Dados Espectroscópicos dos Cicloadutos Diméricos 262, 266 e

O espectro de RMN-1_{H a 500 MHz do dímero de Diels-Alder 262 (E-74) exibe uma série de}

sinais que se encontram duplicados, como os singletos referentes às quatro metoxilas (em cerca de δ 3,03, 3,23, 3,39 e 3,43), ou mesmo triplicados, como os dubletos relativos às metilas (centrados em cerca de δ 1,14 e 1,23).

Nos espectros de RMN-13C a 125 MHz (E-75) e no DEPT (E-76) de 262 a presença de uma mistura de diastereômeros pode ser confirmada com muito mais certeza, uma vez que quase todos os carbonos aparecem como um grupo de três ou quatro sinais.

Inicialmente, suspeitou-se da possibilidade de que este fato fosse decorrente de uma mistura de diastereômeros por conta dos centros assimétricos das cadeias laterais. Entretanto, também havia a possibilidade da formação de mais de um estereoisômero durante a cicloadição, ou seja, os estereoisômeros endo e exo.

Por conta disso, pensou-se no estudo de um dímero modelo, onde as cadeias laterais estivessem substituídas por um substituinte mais simples, como uma metila. A investigação dos espectros deste dímero modelo poderia mostrar se a reação ocorria de forma estereosseletiva (com a formação apenas do estereoisômero endo) e se também era regiosseletiva (com respeito às localizações relativas dos dois pares de metoxilas). O dímero modelo 266, para o qual à época ainda não havia relatos na literatura, foi preparado e os espectros de RMN-1H e de 13C foram obtidos.

As análises dos espectros de RMN-1H a 500 MHz (E-81) e de RMN-13C a 125 MHz (E-82) e do DEPT (E-83) permitem a conclusão de que a reação de cicloadição ocorre de maneira altamente estereosseletiva (com a formação apenas do isômero-endo) e regiosseletiva (com a formação de apenas um dos isômeros com respeito às posições relativas das metoxilas), uma vez

que tais espectros mostram a existência de apenas um sinal relativo a cada tipo de hidrogênio ou de carbono. Com respeito à regiosseletividade, a análise das correlações observadas no experimento de HMBC de 266 (E-85) comprovou que o único regioisômero formado foi aquele onde os dois pares de metoxilas estão do mesmo lado na molécula, uma vez que o hidrogênio H5 está correlacionado aos dois carbonos aos quais se ligam os dois pares de metoxilas (C6 e C12).

Tabela 15. Dados RMN-1H (500MHz) de 266. H MeO O OMe H O MeO MeO Me Me 2 4 5 8 10 11 13 14 15 16 17 18 δ multiplicidade J (Hz) atribuição 1,65 d 1,8 CH3 (13) 1,97 d 0,9 CH3 (14) 3,01 dd 6,7; 1,5 H5 3,05 s - CH3O (17)# 3,15-3,19 m - H2 e H11 3,21 dd 8,2; 2,4 H10 3,24 s - CH3O (15)* 3,39 s - CH3O (18)# 3,44 s - CH3O (16)* 5,83 d 6,7 H4 5,93 s - H8

* # Atribuições podem estar invertidas (dentro dos pares).

As atribuições dos sinais de vários hidrogênios, como H5 (correlação com H4) e H10 (correlação com H14) foram realizadas através do experimento COSY (E-84). As correlações mostradas no experimento HMBC (E-85) permitiram as atribuições de vários carbonos, como C6 (correlações com H4 e H5), C10 e C12 (ambos correlacionados a H8) e de vários hidrogênios, como H2 (correlação com C13) e os hidrogênios metoxílicos (correlacionados a C6 ou C12). O experimento HSQC (E-86) foi importante para a atribuição dos carbonos metoxílicos e para a confirmação da atribuição dos hidrogênios. Os dados e as atribuições dos sinais do espectro de

RMN-1H de 266 estão resumidos na tabela 15 e as atribuições dos sinais do espectro de RMN-13C são encontradas na tabela 16.

Tabela 16. Dados RMN-13C (125MHz) de 266. H MeO O OMe H O MeO MeO Me Me 1 7 3 2 4 5 6 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 δ atribuição δ atribuição 21,4 C13 57,6 C2 22,1 C14 94,7 C6 38,5 C11 98,5 C12 39,6 C5 124,5 C4 43,1 C10 126,3 C8 48,8 C18# 137,4 C3 49,4 C15* 156,1 C9 50,0 C17# 193,0 C7 50,6 C16* 202,3 C1

* # Atribuições podem estar invertidas (dentro dos pares).

A oxidação da mistura de dímeros 262 forneceu o dímero tetracarbonílico 267. Assim como observado nos espectros de RMN do dímero modelo 266, e diferentemente do que foi verificado nos espectros de RMN de 262, os espectros de RMN-1H a 500 MHz (E-88) e de RMN-13C a 125 MHz (E-89) e DEPT (E-90) do dímero 267 evidenciaram a presença de um único diastereômero. Este fato permite concluir que a formação do dímero 262 também ocorreu com alta estereosseletividade e regiosseletividade e que realmente, os sinais duplicados ou triplicados observados nos espectros de RMN de 262 eram decorrentes de uma mistura de diastereômeros formada por conta da existência dos centros quirais das cadeias laterais.

A comparação dos sinais dos espectros de RMN-1H e de RMN-13C do dímero tetracarbonílico 267 com aqueles verificados nos respectivos espectros do dímero modelo 266, permite a conclusão de que o estereoisômero formado foi o mesmo obtido no caso do dímero modelo, ou seja, o esteroisômero endo com os dois pares de metoxilas do mesmo lado da molécula.

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4. Conclusões

O objetivo principal desse trabalho, −que consistia na investigação da possibilidade de construção de sistemas heterocíclicos relacionados ao croman-6-ol mediante oxidações fenólicas de 3-hidróxi-benzenopropanóis com reagentes de iodo(III) hipervalente−, foi satisfatoriamente alcançado. O desenvolvimento de uma metodologia de oxidação fenólica promovida por reagentes de iodo(III) hipervalente possibilitou a ciclização da cadeia lateral não-rígida de 3-hidróxi- benzenopropanóis levando a acetais semicíclicos relacionados aos cromanóis. Das investigações das reatividades do 3-hidróxi-α-metil-benzenopropanol e de três de seus derivados –contendo o substituinte metóxi em posições orto ou para em relação à função fenólica– frente aos iodanos diacetato de iodobenzeno (IBDA) e o [bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno] (BTIB), as seguintes conclusões podem ser obtidas:

i) as oxidações do 3-hidroxi-α-metil-benzenopropanol (226) com um equivalente de IBDA ou BTIB não podem ser utilizadas para a obtenção do 2-metil-croman-6-ol (230), uma vez que apenas o isolamento de parte do substrato e a formação de muito material polimérico marrom são observados. Os resultados dessas reações sugerem que o cromanol 230, também um composto fenólico, deve ser muito susceptível a sofrer novas oxidações tão logo seja formado, fato esse que leva apenas à formação de materiais poliméricos.

ii) melhores resultados podem ser obtidos quando a oxidação de 226 é feita com dois equivalentes de IBDA em metanol, a qual leva à formação de 1,4-benzoquinona-4-monoacetais. Devido à falta de rigidez da cadeia lateral desse substrato, o respectivo dimetilmonoacetal 256 – originário da captura de duas moléculas do solvente– é formado, entretanto, também é possível verificar a ocorrência de ciclização oxidativa para fornecer o acetal semicíclico 257, o qual é um sistema heterocíclico relacionado ao croman-6-ol. Infelizmente, cerca de metade do substrato 226 acaba sendo perdida pela formação de material polimérico, fato que explica os modestos rendimentos dos acetais 256 (37%) e 257 (11%).

iii) a oxidação do substrato 227 –que difere de 226 pela presença de um substituinte metóxi na posição-para à função fenólica– com um equivalente de IBDA em metanol produz o dimetilmonoacetal 256 com alto rendimento (82%) e baixa drasticamente a ocorrência da ciclização

da cadeia lateral que leva ao acetal cíclico 257 (rendimento de 4%). O substituinte metóxi já presente em 227 dirige a reação em direção à captura de uma molécula do solvente, fazendo deste um processo altamente eficiente, não apenas com relação ao rendimento, mas também à regiosseletividade. A comparação dos rendimentos obtidos do acetal cíclico 257 nas oxidações de 226 e 227 sugere que, quando o substrato é 226, a maior parte desse acetal deve ser proveniente da oxidação do 2-metil-croman-6-ol (230), supostamente originado na primeira etapa da oxidação.

iv) de maneira análoga, a oxidação do substrato 228, no qual um substituinte metóxi encontra-se presente entre a função fenólica e a cadeia lateral, origina o 1,2-benzoquinona-2- dimetil-acetal 258, com alto rendimento e completa regiosseletividade. A formação de uma pequena quantidade do acetal semicíclico 260, também um derivado da orto-quinona e proveniente de um processo de ciclização oxidativa, pode ser observada.

v) a substituição do metanol pelo solvente polar, porém pouco nucleofílico 2,2,2- trifluoroetanol nas oxidações dos substratos 227 e 228 altera completamente o caminho das reações suprimindo a formação dos monoacetais provenientes da captura de uma molécula do solvente e originando apenas os desejados produtos de ciclizações oxidativas. No caso da oxidação de 227, os acetais semicíclicos 257 e 259 –esse último proveniente da transacetalização de 257 com o solvente– são formados respectivamente com rendimentos de 58% e 12%. Para a oxidação de 228, os produtos são os diastereômeros 260 e 261, com rendimentos de 29% e 19%, respectivamente. Vale ressaltar que os rendimentos somados dos produtos de ciclizações para os dois substratos são bastante razoáveis, se consideradas as dificuldades comumente encontradas nesses tipos de oxidações como a formação de materiais poliméricos.

vi) as baixas diastereosseletividades observadas durante as formações dos acetais cíclicos 257 (razão trans/cis igual a 3/1) e 258/260 (relação igual a 3/2), podem ser racionalizadas pelo tamanho dos substituintes metóxi e metila, os quais são muito pequenos para induzir seletividades maiores.

vii) o isolamento do dímero 262 como produto único da oxidação do substrato 229 – que se diferencia de 226 pela presença de um substituinte metóxi simultaneamente em posição-orto em relação à função fenol e -para em relação à cadeia lateral– com um equivalente de IBDA em metanol demonstra a alta tendência da função dienona conjugada de 1,2-benzoquinona-monoacetais a sofrer dimerizações de Diels-Alder quando da ausência de impedimentos estéricos, como os provocados por um substituinte presente na posição-5. A dimerização ocorre de maneira altamente

regio- e estereosseletiva, sendo que apenas o diastereômero-endo contendo as duas funções acetais do mesmo lado da molécula é formado.

viii) Os dimetil-acetais 256 e 258 podem ser convertidos respectivamente aos acetais semicíclicos 257 e 260 com rendimentos de cerca de 70% na presença de quantidades catalíticas de ácido canfor-sulfônico. Mais estáveis termodinamicamente, os isômeros-trans desses acetais cíclicos são formados com razão diastereomérica maior que 99:1.

ix) as obtenções dos monoacetais 257, 260 e 261 apresentam relevância por se tratar dos primeiros acetais semicíclicos formados através da ciclização de fenóis contendo uma cadeia lateral não-rígida. É oportuno ressaltar que os derivados de cicloexa-2,5-dien-1-onas e de cicloexa-2,4- dien-1-onas são compostos muito interessantes do ponto de vista sintético, pois podem ser empregados em reações extremamente úteis, como por exemplo, cicloadições de Diels-Alder e adições nucleofílicas tipo-1,2 e -1,4 ao sistema enona.

As etapas iniciais de uma nova proposta de síntese do aldeído cromanílico 231, que representaria uma síntese formal da vitamina E, estão descritas na parte final deste trabalho. Nessa proposta, o sistema cromanílico seria obtido por meio de uma ciclização oxidativa de um fenol. Dos estudos iniciais em direção à síntese de 231, as seguintes conclusões podem ser obtidas:

i) a preparação do iodeto arílico 274 apresenta um alto grau de dificuldade, uma vez que os substratos, que são derivados da trimetil-hidroquinona, ou tendem a ser oxidados à trimetilbenzoquinona por várias das combinações de reagentes utilizadas para iodação eletrofílica aromática, ou são inertes a outros reagentes. Entretanto, o par de reagentes iodo/trifluoroacetato de prata mostrou-se o mais adequado para a obtenção do iodeto 274 a partir do 1-t-butildimetilsililóxi- 4-metóxi-2,3,6-trimetil-benzeno (279).

ii) por outro lado, a reação de bromação de 279 para render o brometo arílico 283 pode ser conseguida com o reagente N-bromo-succinimida.

iii) o iodeto alquílico 275, outro haleto necessário à obtenção do intermediário avançado da síntese proposta, pode ser obtido na forma racêmica a partir do 3-metil-but-3-en-1-ol (277) em uma seqüência que apresenta uma diidroxilação de alqueno com tetróxido de ósmio de forma catalítica.

iv) o emprego da reação de diidroxilação assimétrica de Sharpless com AD-mix α é uma estratégia excelente em direção à síntese assimétrica do iodeto alquílico 275. O resultado de excesso enantiomérico de 98% obtido demonstra que a construção do centro assimétrico presente na molécula alvo pode ser realizada com grande eficiência através da diidroxilação assimétrica.

A próxima etapa da síntese do aldeído 231 seria o acoplamento dos haletos 274 ou 283 com o iodeto 275 para fornecer o intermediário avançado. Toda a experiência adquirida durante o estudo metodológico de ciclizações oxidativas de 3-hidróxi-benzenopropanóis promovidas por reagentes de iodo(III) hipervalente, conduzido na primeira parte deste trabalho, reforça a expectativa de que a síntese proposta para o aldeído 231 poderia ser concluída com sucesso.

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