11,2 Hz), sendo verificado, também,
outro duplo dubleto em δ 3,39 ppm (3
J4,3eq= 4,4 Hz e 3J4,3ax= 10,9 Hz), no RMN1H
da fração B, ambos sinais bem característicos dos hidrogênios do carbono quiral C4 dos anéis THPs protegidos com TBS (reação IV, tabela 2, figuras 11 e 12). A proximidade nos valores dos deslocamentos químicos e acoplamentos vicinais próximos a interações ax-ax sugerem que apenas um dos derivados THP foi formado, o isômero 55’R.
Já os derivados THFs 54’ foram identificados pelo perfil dos sinais dos centros estereogênicos em C4. Nos espectros de RMN1H das frações A e B, se observaum tripleto em δ 3,79 ppm com acoplamento vicinal de 3J4,3ax= 3J4,3eq= 6,9
Hz e um multipleto em δ 3,71 ppm para o referido hidrogênio, sendo que o primeiro, e majoritário, apresenta o perfil característico de produtos THFs com configuração C4’S (figura 12). δ 3.62 ppm (dd, J= 8.8, 6.3 Hz)78b O H OTBS δ 3.79 ppm (dd, J= 8.1, 6.8 Hz)78c O H OTBS OTBS OHC δ 3.72 ppm (t, J= 7.1 Hz)78c O H OTBS OTBS OHC O OTBS 55'δ 3.39 ppm (dd, J= 10.9, 4.4 Hz) δ 3.40 ppm (dd, J= 11.2, 4.4 Hz) H 54'R:δ 3.71 ppm (m) 54'S:δ 3.79 ppm (t, J= 6.9 Hz) O H OTBS 55' δ 3.46 (ddd, J = 12.3, 12.3, 2.8 Hz)78a O H CHO OTBS H O H OTBS HO δ 3.47 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz)78a O OTBS H BnO H OTBS BnO δ 3.44 (ddd, J = 13.0, 11.5, 3.5 Hz)78a O H O H OTBS OTBS 54'
Figura 12- Comparação dos sinais de H4 (negrito) dos éteres cíclicos O-sililados
(TBS) 54’ e 55’ com análogos da literatura78.Valores de δ em ppm
Novamente, com a formação majoritária dos produtos 54’S e 55’R, cons- tatou-se a estereossetividade esperada na epoxidação com o dioxirano de Shi, apesar de não ter sido observada regiosseletividade na cicloeterificação dos álcoois bishomoepóxidos com o triflato de tert-butildimetilsilila. Deste modo, decidiu-se, incluir mais dois ácidos de Lewis de silício impedidos nos testes, variando o grupo de saída. Infelizmente, as reações não foram bem sucedidas. No teste com cloreto de tert-butildifenilsilila (TBDPSCl), após duas horas de reação não foi observada nenhuma mudança (controle por CCD). Após purificação, recuperou-se os hidróxi-epóxidos 53 em 67% de rendimento, além do composto minoritário THF 51 (com a hidroxila livre), um indicativo de ciclização sem influência do reagente de silício (reação V, tabela 2 e esquema 35). Com o cloreto de triisopropilsilila (TIPSCl) os anéis tetraidrofurânicos 51 (hidroxila desprotegida) foram predominantes (reação VI, tabela 2 e esquema 36). A reação de cicloeterificação muito lenta pode ser outra indicação da falta de influência do ácido de Lewis, o que foi evidenciado pelo resultado: formação apenas de derivados THF sem a presença do grupo protetor de silício nas hidroxílas, indicando que estes reagentes não apresentaram o efeito que se desejava. O isolamento dos álcoois bishomoepóxidos indicou que a purificação em coluna cromatográfica de silica gel não promoveu a ciclização dos mesmos.
a. (cetona de Shi) 65, Oxone®, Bu
4NHSO4, pH 10.5, t.a, 20 min.; b. TBDPSCl, 2,6-lutidina, CH3NO2, 0°C, 2: 20 min.
O OH 53 (67%) 51 (11%) a,b OH 1 OH O H
Esquema 35- Produtos da reação de epoxidação de R-(-)-1 com o
dioxirano de Shi e cicloeterificação com TBDPSCl
a. (cetona de Shi) 65, Oxone®, Bu
4NHSO4, pH 10.5, t.a, 25 min.; b. TIPSCl, 2,6-lutidina, CH3NO2, 0°C, 1: 40 min.
O OH 53 (9%) 51 (78%) a,b OH 1 OH O H
Esquema 36- Produtos da reação de epoxidação de R-(-)-1 com o
dioxirano de Shi e cicloeterificação com TIPSCl
Em vista de todos esses resultados, concluiu-se que a regiosseletividade na cicloeterificação do linalol deve-se principalmente a efeitos estéricos repulsivos entre os grupos substituintes nos carbonos do epóxido e dos grupos alquila no ácido de Lewis, assim como à eletrofilicidade do átomo de silício no ácido de Lewis. Estas constatações sugerem que isolamento dos hidróxi-bishomoepóxidos e uma posterior cicloeterificação um pouco mais lenta (não superior a 1h), catalisada por ácidos de Lewis de silício volumosos (especialmente triisopropila) e com excelentes grupos de saída (TIPSOTf), permitem a obtenção majoritária de produtos de ciclização 6-endo-tet.
3.2- Epoxidação-ciclização do (-)-α-bisabolol (2)
3.2.1- Epoxidação assimétrica de Shi e cicloeterificação com TIPSOTf do (-)- α-(2)
Em continuidade ao plano de trabalho, mostrado no esquema 26, e consi- derando o sucesso da sequência epoxidação-ciclização aplicada ao R-(-)-linalol (1), propôs-se utilizá-la para o preparo de sistemas tetraidropiranos pentas- substituídos por ativação da cadeia lateral hidroxílica γ,δ-insaturada do ses- quiterpeno (-)-α-bisabolol 2. Tendo em mãos um sistema como 58 (esquemas 26 e 37), realizar-se-ia uma reação de oxidação alílica sobre sua olefina endocíclica e, em seguida, por reações de desililação, acetilação do grupo hidroxila existente e
redução da carboníla, seria possível a obtenção direta do produto alvo 3 e de diversos outros produtos análogos (esquema 37).
OH H
2
a-) epoxidação; b-) cicloeterificação; (c) oxidação alílica, desililação, acetilação e redução da carboníla
a O H O OR H 58 57 OH H 56 O b OR c 3 O OAc H OH
Esquema 37- Proposta de obtenção do sesquiterpeno acetato de (1S)-1-hidróxi-
óxido de α-bisabolol A (3) a partir do (-)-α-2
No entanto, diferentemente de 1, o bisabolol possui dois sistemas olefínicos trissubstituídos, isto é, ele possui uma hidroxila duplamente γ,δ-insaturada. A princípio, esperávamos que a maior flexibilidade da cadeia lateral permitisse regiosseletividade, levando à epoxidação preferencial da olefina acíclica. Inicialmente, não seriam feitas tentativas de purificar o hidróxi-epóxido 56a/56b, e a reação de cicloeterificação seria realizada na sequência (esquema 37), já que havia indicações, com base em trabalhos prévios63b,c do grupo com o próprio bisabolol em reações similares, de que a cicloeterificação deve ser realizada sem purificar os hidróxi-bishomoepóxidos.
O óleo de candeia foi purificado em coluna cromatográfica (hexano/acetato de etila 8%), sendo o (-)-α-bisabolol 2 isolado em bons rendimentos (68 %) e com pureza adequada aos nossos objetivos ([α]20
D -57° (c 1,01, HCCl3); lit. [α]20D -
55,7° (c 1,0, HCCl3))79.
79
Schwartz, M. A.; Swanson, G. C. J. Org. Chem. 1979, 44, 945.
56
O composto (-)-α-2 puro foi submetido a uma reação de epoxidação rápida, conforme a melhor condição observada para o R-(-)-1 (reação III, tabela 2), e logo em seguida, realizou-se a cicloeterificação da mistura contendo os hidróxi- epóxidos numa reação catalisada por triflato de triisopropilsilila (vide reação III, tabela 2). Na etapa de epoxidação, o controle por CCD revelou desde o início duas manchas de maior polaridade, e após 30 min. decorridos, observou-se uma reação incompleta, com muito material de partida e o aparecimento de uma mancha de polaridade intermediária, sendo a reação finalizada neste ponto. O tratamento do resíduo bruto, obtido após extração, com TIPSOTf, (esquema 38) levou à uma mistura de compostos de difícil purificação (reação I, tabela 5).
Dentre os compostos cíclicos isolados, quatro deles são provenientes da abertura do anel oxirano dos epóxi-álcoois acíclicos, sendo que os dois mino- ritários foram identificados como os derivados THF 57 e outros dois majoritários foram caracterizados como os éteres cíclicos THP 58. Um produto formado após rearranjo do hidróxi-epóxido endocíclico e posterior ciclização, identificado como o composto bicíclico 67, também pôde ser isolado em baixo rendimento (esquema 38). Houve a recuperação de quantidade razoável do material de partida 2. Os éteres cíclicos THF e THP foram obtidos em baixos rendimentos, porém com pequena predominância do produto THP 58 de interesse (reação I, tabela 5,