Dissertação de candidatura ao grau de Doutor apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Porto, 2008
TRATAMENTO DA HIPERACTIVIDADE VESICAL DE
CAUSA NEUROGÉNICA E NÃO NEUROGÉNICA
(Regulamento da Faculdade de Medicina do Porto, Decreto-Lei nº 19337 de 29 de Janeiro de 1931)
Corpo Catedrático da Faculdade de Medicina do Porto Professores Efectivos
Doutor Manuel Maria Paula Barbosa
Doutor Manuel Alberto Coimbra Sobrinho Simões Doutor Jorge Manuel Mergulhão Castro Tavares Doutora Maria Isabel Amorim de Azevedo Doutora Maria Amélia Duarte Ferreira Doutor José Agostinho Marques Lopes
Doutor Patrício Manuel Vieira Araújo Soares Silva Doutor Daniel Filipe Lima Moura
Doutor Belmiro dos Santos Patrício Doutor Alberto Manuel Barros da Silva Doutor José Manuel Lopes Teixeira Amarante Doutor José Henrique Dias Pinto de Barros
Doutora Maria Fátima Machado Henriques Carneiro Doutora Isabel Maria Amorim Pereira Ramos Doutora Deolinda Maria Valente Alves Lima Teixeira Doutora Maria Dulce Cordeiro Madeira
Doutor Cassiano Pena de Abreu e Lima
Doutor Altamiro Manuel Rodrigues Costa Pereira Doutor Rui Manuel Almeida Mota Cardoso Doutor António Carlos Freitas Ribeiro Saraiva Doutor Álvaro Jerónimo Leal Machado de Aguiar Doutor António José Pacheco Palha
Doutor José Luís Medina Vieira
Doutor José Carlos Neves da Cunha Areias Doutor Manuel Jesus Falcão Pestana Vasconcelos
Doutor João Francisco Montenegro Andrade Lima Bernardes Doutora Maria Leonor Martins Soares David
Doutor Fernando Manuel Mendes Falcão dos Reis Doutor Rui Manuel Lopes Nunes
Doutor Amadeu Pinto de Araújo Pimenta
Professores Jubilados ou Aposentados Doutor Abel José Sampaio da Costa Tavares Doutor Alexandre Alberto Guerra Sousa Pinto Doutor Amândio Gomes Sampaio Tavares Doutor António Augusto Lopes Vaz
Doutor António Carvalho Almeida Coimbra Doutor António Fernandes da Fonseca
Doutor António Fernandes Oliveira Barbosa Ribeiro Braga Doutor António Germano Pina Silva Leal
Doutor António Luís Tomé da Rocha Ribeiro Doutor António Manuel Sampaio de Araújo Teixeira Doutor Artur Manuel Giesteira de Almeida
Doutor Cândido Alves Hipólito Reis
Doutor Carlos Rodrigo Magalhães Ramalhão Doutor Daniel Santos Pinto Serrão
Doutor Eduardo Jorge Cunha Rodrigues Pereira
Doutor Fernando de Carvalho Cerqueira Magro Ferreira Doutor Fernando Tavarela Veloso
Doutor Francisco José Zarco Carneiro Chaves Doutor Francisco de Sousa Lé
Doutor Henrique José Ferreira Gonçalves Lecour de Menezes Doutor João Silva Carvalho
Doutor Joaquim Germano Pinto Machado Correia da Silva Doutor Joaquim Oliveira Costa Maia
Doutor José Augusto Fleming Torrinha Doutor José Carvalho de Oliveira
Doutor José Fernando Barros Castro Correia Doutor José Manuel Costa Mesquita Guimarães Doutor Levi Eugénio Ribeiro Guerra
Doutor Luís Alberto Martins Gomes de Almeida Doutor Manuel Augusto Cardoso de Oliveira Doutor Manuel Machado Rodrigues Gomes Doutor Manuel Teixeira Amarante Júnior
Doutora Maria da Conceição Fernandes Marques Magalhães Doutor Mário José Cerqueira Gomes Braga
Doutor Serafim Correia Pinto Guimarães
Doutor Valdemar Miguel Botelho dos Santos Cardoso Doutor Walter Friedrich Alfred Osswald
Prefácio
O prazer está no caminho e não apenas no objectivo… Ao longo da nossa vida profissional cruzamo-nos, por vezes, com pes-soas que nos fazem ver a caminhada sob um outro olhar. Tenho a consci-ência que o meu caminho profissional seria diferente, não fora o caso de o Professor Doutor Francisco Cruz, na altura recentemente doutorado, ter sido nomeado orientador do meu Internato Complementar de Urologia. O seu entusiasmo contagiante pela investigação fez-me interessar pela mesma e assim enriquecer a minha formação científica e médica. Este trabalho é fruto da sua instigação e do seu constante encorajamento.
Ao Professor Doutor António Avelino, co-orientador neste trabalho, agradeço a disponibilidade e a colaboração permanentes vindas do “outro lado” – o laboratório. Estas reflectiram-se na extrapolação para a clínica dos seus resultados experimentais e na sua colaboração prática, nomeadamente no manuseamento e preparação extemporânea das soluções de resiniferato-xina e no processamento das amostras de biopsias vesicais.
Aos colegas do Serviço de Urologia que me ajudaram nos vários pro-jectos, nomeadamente na referenciação, selecção e observação de doentes, tornando mais fácil o percurso, o meu obrigado.
Nesta dissertação, encontram-se os resultados deste trabalho de investigação, sob a forma de cinco publicações. A estas, adicionaram-se dois capítulos, um de introdução e outro de considerações finais em que se correlacionam e discutem os resultados.
Em obediência ao disposto no Decreto-Lei nº 388/70, Artigo 8º, pará-grafo 2, esclareço que efectuei o planeamento e execução das experiências, observação do material e análise dos resultados e redigi as primeiras versões das seguintes publicações, que fazem parte integrante desta dissertação:
I - Silva C, Rio Me, CRuz F. Desensitization of bladder sensory fibers by
intravesical resiniferatoxin, a capsaicin analog: long-term results for the treatment of detrusor hyperreflexia. European Urology 38: 444-452, 2000.
II - Silva C, RibeiRo MJ, CRuz F. The effect of intravesical resiniferatoxin in
patients with idiopathic detrusor instability suggests that involuntary detrusor contractions are triggered by C-fiber input.
Journal of Uro-logy 168: 575-579, 2002.
III - Silva C, Silva J, RibeiRo MJ, avelino a, CRuz F. Urodynamic effect of
intravesical resiniferatoxin in patients with neurogenic detrusor ove-ractivity of spinal origin: results of double-blind randomized place-bo-controlled trial. European Urology 48: 650-655, 2005.
IV - Silva C, Silva J, CaStRo H, ReiS F, DiniS P, avelino a, CRuz F. Bladder
sensory desensitization decreases urinary urgency. BMC Urology 7: 9, 2007.
V - Silva C, avelino a, Souto-MouRa C, CRuz F. A light- and
electron-mi-croscopic histopathological study of human bladder mucosa after intravesical resiniferatoxin application.
British Journal of Urology In-ternational 88: 355-360, 2001.
A reprodução destas publicações foi feita com autorização das respec-tivas editoras.
ABREVIATURAS UTILIZADAS NA “INTRODUÇÃO”,
“CONSIDERAÇÕES FINAIS” E “RESUMO E CONCLUSÕES”
AMPc “Cyclic adenosine monophosphate” Monofosfato de adenosina cíclico ATP “Adenosine triphosphate”
Trifosfato de adenosina
CGRP “Calcitonin gene-related peptide”
Peptídeo relacionado com o gene da calcitonina ERK “Extracellular signal regulated kinase”
Cínase regulada por sinais extracelulares GMPc “Cyclic guanosine monophosphate”
Monofosfato de guanosina cíclico HBP Hiperplasia benigna da próstata ICS “International Continence Society” MAPK “Mitogen activated protein kinase”
Cínase activada por mitogénios NGF “Nerve growth factor”
Factor de crescimento nervoso NK Neurocininas
OAB “Overactive bladder”
PKC Proteína cínase C
mRNA “Messenger ribonucleic acid” Ácido ribonucleico mensageiro RTX Resiniferatoxina
SBH Síndrome da bexiga hiperactiva SNC Sistema nervoso central
SP substância P
TRPV1 “Transient receptor potential vanilloid type 1”
Potencial de receptor temporário de tipo vanilóide, tipo 1 et al. et alii
INDICE
INTRODUÇÃO ... 1
1- Síndrome da bexiga hiperactiva ... 3
1.1 - Definição ... 3
1.2 - Síndrome da bexiga hiperactiva e hiperactividade do detrusor .... 6
1.3 - Prevalência ... 7
1.4 - História natural ... 9
1.5 - Repercussão na qualidade de vida ... 9
1.6 - Repercussão económica ... 11
2 - Terapêutica do síndrome da bexiga hiperactiva ... 13
2.1 - Fármacos anticolinérgicos... 13
2.2 - Toxina botulínica ... 18
2.3 - Outros fármacos em investigação ... 20
3 - Razão para o tratamento do síndrome da bexiga hiperactiva com vanilóides ... 24
3.1 - Receptor vanilóide e agonistas ... 24
3.2 - Experiência prévia com capsaicina ... 26
3.3 - Resiniferatoxina como agente dessensibilizante ... 28
PUBLICAÇÕES ... 37
I - Desensitization of bladder sensory fibers by intravesical resiniferatoxin, a capsaicin analog: long-term results for the treatment of detrusor hyperreflexia ... 39
II - Urodynamic effect of intravesical resiniferatoxin in patients with neurogenic detrusor overactivity of spinal origin: results of a double-blind randomized placebo-controlled trial ... 51
III - The effect of intravesical resiniferatoxin in patients with idiopathic detrusor instability suggests that involuntary detrusor contractions are triggered by C-fiber input ... 59
IV - Bladder sensory desensitization decreases urinary urgency ... 67
IV - A light and electron-microscopic histopathological study of human bladder mucosa after intravesical resiniferatoxin application ... 75
CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 83
1 - A resiniferatoxina na hiperactividade do detrusor ... 85
2 - Modo de administração da resiniferatoxina ... 87
3 - Local de actuação dos vanilóides ... 88
4 - Dessensibilização vesical e imperiosidade ... 90
5 - Segurança da resiniferatoxina ... 92
CONCLUSÕES ... 95
BIBLIOGRAFIA ... 99
RESUMO ... 121
1- SÍNDROME DA BEXIGA HIPERACTIVA 1.1 - Definição
De acordo com a terminologia recentemente adoptada pela
Internatio-nal Continence Society (ICS), o síndrome da bexiga hiperactiva (SBH) é um
quadro clínico caracterizado por imperiosidade, com ou sem incontinência urinária, geralmente associada a polaquiúria e noctúria, após exclusão de patologia infecciosa ou outra que justifiquem aqueles sintomas (Abrams et
al., 2002). Esta nova definição, em que o sintoma central é a imperiosidade,
veio substituir a definição anterior introduzida em 1997. Esta determinava o SBH como um quadro clínico caracterizado pela presença de polaquiú-ria, imperiosidade e incontinência por imperiosidade, que poderiam ocor-rer associados ou isoladamente (Abrams e Wein, 1997; Milson et al., 2001; Abrams, 2003). Tal como é afirmado na definição, o SBH é um diagnóstico de exclusão. É necessário excluir outras doenças que causam os mesmos sintomas, como por exemplo a infecção urinária, a neoplasia vesical, a lití-ase, a cistite intersticial e a diabetes melllitus, antes de estabelecer o diag-nóstico de SBH (Abrams et al., 2002). Os quadros clínicos designados como “Síndrome de polaquiúria-imperiosidade” ou “Síndrome de imperiosidade” (“Urgency-frequency syndrome” ou “Urge syndrome” na literatura anglo-saxónica, respectivamente) devem ser considerados como equivalentes de SBH (Abrams et al., 2002).
A actual definição do SBH, sendo de índole clínica, veio facilitar a reali-zação e comparação de estudos sobre a prevalência, o impacto na qualidade
de vida e na produtividade laboral e a eficácia das diversas terapêuticas. De facto, as definições anteriores incluíam parâmetros urodinâmicos (Abrams et
al.,1988; Wein e Rovner, 2002), que dificultavam aqueles estudos,
nomeada-mente os epidemiológicos.
A designação “Síndrome da bexiga hiperactiva” apareceu, pela primeira vez, num relatório da ICS em 2002 (Abrams et al., 2002), com o objectivo de normalizar a terminologia da função e das disfunções do aparelho urinário inferior. De facto, o termo já era usado na prática clínica, embora incorrec-tamente, com o mesmo significado que “hiperactividade do detrusor” ou “detrusor hiperactivo”. No entanto, a utilização indiferente destes termos não é correcta, devendo os últimos ser apenas utilizados após o achado de contracções involuntárias do detrusor durante a fase de enchimento de uma cistomanometria (Abrams e Wein, 1997; Abrams, 2003).
A imperiosidade é definida pela ICS como uma vontade súbita, forte e inadiável de urinar (Abrams et al., 2002). Trata-se de uma sensação anormal que traduz uma alteração da sensibilidade vesical durante a fase de enchi-mento da bexiga. É frequentemente difícil de caracterizar e definir pelos do-entes (Chapple et al., 2005a) e exige do clínico um esforço suplementar para a diferenciar da vontade muito forte de urinar, que é uma sensação normal.
A imperiosidade, como sintoma central da SBH, induz o aparecimento dos outros sintomas, ao reduzir o tempo disponível entre o início da vontade miccional e a micção (Chapple et al., 2005a). A imperiosidade é despertada por volumes de enchimento vesical geralmente inferiores aos valores que despertam a vontade miccional normal em indivíduos saudáveis. Por outro lado, os doentes tendem a urinar pequenos volumes de urina de maneira a evitar o aparecimento daquela sensação. Assim, associados à imperiosidade surgem a polaquiúria e a noctúria.
As definições de polaquiúria e de noctúria actualmente recomendadas pela ICS são pouco precisas. De acordo com aquela sociedade, deve consi-derar-se que um doente tem polaquiúria sempre que ache que urina durante o dia mais frequentemente que o habitual (Abrams et al., 2002). A definição anterior, em contrapartida, definia polaquiúria se o número de micções fosse superior a 8 (Swithinbank e Abrams, 2001). Como se compreende, a defini-ção actual, além de não ser objectiva, está sujeita a uma variadefini-ção interpes-soal significativa.
Pela actual definição de noctúria, considera-se que este sintoma está presente quando um indivíduo acorda pelo menos uma vez para urinar (Abra-ms et al., 2002). Tendo em consideração que cerca de 25-30% da população em geral refere ter uma micção durante a noite (Irwin et al., 2006), seria talvez mais prudente considerar que existe noctúria apenas quando o doente acor-da duas ou mais vezes para urinar.
A incontinência urinária está relativamente desvalorizada na definição actual de SBH por se ter entendido que o seu aparecimento depende de factores não urológicos tais como a facilidade de locomoção e o grau de acessibilidade a instalações sanitárias. Facilmente se compreende que num doente com dificuldades na marcha ou na ausência de um local adequado para urinar, a imperiosidade, ainda que ligeira, pode despertar a perda invo-luntária de urina. Pelo contrário, uma imperiosidade intensa em cenários de acesso fácil a instalações sanitárias pode não causar incontinência urinária.
O SBH com incontinência urinária é designado na literatura anglo-saxó-nica como “Overactive bladder wet” (SBH “molhado”) e o SBH sem inconti-nência urinária como “Overactive bladder dry” (SBH “seco”) (Stewart et al., 2003; Abrams, 2003).
1.2 - Síndrome da bexiga hiperactiva e hiperactividade do detrusor
O SBH é um quadro clínico que não deve ser confundido com a hipe-ractividade do detrusor. Esta é definida como o aparecimento num estudo urodinâmico de contracções involuntárias do detrusor, espontâneas ou pro-vocadas, durante a fase de enchimento vesical. É, portanto, um diagnóstico urodinâmico (Abrams et al., 2002). No entanto, a hiperactividade do detrusor é um achado bastante frequente nos estudos urodinâmicos de doentes com SBH (Hashim e Abrams, 2006), de tal modo que a hiperactividade do detrusor é frequentemente considerada como a marca urodinâmica daquele síndrome. As contracções involuntárias do detrusor, quer fásicas quer terminais, são frequentemente observadas em doentes com lesões neurológicas. Esta hiperactividade do detrusor deve denominar-se por hiperactividade neuro-génica do detrusor, terminologia que veio substituir a designação “hiperre-flexia do detrusor” (Abrams et al., 2002). As doenças ou lesões neurológicas mais frequentemente diagnosticadas em doentes com SBH, de etiologia neurogénica, são os traumatismos vértebro-medulares, a esclerose múltipla, os acidentes vasculares cerebrais, os mielomeningocelos, a doença de Pa-rkinson e as mielites. Nos doentes com SBH devido a causa neurológica a associação entre os sintomas e a hiperactividade do detrusor é praticamente constante (Wein, 1998). Excluem-se obviamente os doentes nos quais as vias neurológicas sensitivas estão lesadas, como por exemplo em casos de lesão completa da medula espinal, e nos quais a percepção do sintoma im-periosidade pode estar impedida (Chapple et al., 2005a).
Nos casos em que não se identifica uma doença neurológica, como causa subjacente para a hiperactividade do detrusor, a ICS recomenda a de-signação hiperactividade idiopática do detrusor, em vez de “instabilidade do detrusor” (Abrams et al., 2002).
A associação entre os sintomas e a hiperactividade do detrusor é menos constante nos doentes sem patologia neurológica associada. A associação é também menos frequente quando não ocorre incontinência urinária. A hipe-ractividade do detrusor está presente em 90% dos homens com SBH “mo-lhado” e em 58% das mulheres com os mesmos sintomas (Hashim e Abra-ms, 2006). Nos doentes com SBH “seco”, a hiperactividade do detrusor está presente apenas em 69% e 44% dos homens e mulheres, respectivamente (Hashim e Abrams, 2006). A razão pela qual a prevalência da hiperactividade do detrusor é maior no género masculino é desconhecida.
Apesar da associação entre SBH e a hiperactividade do detrusor, deve notar-se que esta pode surgir em indivíduos assintomáticos (Heslington e Hilton, 1996).
Será, portanto, de concluir que ou a imperiosidade tem outras causas ou a sensibilidade dos actuais estudos urodinâmicos é ainda baixa, sendo incapazes de detectar, por exemplo, as contracções segmentares da bexiga. Estas podem ser detectadas num elevado número de indivíduos com impe-riosidade, mas requerem instrumentação sofisticada (Drake et al., 2005).
1.3 - Prevalência
Com base em definições anteriores do SBH, efectuaram-se dois estu-dos epidemiológicos, o NOBLE – “National Overactive Bladder Evaluation” - nos Estados Unidos (Stewart et al., 2001) e o SIFO – “Swedish Institute for Opinion Research” - na União Europeia (Milson et al., 2001). O primeiro usou como critério de SBH a ocorrência de 4 ou mais episódios de imperiosidade nas 4 semanas prévias, associada ou a polaquiúria (mais de 8 micções por dia) ou a outras estratégias de adaptação pelo doente para diminuir ou pre-venir a imperiosidade (limitação da ingestão de líquidos, restrição de viagens,
micção temporizada, necessidade de localizar as instalações sanitárias em novos locais). No estudo SIFO, a definição foi a introduzida pela ICS em 1997, já descrita atrás (Abrams e Wein, 1997). Destes estudos, concluiu-se que o SBH afectava globalmente 17% da população adulta, que a prevalên-cia aumentava com a idade e atingia igualmente ambos os sexos (Stewart et
al., 2001; Milson et al., 2001). A incontinência urinária por imperiosidade, de
acordo com estes estudos, seria contudo mais frequente nas mulheres do que nos homens (Stewart et al., 2003).
A mudança da definição impulsionou novos estudos epidemiológicos, cujos resultados foram divulgados recentemente à comunidade científica (Irwin et al., 2006). O estudo EPIC realizado através de entrevistas telefóni-cas a 19165 indivíduos de ambos os géneros, com idade superior a 18 anos, decorreu em 4 países da União Europeia (Alemanha, Itália, Reino Unido e Suécia) e no Canadá. A prevalência do SBH foi de 11,8%, um pouco menor do que a encontrada nos estudos anteriores. Os restantes resultados epi-demiológicos foram sobreponíveis. A prevalência do SBH era igual nos dois géneros (11% dos homens e 13% das mulheres) e aumentava com a idade (Irwin et al., 2006). A incontinência urinária ocorria em 49% das mulheres com SBH, mas só em 30% as perdas de urina estavam associadas à impe-riosidade. A incontinência urinária identificou-se em 29% dos homens com SBH, estando as perdas de urina associadas à imperiosidade em 17,5% (Irwin et al., 2006). Em 2007, foi publicado o estudo referente à prevalência do SBH na Finlândia (Tikkinen et al., 2007). A menor prevalência encontrada, 6,5% nos homens e 9,3 % nas mulheres, pode ser atribuída quer aos crité-rios metodológicos adoptados quer a factores culturais.
Em conclusão, e tendo em conta o envelhecimento da população, os estudos disponíveis mostram que o SBH tem uma elevada prevalência na população em geral, afectando milhões de pessoas em todo o mundo.
1. - História natural
Para um melhor conhecimento da evolução e da história natural do SBH são necessários estudos epidemiológicos de longa duração, infelizmente ainda não disponíveis (Toozs-Hobson e Latthe, 2007). Contudo, os estudos disponíveis sugerem que a hiperactividade do detrusor e os sintomas uri-nários têm tendência a persistir num número elevado de doentes (Garnett e Abrams, 2003). No caso particular dos doentes neurológicos, a hiperactivi-dade do detrusor, se ocorrer no contexto de dissinergia vésico-esfincteriana e causar pressões intravesicais persistentemente acima de 40 cmH20, pode pôr em risco a função renal (McGuire et al., 1981). Nestes casos, a introdu-ção precoce da terapêutica é determinante para a diminuiintrodu-ção das repercus-sões no alto aparelho urinário, nomeadamente a insuficiência renal (Foley et
al., 1997). Mais ainda, a história natural da hiperactividade do detrusor
neu-rogénica e a sua repercussão sintomática são significativamente alteradas por factores não urológicos como a história natural da patologia neurológica subjacente (Denys et al., 2006).
1.5 - Repercussão na qualidade de vida
As repercussões do SBH na qualidade de vida dos doentes são signifi-cativas e verificam-se a vários níveis, nomeadamente físico (limitação ou im-pedimento de algumas actividades físicas, uso de roupa interior e de roupa de cama especiais, precauções especiais com o vestuário, restrição de líqui-dos), psicológico (sensação de culpa e depressão, distúrbios do sono, perda de auto-estima, receio de se tornar um encargo para terceiros, e medo de não conseguir “controlar” a bexiga e de cheirar a urina), profissional (absen-tismo, diminuição da produtividade), social (redução dos contactos sociais,
necessidade de planeamento das deslocações tendo em conta a proximida-de proximida-de instalações sanitárias) e sexual (restrição proximida-de contactos íntimos e sexu-ais) (Milson et al., 2001; Stewart et al., 2001; Kelleher et al., 2002; Stewart et
al., 2003; Tubaro, 2004; Irwin et al., 2005).
Em mulheres jovens (20-45 anos) com SBH, utilizando um questionário padronizado e validado, o Questionário de Impacto da Incontinência (IIQ), para avaliação de vários domínios da qualidade de vida, verificou-se que as mulheres com imperiosidade urinária marcada, mas sem incontinência, re-feriram como ponto mais negativo, na sua qualidade de vida, a interferência na capacidade de mobilidade pela necessidade de terem que recorrer fre-quentemente a instalações sanitárias, para evitar uma perda de urina. Como seria de esperar, as mulheres com incontinência por imperiosidade sofrem uma interferência mais marcada na sua qualidade de vida (Liberman et al., 2001; Van der Vaart et al., 2002; Chiaffarino et al., 2003), para o que contribui certamente o sentimento de vergonha associado à perda de urina, particu-larmente se em público (Van der Vaart et al., 2002). Verificou-se, ainda, que a interferência na qualidade de vida era mais significativa nas mulheres com SBH do que nas mulheres com incontinência urinária de esforço (Kelleher et
al., 1997a; McGhan, 2001; Van der Vaart et al., 2002; Chiaffarino et al., 2003).
Este facto é resultado, seguramente, da imprevisibilidade da imperiosidade, em contraste com a possibilidade de previsão e prevenção da incontinência associada aos esforços.
A deterioração na qualidade de vida é significativamente maior no SBH do que noutras doenças crónicas, como a hipertensão arterial e a
diabe-tes mellitus. Analisando a repercussão na qualidade de vida destas doenças
através da forma reduzida do Questionário de Percepção do Estado de Saú-de (“Medical Outcomes Study: 36-Item Short Form Health Survey” ou MOS SF-36), encontrou-se no SBH uma maior limitação nos domínios
relaciona-dos com o desempenho por razões físicas e emocionais, com as actividades sociais e sexuais, bem como com a vitalidade e a percepção de bem estar geral (Milson et al., 2000; McGhan et al., 2001; Kelleher et al., 2002). A inci-dência de depressão associada ao SBH é elevada (13% nos homens e 17% nas mulheres com SBH “seco”, e 16% nos homens e 17% nas mulheres com SBH “molhado”). A incidência da depressão é semelhante à observada em outras doenças crónicas, como a artrite reumatóide, diabetes mellitus e hipertensão arterial (Abrams et al., 2000).
No caso particular dos doentes com hiperactividade neurogénica do detrusor, os sintomas urinários, como por exemplo a incontinência urinária, podem interferir mais na qualidade de vida do que as restrições e limitações físicas impostas pela doença neurológica subjacente (Denys et al., 2006). Ainda neste grupo particular de doentes, a qualidade de vida é afectada de uma maneira única, não observada noutras formas de hiperactividade do detrusor. Na verdade, nestes doentes verifica-se um maior risco de deterio-ração do alto aparelho urinário (Foley et al., 1997).
1.6 - Repercussão económica
A repercussão económica do SBH é elevada, sendo comparável à de outras doenças crónicas, como a asma e a osteoporose. Por exemplo, a soma total dos custos associados ao SBH, nos Estados Unidos, no ano 2000 foi calculado em mais de 7 500 milhões de euros, ou seja, cerca de 222 eu-ros por doente (Hu et al., 2004; Hu e Wagner, 2005). Como seria de esperar, os custos agravam-se na presença de incontinência urinária (Ekelund et al., 1993; Hu et al., 2004). Os custos do SBH resultam dos actos de diagnós-tico e de terapêutica, dos gastos nas fraldas, do absentismo, da falta de produtividade e do tratamento de complicações indirectas como infecções
urinárias, lesões dérmicas e fracturas ósseas causadas por quedas. Estas são particularmente frequentes em doentes idosos com imperiosidade e in-continência urinária (Wagner e Hu, 1998; Brown et al., 2000; Yoshimura e Chancellor, 2002). O maior número de consultas a que recorrem os doentes com SBH, as doenças associadas como a depressão e a maior taxa de in-ternamentos hospitalares e em lares contribuem, também, para os custos elevados da doença (Jones e Perese, 2003).
Setenta e cinco por cento dos doentes com SBH afirmam que a doença interfere na sua rotina diária (Irwin et al., 2005). Os doentes com incontinên-cia por imperiosidade têm maiores limitações laborais, que se reflectem em menor produtividade (por ex. interrupção de reuniões), na escolha de um local de trabalho mais perto da residência e na tendência para uma reforma antecipada (Irwin et al., 2005).
2 – TERAPÊUTICA DO SÍNDROME DA BEXIGA HIPERACTIVA 2.1 – Fármacos anticolinérgicos
Os anticolinérgicos ou antimuscarínicos são, actualmente, o tratamento farmacológico de primeira linha da SBH (Lu e Chancellor, 2004; Andersson et
al., 2005; Silva e Cruz, 2008). São várias as razões que sustentam a utilização
destes fármacos.
A acetilcolina é o neurotransmissor mais importante para a contracção muscular do detrusor normal (Chess-Williams et al., 2001). As células mus-culares lisas do detrusor possuem receptores muscarínicos M2 e M3 (Chess-Williams, 2002). Estes últimos, apesar de ocorrerem em menor número, são os principais receptores envolvidos na contracção muscular induzida pela aceti-lcolina (Chess-Williams et al., 2001). Após a ligação à acetiaceti-lcolina, os recep-tores M3 activam o sistema de segundos mensageiros que envolve a hidrólise dos fosfoinositóis, resultando na acumulação de cálcio intracelular e posterior contracção do detrusor (Brading et al., 1999). Os receptores M2, quando esti-mulados pela acetilcolina, inibem a cascata da adenilcíclase e contribuem para a contracção do detrusor, de um modo indirecto, ao reverterem o relaxamento mediado pelos receptores adrenérgicos (Hedge et al., 1997). No entanto, em modelos experimentais de hipertrofia do detrusor verificou-se que estes po-dem contribuir directamente para a contracção muscular através da activação da PKC (proteína cínase C) (Braverman e Ruggieri, 2003). Estes achados expe-rimentais já foram confirmados na bexiga humana, nomeadamente de doentes com hiperactividade neurogénica do detrusor (Pontari et al., 2004).
Os receptores muscarínicos foram também identificados na mucosa vesical, quer no urotélio (Tyagi et al., 2006; Mansfield et al., 2007) quer nas células intersticiais (Mukerji et al., 2006a). Nestas últimas, os receptores M2 e M3 estão significativamente aumentados em doentes com hiperactividade idiopática do detrusor (Mukerji et al., 2006a). A importância deste achado assenta no facto de as células intersticiais poderem representar um marca-passo (“pacemaker”) vesical capaz de gerar actividade contráctil no detrusor. Contudo, estes achados devem ser vistos com cautela, uma vez que outro estudo recente mostrou uma diminuição, em vez dum aumento, do mRNA que traduz o receptor M3 na mucosa dos doentes com SBH (Mansfield et al., 2007).
Além da acção motora, isto é, abolição das contracções provocadas pela acetilcolina no músculo liso, novas acções dos antimuscarínicos têm sido postuladas durante a fase de preenchimento vesical (Yokoyama et al., 2005, 2007). A hipótese de que os anticolinérgicos actuam, nesta fase do ciclo miccional, por acção directa no braço sensitivo é apoiada pela recente demonstração da existência de receptores muscarínicos nas fibras sensi-tivas, nomeadamente nas fibras C, e no urotélio (De Wachter e Wyndaele, 2003; Kim et al., 2005; Mukerji et al., 2006a; Trevisani et al., 2007). Curiosa-mente verificou-se que as fibras sensitivas que inervam a mucosa e o mús-culo detrusor estão aumentados em modelos animais de hiperactividade ve-sical (Dikson et al., 2006). Verificou-se ainda uma expressão aumentada das fibras parassimpáticas em contacto muito próximo com as fibras sensitivas na mucosa vesical de ratos com cistite crónica (Dikson et al., 2006), um acha-do que apoia estruturalmente a hipótese de que as fibras parassimpáticas podem ter um papel na sensibilização das fibras aferentes em quadros de hiperactividade vesical. Assim, a origem da acetilcolina capaz de activar os
receptores muscarínicos, presentes no urotélio e nas fibras sensitivas, pode ser dupla. Uma é o urotélio (Yoshida et al., 2006), outra poderá ser o paras-simpático que inerva a mucosa. Hedlund et alii demonstraram recentemente que os efeitos dos anticolinérgicos na capacidade vesical eram idênticos em animais intactos e em animais tratados com resiniferatoxina sistémica e assim desprovidos de fibras sensitivas de tipo C, sugerindo eventualmente a participação de outras fibras nervosas sensitivas (Aδ) no mecanismo de acção dos antimuscarínicos (Hedlund et al., 2007).
Os anticolinérgicos disponíveis no mercado são a oxibutinina, toltero-dina, cloreto de tróspio, propiverina e a solifenacina. Embora pertençam ao mesmo grupo terapêutico, há diferenças reconhecidas entre eles, quando comparados em relação à eficácia clínica, mas sobretudo em relação aos efeitos laterais (Chapple et al., 2005b; Jonas, 2007). A oxibutinina de liber-tação imediata, o primeiro anticolinérgico disponível no mercado, apesar de eficaz, apresenta como grande inconveniente a taxa elevada de efeitos late-rais, particularmente a xerostomia (Anderson et al., 1999). O desenvolvimen-to de novas formulações galénicas da oxibutinina, como as transdérmicas e as orais de libertação prolongada parecem diminuir significativamente os efeitos secundários (Anderson et al., 1999; Dmochowski et al., 2003). A tol-terodina, particularmente a formulação galénica de libertação prolongada, tem uma eficácia semelhante à da oxibutinina, mas com menos efeitos la-terais, devido à sua maior afinidade para a bexiga (Van Kerrebroeck et al., 2001). O cloreto de tróspio, quando comparado com a oxibutinina, tem me-nor incidência de efeitos laterais e maior aderência ao tratamento (Halaska et
al., 2003). Tem ainda a particularidade de, por ser quimicamente uma amina
quaternária, não atravessar a barreira hemato-encefálica. Assim, tem menos efeitos adversos anticolinérgicos no SNC, facto a considerar em doentes idosos. A solifenacina foi o primeiro anticolinérgico, com selectividade para
os receptores M3, a ser lançado no mercado, em 2004. Quando comparado com o placebo e com a tolterodina demonstrou maior eficácia na redução dos sintomas da SBH, particularmente a imperiosidade (Chapple et al., 2004) e na melhoria da qualidade de vida dos doentes (Kelleher et al., 2005). A pro-piverina, um fármaco com acção anticolinérgica e bloqueadora de canais de cálcio (Stöhrer et al., 2007), foi recentemente introduzido no mercado, mas são escassos os estudos comparativos, de longa duração, disponíveis com este fármaco.
É provável que o número de fármacos anticolinérgicos aumente signifi-cativamente nos próximos anos, tendo em conta os investimentos da indús-tria farmacêutica nesta linha de investigação. São exemplos disso a darifena-cina e a fesoterodina. A darifenadarifena-cina, em ensaios clínicos comparados com placebo, demonstrou uma taxa de abandono da terapêutica de apenas 2% (Chapple et al., 2005c). Os primeiros resultados de ensaios clínicos com a fe-soterodina foram recentemente apresentados, com resultados sobreponíveis aos dos outros anticolinérgicos (Chapple et al., 2007).
Apesar do que atrás ficou dito, a utilidade clínica dos fármacos anta-gonistas dos receptores muscarínicos foi recentemente questionada numa extensa metanálise (Herbison et al., 2003). Na verdade, quando se analisam os resultados dos vários ensaios clínicos verifica-se que a melhoria dos sin-tomas induzida pelos anticolinérgicos em 65% dos doentes com SBH (An-dersson et al., 2005; Chapple et al., 2005b; MacDiarmid, 2007) é pequena, quando analisada em termos absolutos (Herbison et al., 2003). Por exemplo, a diminuição média da frequência urinária de 10 para 8 episódios por dia, a diminuição média dos episódios de imperiosidade de 8 para 6 por dia e a diminuição média do número de pensos de protecção de 2 para 1,5 por dia (Chapple et al., 2005c; Van Kerrebroeck et al., 2001), embora possam ser
significativos em termos estatísticos, são de difícil percepção para o doente. Assim sendo, o significado clínico destes valores é discutível. Esta controvér-sia é ainda agravada pelo facto dos ensaios clínicos não reflectirem, como se sabe, a realidade da prática clínica (Jonas, 2007; Hampel, 2007).
A metanálise de Herbison reconheceu ainda que, em muitos ensaios, o braço tratado activamente podia ser mais facilmente reconhecido pela ele-vada incidência de efeitos laterais, nomeadamente a xerostomia, do que pela melhoria dos sintomas urinários (Herbison et al., 2003).
A elevada percentagem dos efeitos laterais associados aos anticolinér-gicos resulta da ubiquidade dos receptores muscarínicos no corpo humano. Os subtipos M2 e M3 podem ser encontrados nas glândulas salivares, no tracto gastrointestinal, no músculo ciliar, no músculo cardíaco e no SNC, onde estão envolvidos em acções tais como a secreção salivar e sudorípara, a capacidade de concentração e a memorização (Low et al., 1992; Proctor e Carpenter, 2006; McQuail e Burk, 2006). O seu bloqueio causa por isso nu-merosos efeitos laterais. Para além da referida xerostomia, os antimuscaríni-cos causam obstipação, dispepsia, arritmias cardíacas (taquicardia, prolon-gamento do intervalo QT), dificuldade na acomodação visual e efeitos a nível central, como menor capacidade de concentração, menor capacidade de memorização, insónias e tonturas (Andersson, 2004; Chapple et al., 2005b; McQuail e Burk, 2006; Giramonti et al., 2007). Estes efeitos contribuem, se-guramente, para a menor adesão dos doentes à terapêutica prolongada com estes fármacos (Kelleher et al., 1997b; Silva e Cruz, 2008). Apesar de estarem publicadas taxas de persistência da medicação de cerca de 70 % ao fim de 12 meses em ensaios clínicos (Kreder et al., 2002), na prática clínica esta taxa diminui drasticamente para cerca de 20% ao fim de um ano de medi-cação (Chui et al., 2004; Yu et al., 2005; Silva e Cruz, 2008). Para esta baixa
taxa de persistência da medicação contribuem a relativa falta de eficácia, os efeitos laterais, as expectativas, demasiado altas, dos doentes em relação à medicação e a perda de motivação dos doentes quando enfrentam uma doença crónica (Fantl et al., 1996; Kelleher et al., 1997 b; Milson et al., 2001, Hampel, 2007).
Tendo em conta o panorama atrás exposto, não é de estranhar o apa-recimento de linhas de investigação de novos tratamentos do SBH, particu-larmente úteis para doentes refractários aos anticolinérgicos, isto é, que não respondem sintomaticamente ou que desenvolvem efeitos laterais insupor-táveis (Ouslander, 2004; Cruz e Silva, 2006).
2.2 - Toxina botulínica
A injecção no detrusor de toxina botulínica do serótipo A é o tratamento mais frequentemente oferecido aos doentes com formas de SBH refractárias aos anticolinérgicos, embora não seja ainda uma medicação aprovada (Cruz e Silva, 2004, 2006; Silva e Cruz, 2004; Dmochowski e Sand, 2007). A toxi-na botulínica impede a libertação de neurotransmissores das termitoxi-nações nervosas para a fenda sináptica (Jankovic e Brin, 1997; Apostolidis et al., 2006a). Estudos recentes indicam que a toxina botulínica bloqueia não só a libertação de acetilcolina das fibras parassimpáticas, mas também a liber-tação de neurotransmissores das fibras sensitivas da bexiga (Duggan et al., 2002; Rapp et al., 2006).
O maior estudo realizado até agora com a toxina botulínica incluiu 200 doentes com hiperactividade neurogénica do detrusor, causada por trauma-tismo vértebro-medular, esclerose múltipla, espinha bífida e mielomeningo-celo (Reitz et al., 2004). Aos 3 meses, o volume de enchimento vesical, que
despertava a primeira contracção do detrusor, aumentou em média 64%, a capacidade cistométrica máxima aumentou em média 54% e os valores da pressão máxima do detrusor diminuíram para metade. Em termos clínicos, 73% dos doentes ficaram continentes, nos intervalos das algaliações inter-mitentes, e os restantes referiram diminuição do volume e da frequência das perdas de urina. Mais ainda, a medicação anticolinérgica pôde ser suspensa em 30 % dos doentes e diminuída nos restantes.
No SBH causado por hiperactividade idiopática do detrusor, o maior estudo, realizado por Schmid et alii, que incluiu 100 doentes, verificou aos 6 meses de avaliação uma diminuição da imperiosidade e da incontinência e uma melhoria urodinâmica em 86% dos doentes (Schmid et al., 2006). Estes autores usaram 100 U para diminuir o risco de retenção urinária subsequente à paralisia do detrusor e assim evitar a necessidade de algaliação intermi-tente que dificilmente é bem aceite neste grupo de doentes. Mesmo assim, 4% dos doentes tiveram retenção urinária (Schmid et al., 2006). Note-se que doses superiores a 100 U, ensaiadas nestes doentes, causaram uma taxa de retenção urinária em cerca de um terço dos doentes (Kuo, 2004; Popat et al., 2005; Sahai et al., 2007).
Para além do risco de retenção urinária em doentes que até ao momento do tratamento não realizavam algaliação intermitente, a injecção intravesical de toxina botulínica tem outros inconvenientes. O mais difícil de ultrapassar é a necessidade de ser injectado, sob controlo cistoscópico, numa sala ope-ratória sob sedação ou anestesia. Mais ainda, a necessidade de repetição do tratamento, em média ao fim de 9 meses, acentua este inconveniente e agrava os custos desta opção terapêutica (Grosse et al., 2005). Deve ser ain-da mencionado que a injecção de toxina botulínica pode despertar sintomas de botulismo, incluindo fraqueza muscular de longa duração, disfagia e
as-tenia acentuada (Wyndaele e Van Dromme, 2002). Estes efeitos devem-se à difusão da toxina para além do local da administração e ainda que raros são mais prováveis em doentes com distonia ou espasticidade, em crianças, em doentes idosos com função respiratória comprometida e em doentes com alterações da transmissão neuromuscular, como a miastenia gravis.
Assim, apesar da eficácia demonstrada nos casos de SBH refractários, os factos atrás descritos fazem prever que a injecção intravesical de toxina botulínica dificilmente se venha a tornar uma terapêutica de primeira linha nos doentes com SBH.
2.3 - Outros fármacos em investigação
Os avanços no conhecimento dos mecanismos envolvidos na SBH fa-zem pressupor que brevemente novas terapêuticas surjam. De facto, foram identificados novos receptores, neurotransmissores e vias de sinalização in-tracelular envolvidos no controlo da micção, localizados quer no SNC quer no sistema nervoso periférico e no tracto urinário inferior.
Os receptores purinérgicos surgiram como potenciais alvos terapêuti-cos, após a demonstração que ratinhos com delecção do gene para o recep-tor P2X3 tinham uma diminuição significativa das contracções do detrusor (Cockayne et al., 2000). No entanto, ainda não estão disponíveis antagonis-tas dos receptores purinérgicos.
Dois tipos de receptores adrenérgicos, α e ß, estão identificados na be-xiga. Enquanto os primeiros predominam no colo vesical e a sua estimulação induz a sua contracção, os segundos predominam no resto da bexiga e a sua
estimulação induz o relaxamento do detrusor (Levin et al., 1988; Yamaguchi e Chapple, 2007). O papel funcional dos receptores α localizados no detrusor, nomeadamente os α1D, é hoje reconhecido como sendo limitado, não sendo
de prever o desenvolvimento de fármacos antagonistas destes receptores com utilidade clínica (Michel e Vrydag, 2006). Dois fármacos agonistas ß, YM-178 e GW-427353, estão actualmente em avaliação. Os resultados pre-liminares dos ensaios clínicos indicam que o primeiro induz uma melhoria da imperiosidade, da incontinência por imperiosidade e da polaquiúria (Takasu
et al., 2007).
As neurocininas (NKs) pertencem a uma família de neuropeptídeos que estão envolvidos na modulação dos reflexos miccionais ao nível central e pe-riférico (Lecci e Maggi, 2001; Sellers et al., 2006). Estão presentes em maior quantidade nas terminações nervosas sensitivas da bexiga de doentes com SBH do que de indivíduos normais (Smet et al., 1997). Em vários modelos experimentais de hiperactividade vesical, os antagonistas dos receptores das neurocininas aumentaram a capacidade cistométrica máxima (Lecci e Maggi, 2001). Recentemente, um ensaio clínico controlado com placebo de-monstrou que um antagonista selectivo de elevada afinidade para o receptor NK1 era superior ao placebo na diminuição da imperiosidade e da frequência urinária (Green et al., 2006). Dado que na bexiga humana os receptores pre-dominantes são os NK2 (Sellers et al., 2006), o mecanismo provável de acção deste fármaco será ao nível da medula espinal, onde poderá interromper o afluxo sensitivo entre os aferentes primários e os neurónios sensitivos de segunda ordem.
A neutralização do factor de crescimento nervoso (NGF) ou o bloqueio dos seus receptores de alta afinidade tornaram-se, também, um alvo de
in-vestigação. De facto, em estudos experimentais, o NGF aumenta a activida-de contráctil da bexiga (Lamb et al., 2004). Além disso, a concentração activida-de NGF na urina de doentes com SBH é cerca de dez vezes maior do que nos controlos (Kim et al., 2006).
Os canais de potássio estão também envolvidos na regulação da ac-tividade contráctil da bexiga (Gopalakrishnan e Shieh, 2004). No entanto, a toxicidade cardíaca associada aos abridores de canais de potássio tem sido um obstáculo à sua aplicação clínica (Darblade et al., 2006).
A aplicação clínica dos fármacos inibidores das fosfodiesterases está actualmente a ser investigada, particularmente na hiperactividade vesical associada à HBP, onde os resultados preliminares indicam que induzem predominantemente uma melhoria dos sintomas de armazenamento vesical (Andersson et al., 2007). Como se sabe, as fosfodiesterases promovem a inactivação dos nucleotídeos cíclicos, GMPc e AMPc, e os inibidores da-quelas enzimas aumentam a sua concentração intracelular. O AMPc está implicado no relaxamento do músculo liso da uretra e da próstata e o GMPc no da bexiga (Andersson et al., 2007).
Quanto às vias de sinalização intracelular, a via da Rho-cínase pode in-duzir contracção do músculo liso quando sobreexposto a neurotransmisso-res adrenérgicos como a noradrenalina. Em estudos experimentais os ini-bidores da Rho-cínase suprimiram a hiperactividade vesical que ocorre em ratos espontaneamente hipertensivos, caracterizados por apresentarem um tónus simpático exagerado (Rajasekaran et al., 2005).
A via de sinalização das ERKs (Cínases regulada por sinais extracelu-lares) poderá, também, constituir um alvo terapêutico a explorar no futuro. Esta via de sinalização intracelular pertence à família das cínases activadas por mitogénios (MAPK) (Boulton et al.,1991). Verificou-se uma fosforilação aumentada das ERKs na medula espinal de ratos espinalizados, que, se ini-bida, diminui a hiperactividade vesical (Cruz et al., 2006).
3 - RAZÃO PARA O TRATAMENTO DO SBH COM VANILÓIDES
Do exposto anteriormente, resulta que o tratamento de primeira linha para a SBH, os antimuscarínicos, está longe de ser ideal e as terapêuticas alternativas têm inconvenientes significativos. Neste contexto, a dessensibi-lização vesical surge como linha a explorar.
3.1- Receptor vanilóide e agonistas
A capsaicina e a resiniferatoxina (RTX), as duas moléculas mais conheci-das da família dos compostos vanilóides, são substâncias neurotóxicas que bloqueiam especificamente o afluxo sensitivo conduzido pelas fibras aferen-tes do tipo C. Estas fibras expressam o receptor TRPV1 (receptor de potencial temporário de tipo vanilóide, tipo 1), o único alvo conhecido da capsaicina e do RTX (Szallasi e Blumberg, 1999). Este receptor foi identificado em 1994 por autorradiografia (Szallasi et al., 1994) e posteriormente clonado no rato (Caterina et al., 1997) e no Homem (Hayes et al., 2000). A ligação dos vanilói-des a este receptor inicia uma cadeia de reacções no neurónio, inicialmente uma excitação provocada pelo influxo de cálcio e posteriormente a dessen-sibilização, em que a fibra nervosa se torna refractária a novos estímulos (Cruz et al., 1996; Szallazi e Blumberg, 1999). Embora os mecanismos não sejam completamente conhecidos, esta incapacidade da fibra nervosa para responder a novos estímulos, durante longos períodos, pode ser explicada em parte por um conjunto de alterações como as concentrações elevadas de cálcio intracelular, a desfosforilação da proteína TRPV1 pela calcineurina,
uma fosfatase dependente de cálcio e calmodulina (Novakova-Tousova et
al., 2007), as alterações funcionais induzidas nos organelos intracelulares
(retículo endoplasmático e mitocôndrias) e no núcleo (Olah et al., 2001), a alteração das propriedades eléctricas da membrana neuronal (Caudle et al., 2003), a diminuição da expressão do receptor TRPV1 na superfície neuronal (Avelino et al., 2002), o bloqueio do transporte intra-axonal de NGF e a con-sequente deplecção de neuropeptídeos (Szallazi e Blumberg, 1999).
O primeiro impulso para o interesse clínico da dessensibilização na hipe-ractividade vesical, através da aplicação intravesical de agonistas do recep-tor vanilóide TRPV1, proveio da descoberta de um reflexo miccional espinal, mediado pelas fibras C e sensível aos vanilóides. A primeira demonstração ocorreu no gato (de Groat et al., 1990; de Groat, 1997). Nos gatos normais, as contracções reflexas do detrusor não eram alteradas pela capsaicina indi-cando que o reflexo miccional mediado pelas fibras C não estava envolvido. Pelo contrário, em gatos cronicamente espinalizados, aquelas contracções eram completamente suprimidas pelo vanilóide (de Groat et al., 1990; de Groat, 1997), demonstrando a emergência do reflexo espinal mediado pelas fibras C.
Outros estudos clínicos e experimentais sugeriram que aquele reflexo espinal poderia ter um papel importante na hiperactividade não neurogénica do detrusor. É o caso de estudos em modelos animais de obstrução infrave-sical crónica, nos quais a estimulação do nervo pélvico provoca uma respos-ta parassimpática precoce, que precede a resposrespos-ta parassimpática normal (Steers e de Groat, 1988). Esta diferença no tempo de latência na resposta à estimulação do nervo pélvico confirma a existência de dois reflexos mic-cionais: um reflexo miccional espinal curto e um reflexo miccional supra-es-pinal longo (Steers e de Groat, 1988). Estes dados vieram a ser observados
também no Homem. Em doentes com hiperactividade vesical associada a hiperplasia benigna da próstata (HBP), verificou-se, após anestesia local da uretra prostática com lidocaína, que bloqueia preferencialmente as fibras C, um aumento do volume vesical que desperta a primeira sensação de micção e da capacidade cistométrica máxima (Yokoyama et al., 1994). No mesmo tipo de doentes, Chai et alii (Chai et al., 1998) avaliaram o teste de água gela-da. Como se sabe, as contracções do detrusor induzidas pelo frio dependem de vias neuronais espinais, iniciadas pelas fibras C, e este teste é geralmente negativo em adultos sem patologia neurológica (Geirsson et al.,1993). Em 71% dos doentes, avaliados por Chai et alii, este teste era positivo. O papel das fibras C nos sintomas do tracto urinário inferior associados a HBP foi ainda corroborado num estudo clínico recente com 12 doentes submetidos a dessensibilização intravesical com RTX que induziu uma melhoria clínica significativa dos sintomas urinários de armazenamento (Dinis et al., 2004). A participação das fibras C na hiperactividade do detrusor é ainda sugerida pelo aumento de fibras sensitivas peptidérgicas (Smet et al., 1997) e imu-norreactivas para o TRPV1 (Apostolidis et al., 2005a) na mucosa vesical de doentes com hiperactividade idiopática e neurogénica do detrusor.
3.2 - Experiência prévia com capsaicina
A capsaicina foi a primeira neurotoxina a ser usada clinicamente para dessensibilizar as fibras sensitivas vesicais. O contacto do homem com a capsaicina não se iniciou com a sua aplicação intravesical. A capsaicina é extraída de plantas do género Capsicum (malaguetas) e condimenta diaria-mente a dieta de milhões de pessoas, sendo responsável pela típica sensa-ção de ardor associada à sua utilizasensa-ção (Szallasi e Blumberg, 1999). Várias alusões históricas referem que foi usada com fins terapêuticos, embora de
um modo empírico, como por exemplo no tratamento de odontalgias (Szalla-si e Blumberg, 1999).
Mais de uma centena de doentes com o síndrome da bexiga hiperactiva de causa neurogénica foram tratados com capsaicina intravesical, em sete ensaios clínicos não controlados (Fowler et al., 1992, 1994; Geirsson et al., 1995; Das et al., 1996; Igawa et al., 1996; Cruz et al., 1997a; De Ridder et al., 1997) e num controlado com placebo (de Séze et al., 1998). A metodologia usada foi semelhante em todos os estudos, consistindo numa instilação in-travesical, durante 30 minutos, de uma solução alcoólica a 30%, contendo 1-2 mM de capsaicina. O volume da solução era de 100 a 125 ml (ou metade da capacidade vesical, se menor que esse valor). Os melhores resultados foram obtidos em doentes com lesões medulares incompletas causadas por esclerose múltipla, traumatismos ou doenças infecciosas medulares, que ainda mantinham algum grau de sensibilidade vesical e que mantinham micções voluntárias. Após um período inicial de agravamento dos sintomas, com a duração de duas semanas, 70 a 90% dos doentes referiram continên-cia total ou uma melhoria significativa (Fowler et al., 1994; Cruz et al., 1997a; De Ridder et al., 1997). Além disso, a capsaicina também reduziu o número de micções e o número de episódios de imperiosidade (Fowler et al., 1994; Cruz et al., 1997a; De Ridder et al., 1997). Os estudos urodinâmicos demons-traram que a capsaicina intravesical aumentava a capacidade da bexiga em 70 a 90% dos doentes, sendo esse aumento de 47 a 156% em relação aos valores pré-tratamento. Os efeitos da capsaicina intravesical permaneciam por longos períodos de tempo, excedendo 6 a 9 meses em muitos casos (Fowler et al., 1994; Cruz et al., 1997a; De Ridder et al., 1997).
A dor suprapúbica associada à instilação de capsaicina foi frequente-mente referida pelos doentes com sensibilidade vesical preservada. Esta dor
iniciava-se imediatamente após a instilação da capsaicina e frequentemente exigia a administração de medicação analgésica. Nalguns casos foi mesmo necessário interromper o tratamento. A capsaicina despertou, ainda, episó-dios de disreflexia autonómica em doentes com lesões espinais altas (Geirs-son et al., 1995; Cruz et al., 1997a).
Do exposto, rapidamente se concluiu que a capsaicina, apesar da efi-cácia, estava longe de ser o fármaco ideal para induzir a dessensibilização vesical.
3.3 - Resiniferatoxina como agente dessensibilizante
O RTX é extraído do cacto Euphorbia resinifera frequente no Norte de África (Szallazi e Blumberg, 1999). Avelino et alii demonstraram em estudos experimentais que a aplicação tópica de RTX, em doses extremamente bai-xas, dessensibilizava os aferentes vesicais sem induzir a excitação nóxica inicial característica da capsaicina (Avelino et al.,1999). Para isso, contribuem as diferentes correntes eléctricas induzidas nos neurónios aferentes primá-rios pela capsaicina e pelo RTX. Ao abrir lentamente o canal do receptor, o RTX induz correntes lentas e prolongadas. Pelo contrário, a capsaicina abre rapidamente o canal, o que leva a uma maior entrada de cálcio para o neu-rónio, gerando potenciais de acção rápidos e de curta duração (Liu e Simon 1996; Szallasi e Blumberg, 1999). Estas diferenças electrofisiológicas podem explicar, em parte, a menor irritabilidade e a maior potência dessensibilizante do RTX em relação à capsaicina. Tal como a capsaicina, o RTX reduzia a imunorreactividade vesical para SP, CGRP e TRPV1 e aumentava o volu-me vesical que despertava uma micção reflexa em animais (Avelino e Cruz,
2000; Avelino et al., 2002). Estes efeitos eram prolongados, mas reversíveis (Avelino e Cruz, 2000; Avelino et al., 2002).
A resiniferatoxina é um análogo mais potente da capsaicina e compar-tilha com esta um anel aromático homovanílico, facto que induziu à desig-nação genérica destas substâncias como vanilóides (Szallasi e Blumberg, 1996). É uma molécula altamente lipofílica, sendo difícil manter-se numa solução aquosa, o que dificulta o armazenamento de uma solução estável (Szallasi e Blumberg, 1992).
O facto da resiniferatoxina dessensibilizar os neurónios sensitivos sem causar excitação neuronal inicial significativa (Avelino et al., 1999) tornou o RTX no fármaco apropriado para a dessensibilização de aferentes primários vesicais no Homem. A administração tópica do látex da Euphorbia fora usa-da empiricamente durante séculos para tratamento de dores articulares, sem efeitos tóxicos conhecidos (Appendino e Szallasi, 1997). Mais recentemente, estudos de toxicidade sugeriram que o RTX era inócuo para o Homem quan-do aplicaquan-do por via intravesical (Afferon Corporation, USA; Icos Lilly, USA; dados não publicados).
Da revisão acabada de efectuar, torna-se evidente que o desenvolvi-mento de novos fármacos para o tratadesenvolvi-mento da SBH é uma necessidade premente. Tendo em conta os vários indícios de que as fibras aferentes pri-márias de tipo C poderão estar implicadas na génese da SBH, a dessensibi-lização das fibras C surge como um paradigma terapêutico a necessitar de exploração.
No presente trabalho, propusemo-nos esclarecer os seguintes aspec-tos:
a) avaliar o potencial terapêutico da dessensibilização vesical na hipe-ractividade do detrusor neurogénica;
b) avaliar o potencial terapêutico da dessensibilização vesical na hipe-ractividade do detrusor não neurogénica;
c) avaliar os efeitos da terapêutica dessensibilizante no sintoma princi-pal do SBH, a imperiosidade;
d) esclarecer o papel das fibras sensitivas C na fisiopatologia do SBH;
e) avaliar o perfil de segurança das substâncias dessensibilizantes.
Os trabalhos efectuados deram origem a cinco publicações integradas na presente dissertação. As publicações estão organizadas de acordo com os objectivos propostos e não necessariamente por ordem cronológica.
Utilizámos, como ferramenta farmacológica de investigação, a resinife-ratoxina, tendo em conta os conhecimentos acumulados acerca dos meca-nismos de acção deste vanilóide em diversos estudos experimentais (Ishi-suka et al., 1995; Avelino et al., 1999) e clínicos prévios (Cruz et al., 1997b).
Na primeira publicação, investigámos os resultados clínicos e urodinâ-micos, num estudo clínico aberto, da instilação intravesical da resiniferato-xina em doentes com hiperactividade neurogénica do detrusor. Avaliou-se também o grau de desconforto ou dor associado à instilação intravesical da substância.
Na segunda publicação, avaliámos os efeitos urodinâmicos e clínicos da resiniferatoxina em doentes com hiperactividade neurogénica do detrusor, num estudo controlado com placebo, randomizado, paralelo e com oculta-ção dupla.
Na terceira publicação, investigámos o papel das fibras C na hiperac-tividade idiopática do detrusor. Num estudo clínico aberto, avaliámos ainda a eficácia da terapêutica intravesical com resiniferatoxina nesta disfunção miccional.
Na quarta publicação, e perante a hipótese de as fibras C estarem en-volvidas no afluxo sensitivo anormal proveniente da bexiga ou no proces-samento anómalo da informação sensitiva, estudámos o papel das fibras C na génese da imperiosidade. Num estudo clínico controlado com placebo, comparámos, ainda, as alterações induzidas pela resiniferatoxina na qualida-de qualida-de vida dos doentes com SBH.
Na quinta publicação, decidimos avaliar o perfil de segurança do uso de resiniferatoxina com fins terapêuticos no Homem, apesar de não haver rela-tos de toxicidade em trabalhos experimentais e haver alguma experiência de uso humano em patologia não urológica. Para este trabalho, recorremos ao estudo por microscopia óptica e electrónica da mucosa vesical em doentes previamente submetidos a instilação de resiniferatoxina.
PUBLICAÇÃO I
Desensitization of bladder sensory fibers by intravesical resinife-ratoxin, a capsaicin analog: long-term results for the treatment of detrusor hyperreflexia
Introduction
Detrusor hyperreflexia is a major cause for urinary fre-quency, urgency and incontinence in patients with spinal cord lesions disconnecting sacral spinal cord segments from
Eur Urol 2000;38:444–452 Accepted after revision: October 19, 1999
Desensitization of Bladder Sensory Fibers by
Intravesical Resiniferatoxin, a Capsaicin Analog:
Long-Term Results for the Treatment of
Detrusor Hyperreflexia
Fax +41 61 306 12 34 E-Mail karger@karger.ch www.karger.com
�2000 S.Karger AG, Basel 0302–2838/../....–.... $17.50/0
Accessible online at: www.karger.com/journals/eur
Prof. Francisco Cruz
Department of Urology, Hospital de S. João P–4200 Porto (Portugal)
Tel. +351 2 5091468, Fax +351 2 5505728
aDepartments of Urology and bNeurology, Hospital S. João and cInstitute of Histology and Embryology of the
Faculty of Medicine and IBMC of the University of Porto, Porto, Portugal
Abstract
Objectives:To assess the pungency and the desensitizing effects of intravesical resiniferatoxin,
an ultrapotent capsaicin analog, in patients with detrusor hyperreflexia.
Methods:Fourteen patients with detrusor hyperreflexia were instilled during 30 min, without
any form of local anesthesia, with 100 ml (or the bladder capacity if lower than that volume) of 50 or 100 nM resiniferatoxin solutions in 10% alcohol in saline. Patients were evaluated by void-ing chart and urodynamic tests (volume to first contraction, maximal cystometric capacity, max-imal detrusor pressure, icewater test) at 14, 30, 60, and 90 days and every 3 months thereafter
Results:Resiniferatoxin instillation did not evoke pain or temporary worsening of urinary
symp-toms. Treatment improved or abolished incontinence in 9 out of 12 incontinent patients. Mean uri-nary frequency decreased from 14.2 B 6.4 to 10.3 B 3.2 at 3 months (p = 0.01). At this time point, mean maximal cystometric capacity increased from 182.3 B 119.8 to 330.0 B 201.6 ml (p = 0.01) and the ice water test, positive in 13 cases, became negative in 8 of them. Maximal detrusor pressure was not modified by the treatment. The effect was long-lasting, reaching 12 months in 7 cases.
Conclusions:The absence of irritative symptoms during bladder instillation of resiniferatoxin
and the rapid onset of desensitization make this vanilloid superior to capsaicin for the treatment of detrusor hyperreflexia.
Key Words
Resiniferatoxin· Capsaicin · Bladder · Detrusor hyperreflexia · Desensitization
European Urology
Copyright © 2000 S. Karger AG, Basel
Carlos Silvaa, Maria-Edite Riob, Francisco Cruza, c
the pons [1]. In addition to compromising the social inte-gration of spinal patients, detrusor hyperreflexia may occur in a set of detrusor sphincter dyssynergia. In consequence, high residual urine volumes and extreme voiding pressures may ensue, seriously jeopardizing the integrity of the upper
Desensitization of Bladder Sensory Fibers
by Intravesical Resiniferatoxin Eur Urol 2000;38:444–452 445
urinary tract [1]. Most spinal hyperreflexic patients are cur-rently managed with anticholinergic or smooth muscle re-laxant drugs and clean intermittent catheterization. Howev-er, in many patients these measures do not avoid frequent voidings and nonvoluntary urine loss or give rise to unac-ceptable side effects [1].
Experimental studies have suggested that desensitization of bladder afferent fibers of the C type, by turning them less reactive to natural stimuli, can be an advantageous treat-ment of detrusor hyperreflexia. In fact, systemic adminis-tration of capsaicin proved capable of suppressing detrusor contractions in chronic spinal cats but had no effect on de-trusor activity in intact animals [2]. This may be due to the fact that the sensory fibers that trigger the micturition reflex in intact and chronically spinalized cats are substantially different. Whereas in the former, micturition is under the control of a long reflex initiated in sensory fibers of the Aδ type, in the latter, micturition is controlled by a short sacral reflex triggered by sensory fibers of the C type that are highly sensitive to capsaicin [3]. These bladder afferents al-so occur in humans where they contribute to pain percep-tion and micturipercep-tion control [4]. Their desensitizapercep-tion by in-travesical capsaicin has indeed been shown to be effective in decreasing frequency, urgency or incontinence in spinal patients [5–10]. Unfortunately, capsaicin pungency seen in patients with preserved bladder sensation constitutes a drawback preventing its wide clinical application. It occurs immediately after the contact of capsaicin with the bladder
mucosa as an intense burning pain in the lower abdomen be-fore desensitization takes place [5–9]. Local anesthesia of the bladder mucosa decreased but did not abolish capsaicin pungency [7, 8]. In addition, neuronal excitation may pro-duce severe episodes of autonomic dysreflexia in suscepti-ble patients [6].
Resiniferatoxin (RTX), an extract of the Euphorbia plant, contains, like capsaicin, an homovanillyl ring in its molecule [11] and competes for the same membrane recep-tor in type C afferent fibers [12, 13]. Preliminary pharmaco-logical studies have estimated that RTX is 1,000 to 10,000-fold more potent than capsaicin to induce desensitization of bladder sensory fibers in the rat but only 3 times more po-tent to excite them [11, 14]. Therefore, at an experimental level, desensitization could be obtained at very low RTX concentrations which were only scarcely irritant to bladder sensory fibers [15–18]. Recently, we extended intravesical application of RTX to patients with detrusor hyperreflexia [19]. In a small pilot study, RTX instillation, carried out without any form of local anesthesia, did not evoke any sig-nificant discomfort [19]. The ensuing desensitization, which lasted for several months, was effective in reducing the frequency and duration of episodes of urinary inconti-nence and to markedly increase bladder capacity [19]. In the present work, we update our preliminary study, describing several patients followed for more than one year and sub-mitted to repeated instillation.
Table 1.Clinical and urodynamic detaisl of 14 cases treated with intravesical RTX
Case No. Sex Age Diagnosis Performance Continence Frequency, VFC, MCC, MDP, RTX dose
status times/day ml ml cm H2O nM
1 M 35 extradural abcess walkers continent 17 256 309 55 50
2 M 34 multiple sclerosis whell-chair continent 26 56 63 21 50
3 F 37 spinal injury walkers pads 10 20 51 64 100
4 F 26 multiple sclerosis bed-bound pads – 17 18 61 100
5 M 50 myelitis walkers urosheath 11 256 268 99 100
6 F 65 stroke walk normal pads 18 145 156 38 50
7 M 70 spinal injury whell-chair urosheath ISC 391 414 50 50
8 M 47 spinal injury whell-chair urosheath ISC 52 200 48 50
9 F 47 multiple sclerosis walk normal pads 19 130 209 92 100
10 F 25 spinal injury whell-chair pads – 76 80 182 50
11 M 30 spinal injury whell-chair urosheath ISC 24 338 74 100
12 M 37 multiple sclerosis walk normal pads 8 149 212 108 100
13 M 44 spinal injury walkers pads 14 140 170 108 50 + 100
14 M 27 spinal injury walkers urosheath 5 56 65 118 100
