A Resiniferatoxina na hiperactividade do detrusor
O presente trabalho demonstrou que a dessensibilização intravesical com RTX induz uma melhoria clínica e urodinâmica significativa em doentes com hiperactividade do detrusor, neurogénica (Publicação I) e não neuro- génica (Publicação III). Estes efeitos foram, na maior parte dos doentes, de longa duração, entre 6 e 12 meses (Publicação I). Mais ainda, nos doentes submetidos a novo tratamento verificou-se uma replicação dos resultados obtidos com a instilação inicial (Publicação I).
Os resultados observados nos doentes neurogénicos foram reproduzi- dos noutros ensaios abertos (Giannantoni et al., 2002; Kuo, 2003, 2005; de Séze et al., 2004). Estes resultados vieram a ser confirmados num estudo controlado com placebo, com nível de evidência superior na escala do Centro de Oxford para a Medicina baseada na evidência. De facto, este estudo de- monstrou uma maior eficácia urodinâmica e clínica da instilação intravesical de RTX do que a solução veículo em doentes neurogénicos (Publicação III).
A melhoria clínica e urodinâmica em doentes com hiperactividade do de- trusor não neurogénica (Publicação III) não foi por nós objecto de confirma- ção, através de um estudo controlado com placebo. No entanto, os nossos resultados foram confirmados num estudo com tais características que incluiu 54 doentes (Kuo et al., 2006). Três meses após a instilação, a percentagem de doentes com melhoria clínica era significativamente maior no grupo subme- tido a instilação de RTX (61%) do que no grupo controlo (21%). Seis meses após a instilação, 50% dos doentes submetidos a RTX mantinham-se com melhoria clínica enquanto esta percentagem era de 10% no grupo controlo.
Em conclusão, o RTX é eficaz no tratamento da hiperactividade do de- trusor quer idiopática quer neurogénica. Estes resultados poderão ser ainda mais relevantes se se considerar que os doentes seleccionados e incluídos nos vários ensaios clínicos eram refractários à terapêutica de primeira linha. Por esta mesma razão, os resultados obtidos com o RTX não se devem com- parar com os resultados obtidos com anticolinérgicos em ensaios clínicos.
A instilação intravesical de RTX é bem tolerada, não sendo necessária a administração prévia de medicação analgésica ou anestésica (Publicação I, II, III, IV). Não ocorreu nenhum caso de disreflexia autónoma nem foi preciso interromper a instilação de RTX. Mais ainda, o desconforto sentido pelos doentes com a instilação da solução de RTX não foi significativamente dife- rente do sentido com a instilação da solução veículo (Publicação II). Estes resultados clínicos confirmam no Homem os achados de estudos experi- mentais prévios. Nestes, verificou-se que a dessensibilização com RTX não era precedida por uma irritação sensitiva marcada, sugerindo o favorecimen- to da aplicação clínica do RTX em detrimento da capsaicina (Avelino et al., 1999, 2002). A ausência de dor, de desconforto significativo ou de episódios de disreflexia autónoma associados à instilação de RTX contrasta com o observado durante a instilação de capsaicina, a primeira neurotoxina a ser utilizada no Homem, como agente dessensibilizante das fibras C (Fowler et
al., 1994; Das et al., 1996; Cruz et al., 1997a; De Ridder et al., 1997). A inocui-
dade da instilação de RTX foi também observada por outros investigadores (Giannatoni et al., 2002, 2004; de Séze et al., 2004; Palma et al., 2004).
Embora se tivesse postulado a existência de dois subtipos de recepto- res com diferentes afinidades para a capsaicina e para o RTX para justificar as diferenças observadas na capacidade irritativa e dessensibilizante das duas substâncias (Publicação I), tal hipótese não se confirmou. Mais prova-
velmente, a menor pungência do RTX em relação à capsaicina advém do tipo de correntes electrofisiológicas induzidas nos neurónios por cada uma das substâncias, mais lentas e duradouras no caso do RTX (Liu e Simon, 1996; Szallasi e Blumberg, 1999).
Modo de administração da resiniferatoxina
A maior parte dos investigadores usou o método instituído por Fowler
et alii, aquando dos primeiros estudos com capsaicina no Homem (Fowler et al., 1992). Consiste na instilação intravesical de 100-125 ml de uma solução
alcoólica a 30%, contendo 1-2 mmol/l de capsaicina, usando para tal uma sonda de Foley. A solução permanece em contacto com a mucosa vesical durante 30 minutos.
Por extrapolação de estudos experimentais com RTX em que a dose 100 nM se revelou a dose ideal para a dessensibilização vesical (Avelino et
al., 1999) e tendo em conta que a dose de capsaicina utilizada no homem,
1-2 mmol/l, foi a mesma que induziu maior dessensibilização no rato (Cruz et
al., 1996), optou-se por 100 ml de uma solução de RTX, 50-100 nM, que se
deixou em contacto com a mucosa vesical durante 30 minutos.
Este método de administração não foi seguido por outros investigado- res. Kuo optou por usar doses menores (10 nM) em 4 instilações semanais, com o objectivo de minimizar ainda mais o desconforto provocado pelas contracções do detrusor, que doses de 50-100 nM normalmente despertam (kuo, 2005). Lazzeri et alii usaram doses muito maiores que provocaram re- tenção urinária transitória em doentes com patologia neurológica (Lazzeri
et al., 1998). Contudo, estas doses elevadas não foram utilizadas por mais
nenhum grupo de investigadores pelo que a ocorrência de retenção urinária após RTX requer confirmação.
Como atrás foi dito, a molécula do RTX é altamente lipofílica, sendo difícil manter-se numa solução aquosa (Szallasi e Blumberg, 1992; Szallasi e Fowler, 2002). Daí a necessidade de usar uma solução alcoólica. Além disso, o RTX adere a material plástico, perdendo cerca de metade da sua activida- de por cada hora em contacto com aquele material (Brady et al., 2004). Estas características tornam necessário a preparação extemporânea das soluções e têm dificultado a preparação de uma solução estável para uso clínico em larga escala. Podem, ainda, explicar em parte a falta de eficácia do RTX em alguns estudos (Kim et al., 2003; Rios et al., 2007).
Local de actuação dos vanilóides
O efeito dessensibilizante do RTX depende da sua ligação ao receptor TRPV1 (Tominaga e Caterina, 2004). Na bexiga, este receptor foi identificado em primeiro lugar nas fibras sensitivas C (Yiangou et al., 2001; Avelino et al., 2002). Daí que se tenha deduzido que a melhoria da hiperactividade do de- trusor, neurogénica (Publicações I e II) e idiopática (Publicação III), era devida à dessensibilização daquelas fibras sensitivas. Tal veio a ser demonstrado, mais tarde, uma vez que a instilação de RTX diminuía a expressão dos re- ceptores TRV1 nas fibras nervosas vesicais (Avelino et al., 2002; Brady et al., 2004). Note-se que o número de fibras que expressam o TRPV1 está aumen- tado em doentes com hiperactividade neurogénica e idiopática do detrusor (Brady et al., 2004; Apostolidis et al., 2005a).
A actuação do RTX nas fibras vesicais de tipo C é também sugerida pela negativação do teste da água gelada num número significativo de do- entes com hiperactividade neurogénica do detrusor (Publicação I). Como se
sabe, as contracções despertadas pela água gelada são iniciadas em fibras sensitivas do tipo C e foram demonstradas quer em doentes neurogénicos (Geirsson et al., 1993; Mukerji et al., 2006b) quer em idiopáticos (Al-Hayek et
al., 2006). A negativação deste teste nestes doentes foi também confirmada
por outro grupo de investigadores (Shin et al., 2005).
Destes dados concluiu-se que as fibras C estariam envolvidas na fisio- patologia da hiperactividade do detrusor. Sai, assim, reforçada a tese da teoria sensitiva na hiperactividade do detrusor e do SBH em geral.
Dada a identificação recente do receptor TRPV1 em estruturas não neu- ronais, como o urotélio (Birder et al., 2001; Lazzeri et al., 2004; Apostolidis et
al., 2005b) e as células intersticiais (Ost et al., 2002), e tendo em conta a ac-
tuação do RTX nesses receptores, não podemos, consequentemente, excluir um eventual papel fisiopatológico dessas estruturas na hiperactividade do detrusor. Apostolidis et alii verificaram uma diminuição da imunorreactivida- de para o TRPV1 nas células uroteliais após instilação intravesical de RTX em doentes neurogénicos (Apostolidis et al., 2005b). Liu e Kuo verificaram uma melhor resposta clínica à instilação de RTX em doentes com hiperactividade idiopática do detrusor com hiperexpressão do receptor TRPV1 no urotélio e na submucosa (Liu e Kuo, 2007). Charrua et alii demonstraram a funcionali- dade do TRPV1 no urotélio do Homem (Charrua et al., 2006). Note-se que o receptor TRPV1 tem um papel relevante na libertação de neurotransmisso- res pelo urotélio, como, por exemplo, o ATP (Birder et al., 2001). As células intersticiais podem também desempenhar um papel no processamento da informação sensitiva vesical. Estão localizadas no suburotélio em contacto próximo com as fibras sensitivas e sabe-se hoje que podem responder a estímulos externos, como o ATP e pH ácido (Fry et al., 2007).
Estes dados morfológicos e funcionais sugerem, portanto, que, para além das fibras C, o urotélio e as células intersticiais poderão também ser um alvo importante da actuação do RTX.
Dessensibilização vesical e imperiosidade
Estudos recentes em fase aberta demonstraram que a instilação intra- vesical desta neurotoxina em doentes com hiperactividade do detrusor dimi- nuía a imperiosidade e o número de episódios de incontinência por imperio- sidade (Publicação I, Publicação II, Palma et al., 2004). Mais recentemente, Apostolidis et alii (Apostolidis et al., 2006b) verificaram o mesmo efeito em doentes com SBH, mas sem hiperactividade do detrusor.
Sendo recentes as modificações introduzidas no conceito da SBH, que catapultaram a imperiosidade para o centro do complexo sintomático, não é de estranhar a escassez de estudos que avaliem especificamente o efeito do tratamento neste sintoma, mesmo com a terapêutica de primeira linha, os anticolinérgicos. Alguns destes estudos com anticolinérgicos parecem de- monstrar efeitos benéficos na imperiosidade (Freeman et al., 2003; Chapple
et al., 2004, 2005d).
Contudo, não há ainda nenhum instrumento universalmente aceite para medir especificamente a imperiosidade e avaliar as alterações induzidas pe- las terapêuticas, sendo tema de controvérsia (Brubaker et al., 2006).
Cardozo et alii utilizaram, como instrumento de aferição da imperiosida- de, o tempo de latência ou de aviso (“warning time”) definido como o tempo entre a primeira sensação de imperiosidade e a micção (Cardozo e Dixon,
2005). Neste estudo demonstraram, de uma forma indirecta, um efeito signi- ficativo da darifenacina na imperiosidade, ao verificarem que a darifenacina aumentou, em média, o tempo de latência em 1,8 minutos (Cardozo e Dixon, 2005). Contudo, como se compreende, este parâmetro, embora pretenda ser objectivo, é de difícil percepção e de complexa avaliação pelo doente.
Dado não existir uma escala própria, em português, para avaliar a impe- riosidade, decidimos criar uma escala de fácil compreensão pelo doente, em que a mesma é avaliada tendo em conta as circunstâncias em que ocorre e as repercussões que tem nas tarefas habituais do doente (Publicação IV).
Neste trabalho demonstrámos que a dessensibilização do braço sen- sitivo da inervação vesical com RTX, em doentes com síndrome da bexiga hiperactiva, diminui o número de episódios de imperiosidade, associada ou não a incontinência urinária (Publicação IV). Embora não tenha sido um es- tudo randomizado, procurou-se ter um controlo com placebo, dado haver a percepção que o efeito placebo poderia ser relevante aquando do trata- mento da imperiosidade. Assim, o desenho do estudo incluiu uma avaliação basal, uma avaliação após a solução veículo, entendida como placebo, e avaliações após RTX.
Para além de sugerir que o TRPV1 pode ser um alvo para o tratamen- to da imperiosidade, o efeito positivo do RTX na imperiosidade sugere que o TRPV1 pode estar envolvido na sua génese. Estudos recentes parecem confirmar esta hipótese. Liu et alii encontraram um aumento da expressão do mRNA TRPV1 na mucosa do trígono de doentes com imperiosidade (Liu
et al., 2007). Noutro estudo, Liu e Kuo verificaram haver correlação entre
a expressão aumentada do TRPV1, na mucosa dos doentes, e a taxa de resposta sintomática após RTX (Liu e Kuo, 2007). Além disso, em estudos experimentais, Charrua et alii, após provocação de inflamação vesical em
ratinhos com delecção do gene TRPV1 e ratinhos normais, verificaram que nos animais com delecção do gene a inflamação não aumentou a expressão da proteína Fos na medula espinal, significando que não houve resposta ao estímulo nóxico, ao contrário do que aconteceu em animais normais com inflamação vesical (Charrua et al., 2007).
Em conclusão, a dessensibilização vesical poderá vir a ser uma das te- rapêuticas mais eficazes para o tratamento da imperiosidade associada ao SBH.
Segurança da resiniferatoxina
Muito se tem debatido acerca da neurotoxicidade da resiniferatoxina, particularmente se induz ou não degeneração das fibras nervosas, quando aplicada por via intravesical. Em estudos de microscopia electrónica, 24 ho- ras após instilação intravesical de RTX em ratos, não se verificou degenera- ção de estruturas nervosas (Avelino e Cruz, 2000; Avelino et al., 2002). Pelo contrário, após administração sistémica da neurotoxina verifica-se ocorrên- cia destas lesões nervosas (Avelino e Cruz, 2000). Estes estudos experimen- tais sugerem que, com as doses utilizadas por via intravesical, a probabilida- de de ocorrer lesão neurológica irreversível é muito pequena.
Além das lesões neurológicas, o potencial carcinogénico dos vanilóides foi outra preocupação inicial dos investigadores. Isto deve-se ao facto do RTX ser estruturalmente semelhante aos ésteres de forbol que são substâncias usadas como promotoras de tumores em trabalhos experimentais (Szallasi e Blumberg, 1999). Contudo, em estudos experimentais, verificou-se que o RTX não tem a capacidade de induzir respostas celulares características dos
ésteres de forbol e não promove a formação de tumores (Zur Hausen et al., 1979). Este facto deve-se à ausência na molécula do RTX do radical livre OH na posição C20, sendo substituído pelo anel aromático homovanílico (Szalla- si e Blumberg, 1999)
Neste trabalho (Publicação V), demonstrámos que a instilação intra- vesical de RTX, em doentes com hiperactividade do detrusor neurogénica, não causou alterações na morfologia do urotélio, da membrana basal e da camada de mucina. Mais ainda, não induziu lesões detectáveis por micros- copia electrónica nas fibras amielínicas presentes na mucosa vesical. Note- se que este método tinha identificado lesões de degenerescência neuronal após administração de vanilóides por via sistémica (Avelino e Cruz, 2000). Outros trabalhos anteriores, com capsaicina, suportam as nossas observa- ções. Dasgupta et alii verificaram a ausência de lesões na mucosa vesical em doentes submetidos a várias instilações de capsaicina, nos 5 anos prévios (Dasgupta et al., 1998).
Deste trabalho de investigação, podem deduzir-se as seguintes conclu- sões:
- A dessensibilização vesical é uma terapêutica eficaz na hiperactivi- dade do detrusor de causa neurogénica e não neurogénica;
- A dessensibilização vesical diminui a imperiosidade nos doentes com síndrome da bexiga hiperactiva;
- A resiniferatoxina é o agente dessensibilizante de eleição, na medi- da em que é inócuo e é seguro, quando instilado por via intravesical, e o seu modo de administração é fácil;
- A solução de resiniferatoxina para instilação intravesical apresenta como inconveniente actual a necessidade de ser preparada extem- poraneamente, devido à instabilidade da molécula numa solução aquosa;
- A longa duração dos efeitos obtidos, com uma instilação de resi- niferatoxina, favorece a sua aplicação no síndrome da bexiga hi- peractiva, uma doença crónica em que o número de doentes que persistem na terapêutica de primeira linha é reduzido;
- O receptor TRPV1 e as estruturas na bexiga que o expressam, as fibras sensitivas vesicais do tipo C, as células uroteliais e as células intersticiais, estão envolvidos na génese da hiperactividade do de- trusor e da imperiosidade.
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