Os anticolinérgicos ou antimuscarínicos são, actualmente, o tratamento farmacológico de primeira linha da SBH (Lu e Chancellor, 2004; Andersson et
al., 2005; Silva e Cruz, 2008). São várias as razões que sustentam a utilização
destes fármacos.
A acetilcolina é o neurotransmissor mais importante para a contracção muscular do detrusor normal (Chess-Williams et al., 2001). As células mus- culares lisas do detrusor possuem receptores muscarínicos M2 e M3 (Chess- Williams, 2002). Estes últimos, apesar de ocorrerem em menor número, são os principais receptores envolvidos na contracção muscular induzida pela aceti- lcolina (Chess-Williams et al., 2001). Após a ligação à acetilcolina, os recep- tores M3 activam o sistema de segundos mensageiros que envolve a hidrólise dos fosfoinositóis, resultando na acumulação de cálcio intracelular e posterior contracção do detrusor (Brading et al., 1999). Os receptores M2, quando esti- mulados pela acetilcolina, inibem a cascata da adenilcíclase e contribuem para a contracção do detrusor, de um modo indirecto, ao reverterem o relaxamento mediado pelos receptores adrenérgicos (Hedge et al., 1997). No entanto, em modelos experimentais de hipertrofia do detrusor verificou-se que estes po- dem contribuir directamente para a contracção muscular através da activação da PKC (proteína cínase C) (Braverman e Ruggieri, 2003). Estes achados expe- rimentais já foram confirmados na bexiga humana, nomeadamente de doentes com hiperactividade neurogénica do detrusor (Pontari et al., 2004).
Os receptores muscarínicos foram também identificados na mucosa vesical, quer no urotélio (Tyagi et al., 2006; Mansfield et al., 2007) quer nas células intersticiais (Mukerji et al., 2006a). Nestas últimas, os receptores M2 e M3 estão significativamente aumentados em doentes com hiperactividade idiopática do detrusor (Mukerji et al., 2006a). A importância deste achado assenta no facto de as células intersticiais poderem representar um marca- passo (“pacemaker”) vesical capaz de gerar actividade contráctil no detrusor. Contudo, estes achados devem ser vistos com cautela, uma vez que outro estudo recente mostrou uma diminuição, em vez dum aumento, do mRNA que traduz o receptor M3 na mucosa dos doentes com SBH (Mansfield et al., 2007).
Além da acção motora, isto é, abolição das contracções provocadas pela acetilcolina no músculo liso, novas acções dos antimuscarínicos têm sido postuladas durante a fase de preenchimento vesical (Yokoyama et al., 2005, 2007). A hipótese de que os anticolinérgicos actuam, nesta fase do ciclo miccional, por acção directa no braço sensitivo é apoiada pela recente demonstração da existência de receptores muscarínicos nas fibras sensi- tivas, nomeadamente nas fibras C, e no urotélio (De Wachter e Wyndaele, 2003; Kim et al., 2005; Mukerji et al., 2006a; Trevisani et al., 2007). Curiosa- mente verificou-se que as fibras sensitivas que inervam a mucosa e o mús- culo detrusor estão aumentados em modelos animais de hiperactividade ve- sical (Dikson et al., 2006). Verificou-se ainda uma expressão aumentada das fibras parassimpáticas em contacto muito próximo com as fibras sensitivas na mucosa vesical de ratos com cistite crónica (Dikson et al., 2006), um acha- do que apoia estruturalmente a hipótese de que as fibras parassimpáticas podem ter um papel na sensibilização das fibras aferentes em quadros de hiperactividade vesical. Assim, a origem da acetilcolina capaz de activar os
receptores muscarínicos, presentes no urotélio e nas fibras sensitivas, pode ser dupla. Uma é o urotélio (Yoshida et al., 2006), outra poderá ser o paras- simpático que inerva a mucosa. Hedlund et alii demonstraram recentemente que os efeitos dos anticolinérgicos na capacidade vesical eram idênticos em animais intactos e em animais tratados com resiniferatoxina sistémica e assim desprovidos de fibras sensitivas de tipo C, sugerindo eventualmente a participação de outras fibras nervosas sensitivas (Aδ) no mecanismo de acção dos antimuscarínicos (Hedlund et al., 2007).
Os anticolinérgicos disponíveis no mercado são a oxibutinina, toltero- dina, cloreto de tróspio, propiverina e a solifenacina. Embora pertençam ao mesmo grupo terapêutico, há diferenças reconhecidas entre eles, quando comparados em relação à eficácia clínica, mas sobretudo em relação aos efeitos laterais (Chapple et al., 2005b; Jonas, 2007). A oxibutinina de liber- tação imediata, o primeiro anticolinérgico disponível no mercado, apesar de eficaz, apresenta como grande inconveniente a taxa elevada de efeitos late- rais, particularmente a xerostomia (Anderson et al., 1999). O desenvolvimen- to de novas formulações galénicas da oxibutinina, como as transdérmicas e as orais de libertação prolongada parecem diminuir significativamente os efeitos secundários (Anderson et al., 1999; Dmochowski et al., 2003). A tol- terodina, particularmente a formulação galénica de libertação prolongada, tem uma eficácia semelhante à da oxibutinina, mas com menos efeitos la- terais, devido à sua maior afinidade para a bexiga (Van Kerrebroeck et al., 2001). O cloreto de tróspio, quando comparado com a oxibutinina, tem me- nor incidência de efeitos laterais e maior aderência ao tratamento (Halaska et
al., 2003). Tem ainda a particularidade de, por ser quimicamente uma amina
quaternária, não atravessar a barreira hemato-encefálica. Assim, tem menos efeitos adversos anticolinérgicos no SNC, facto a considerar em doentes idosos. A solifenacina foi o primeiro anticolinérgico, com selectividade para
os receptores M3, a ser lançado no mercado, em 2004. Quando comparado com o placebo e com a tolterodina demonstrou maior eficácia na redução dos sintomas da SBH, particularmente a imperiosidade (Chapple et al., 2004) e na melhoria da qualidade de vida dos doentes (Kelleher et al., 2005). A pro- piverina, um fármaco com acção anticolinérgica e bloqueadora de canais de cálcio (Stöhrer et al., 2007), foi recentemente introduzido no mercado, mas são escassos os estudos comparativos, de longa duração, disponíveis com este fármaco.
É provável que o número de fármacos anticolinérgicos aumente signifi- cativamente nos próximos anos, tendo em conta os investimentos da indús- tria farmacêutica nesta linha de investigação. São exemplos disso a darifena- cina e a fesoterodina. A darifenacina, em ensaios clínicos comparados com placebo, demonstrou uma taxa de abandono da terapêutica de apenas 2% (Chapple et al., 2005c). Os primeiros resultados de ensaios clínicos com a fe- soterodina foram recentemente apresentados, com resultados sobreponíveis aos dos outros anticolinérgicos (Chapple et al., 2007).
Apesar do que atrás ficou dito, a utilidade clínica dos fármacos anta- gonistas dos receptores muscarínicos foi recentemente questionada numa extensa metanálise (Herbison et al., 2003). Na verdade, quando se analisam os resultados dos vários ensaios clínicos verifica-se que a melhoria dos sin- tomas induzida pelos anticolinérgicos em 65% dos doentes com SBH (An- dersson et al., 2005; Chapple et al., 2005b; MacDiarmid, 2007) é pequena, quando analisada em termos absolutos (Herbison et al., 2003). Por exemplo, a diminuição média da frequência urinária de 10 para 8 episódios por dia, a diminuição média dos episódios de imperiosidade de 8 para 6 por dia e a diminuição média do número de pensos de protecção de 2 para 1,5 por dia (Chapple et al., 2005c; Van Kerrebroeck et al., 2001), embora possam ser
significativos em termos estatísticos, são de difícil percepção para o doente. Assim sendo, o significado clínico destes valores é discutível. Esta controvér- sia é ainda agravada pelo facto dos ensaios clínicos não reflectirem, como se sabe, a realidade da prática clínica (Jonas, 2007; Hampel, 2007).
A metanálise de Herbison reconheceu ainda que, em muitos ensaios, o braço tratado activamente podia ser mais facilmente reconhecido pela ele- vada incidência de efeitos laterais, nomeadamente a xerostomia, do que pela melhoria dos sintomas urinários (Herbison et al., 2003).
A elevada percentagem dos efeitos laterais associados aos anticolinér- gicos resulta da ubiquidade dos receptores muscarínicos no corpo humano. Os subtipos M2 e M3 podem ser encontrados nas glândulas salivares, no tracto gastrointestinal, no músculo ciliar, no músculo cardíaco e no SNC, onde estão envolvidos em acções tais como a secreção salivar e sudorípara, a capacidade de concentração e a memorização (Low et al., 1992; Proctor e Carpenter, 2006; McQuail e Burk, 2006). O seu bloqueio causa por isso nu- merosos efeitos laterais. Para além da referida xerostomia, os antimuscaríni- cos causam obstipação, dispepsia, arritmias cardíacas (taquicardia, prolon- gamento do intervalo QT), dificuldade na acomodação visual e efeitos a nível central, como menor capacidade de concentração, menor capacidade de memorização, insónias e tonturas (Andersson, 2004; Chapple et al., 2005b; McQuail e Burk, 2006; Giramonti et al., 2007). Estes efeitos contribuem, se- guramente, para a menor adesão dos doentes à terapêutica prolongada com estes fármacos (Kelleher et al., 1997b; Silva e Cruz, 2008). Apesar de estarem publicadas taxas de persistência da medicação de cerca de 70 % ao fim de 12 meses em ensaios clínicos (Kreder et al., 2002), na prática clínica esta taxa diminui drasticamente para cerca de 20% ao fim de um ano de medi- cação (Chui et al., 2004; Yu et al., 2005; Silva e Cruz, 2008). Para esta baixa
taxa de persistência da medicação contribuem a relativa falta de eficácia, os efeitos laterais, as expectativas, demasiado altas, dos doentes em relação à medicação e a perda de motivação dos doentes quando enfrentam uma doença crónica (Fantl et al., 1996; Kelleher et al., 1997 b; Milson et al., 2001, Hampel, 2007).
Tendo em conta o panorama atrás exposto, não é de estranhar o apa- recimento de linhas de investigação de novos tratamentos do SBH, particu- larmente úteis para doentes refractários aos anticolinérgicos, isto é, que não respondem sintomaticamente ou que desenvolvem efeitos laterais insupor- táveis (Ouslander, 2004; Cruz e Silva, 2006).
2.2 - Toxina botulínica
A injecção no detrusor de toxina botulínica do serótipo A é o tratamento mais frequentemente oferecido aos doentes com formas de SBH refractárias aos anticolinérgicos, embora não seja ainda uma medicação aprovada (Cruz e Silva, 2004, 2006; Silva e Cruz, 2004; Dmochowski e Sand, 2007). A toxi- na botulínica impede a libertação de neurotransmissores das terminações nervosas para a fenda sináptica (Jankovic e Brin, 1997; Apostolidis et al., 2006a). Estudos recentes indicam que a toxina botulínica bloqueia não só a libertação de acetilcolina das fibras parassimpáticas, mas também a liber- tação de neurotransmissores das fibras sensitivas da bexiga (Duggan et al., 2002; Rapp et al., 2006).
O maior estudo realizado até agora com a toxina botulínica incluiu 200 doentes com hiperactividade neurogénica do detrusor, causada por trauma- tismo vértebro-medular, esclerose múltipla, espinha bífida e mielomeningo- celo (Reitz et al., 2004). Aos 3 meses, o volume de enchimento vesical, que
despertava a primeira contracção do detrusor, aumentou em média 64%, a capacidade cistométrica máxima aumentou em média 54% e os valores da pressão máxima do detrusor diminuíram para metade. Em termos clínicos, 73% dos doentes ficaram continentes, nos intervalos das algaliações inter- mitentes, e os restantes referiram diminuição do volume e da frequência das perdas de urina. Mais ainda, a medicação anticolinérgica pôde ser suspensa em 30 % dos doentes e diminuída nos restantes.
No SBH causado por hiperactividade idiopática do detrusor, o maior estudo, realizado por Schmid et alii, que incluiu 100 doentes, verificou aos 6 meses de avaliação uma diminuição da imperiosidade e da incontinência e uma melhoria urodinâmica em 86% dos doentes (Schmid et al., 2006). Estes autores usaram 100 U para diminuir o risco de retenção urinária subsequente à paralisia do detrusor e assim evitar a necessidade de algaliação intermi- tente que dificilmente é bem aceite neste grupo de doentes. Mesmo assim, 4% dos doentes tiveram retenção urinária (Schmid et al., 2006). Note-se que doses superiores a 100 U, ensaiadas nestes doentes, causaram uma taxa de retenção urinária em cerca de um terço dos doentes (Kuo, 2004; Popat et al., 2005; Sahai et al., 2007).
Para além do risco de retenção urinária em doentes que até ao momento do tratamento não realizavam algaliação intermitente, a injecção intravesical de toxina botulínica tem outros inconvenientes. O mais difícil de ultrapassar é a necessidade de ser injectado, sob controlo cistoscópico, numa sala ope- ratória sob sedação ou anestesia. Mais ainda, a necessidade de repetição do tratamento, em média ao fim de 9 meses, acentua este inconveniente e agrava os custos desta opção terapêutica (Grosse et al., 2005). Deve ser ain- da mencionado que a injecção de toxina botulínica pode despertar sintomas de botulismo, incluindo fraqueza muscular de longa duração, disfagia e as-
tenia acentuada (Wyndaele e Van Dromme, 2002). Estes efeitos devem-se à difusão da toxina para além do local da administração e ainda que raros são mais prováveis em doentes com distonia ou espasticidade, em crianças, em doentes idosos com função respiratória comprometida e em doentes com alterações da transmissão neuromuscular, como a miastenia gravis.
Assim, apesar da eficácia demonstrada nos casos de SBH refractários, os factos atrás descritos fazem prever que a injecção intravesical de toxina botulínica dificilmente se venha a tornar uma terapêutica de primeira linha nos doentes com SBH.
2.3 - Outros fármacos em investigação
Os avanços no conhecimento dos mecanismos envolvidos na SBH fa- zem pressupor que brevemente novas terapêuticas surjam. De facto, foram identificados novos receptores, neurotransmissores e vias de sinalização in- tracelular envolvidos no controlo da micção, localizados quer no SNC quer no sistema nervoso periférico e no tracto urinário inferior.
Os receptores purinérgicos surgiram como potenciais alvos terapêuti- cos, após a demonstração que ratinhos com delecção do gene para o recep- tor P2X3 tinham uma diminuição significativa das contracções do detrusor (Cockayne et al., 2000). No entanto, ainda não estão disponíveis antagonis- tas dos receptores purinérgicos.
Dois tipos de receptores adrenérgicos, α e ß, estão identificados na be- xiga. Enquanto os primeiros predominam no colo vesical e a sua estimulação induz a sua contracção, os segundos predominam no resto da bexiga e a sua
estimulação induz o relaxamento do detrusor (Levin et al., 1988; Yamaguchi e Chapple, 2007). O papel funcional dos receptores α localizados no detrusor, nomeadamente os α1D, é hoje reconhecido como sendo limitado, não sendo
de prever o desenvolvimento de fármacos antagonistas destes receptores com utilidade clínica (Michel e Vrydag, 2006). Dois fármacos agonistas ß, YM-178 e GW-427353, estão actualmente em avaliação. Os resultados pre- liminares dos ensaios clínicos indicam que o primeiro induz uma melhoria da imperiosidade, da incontinência por imperiosidade e da polaquiúria (Takasu
et al., 2007).
As neurocininas (NKs) pertencem a uma família de neuropeptídeos que estão envolvidos na modulação dos reflexos miccionais ao nível central e pe- riférico (Lecci e Maggi, 2001; Sellers et al., 2006). Estão presentes em maior quantidade nas terminações nervosas sensitivas da bexiga de doentes com SBH do que de indivíduos normais (Smet et al., 1997). Em vários modelos experimentais de hiperactividade vesical, os antagonistas dos receptores das neurocininas aumentaram a capacidade cistométrica máxima (Lecci e Maggi, 2001). Recentemente, um ensaio clínico controlado com placebo de- monstrou que um antagonista selectivo de elevada afinidade para o receptor NK1 era superior ao placebo na diminuição da imperiosidade e da frequência urinária (Green et al., 2006). Dado que na bexiga humana os receptores pre- dominantes são os NK2 (Sellers et al., 2006), o mecanismo provável de acção deste fármaco será ao nível da medula espinal, onde poderá interromper o afluxo sensitivo entre os aferentes primários e os neurónios sensitivos de segunda ordem.
A neutralização do factor de crescimento nervoso (NGF) ou o bloqueio dos seus receptores de alta afinidade tornaram-se, também, um alvo de in-
vestigação. De facto, em estudos experimentais, o NGF aumenta a activida- de contráctil da bexiga (Lamb et al., 2004). Além disso, a concentração de NGF na urina de doentes com SBH é cerca de dez vezes maior do que nos controlos (Kim et al., 2006).
Os canais de potássio estão também envolvidos na regulação da ac- tividade contráctil da bexiga (Gopalakrishnan e Shieh, 2004). No entanto, a toxicidade cardíaca associada aos abridores de canais de potássio tem sido um obstáculo à sua aplicação clínica (Darblade et al., 2006).
A aplicação clínica dos fármacos inibidores das fosfodiesterases está actualmente a ser investigada, particularmente na hiperactividade vesical associada à HBP, onde os resultados preliminares indicam que induzem predominantemente uma melhoria dos sintomas de armazenamento vesical (Andersson et al., 2007). Como se sabe, as fosfodiesterases promovem a inactivação dos nucleotídeos cíclicos, GMPc e AMPc, e os inibidores da- quelas enzimas aumentam a sua concentração intracelular. O AMPc está implicado no relaxamento do músculo liso da uretra e da próstata e o GMPc no da bexiga (Andersson et al., 2007).
Quanto às vias de sinalização intracelular, a via da Rho-cínase pode in- duzir contracção do músculo liso quando sobreexposto a neurotransmisso- res adrenérgicos como a noradrenalina. Em estudos experimentais os ini- bidores da Rho-cínase suprimiram a hiperactividade vesical que ocorre em ratos espontaneamente hipertensivos, caracterizados por apresentarem um tónus simpático exagerado (Rajasekaran et al., 2005).
A via de sinalização das ERKs (Cínases regulada por sinais extracelu- lares) poderá, também, constituir um alvo terapêutico a explorar no futuro. Esta via de sinalização intracelular pertence à família das cínases activadas por mitogénios (MAPK) (Boulton et al.,1991). Verificou-se uma fosforilação aumentada das ERKs na medula espinal de ratos espinalizados, que, se ini- bida, diminui a hiperactividade vesical (Cruz et al., 2006).