Ciclizações oxidativas de 3-hidróxi-benzenopropanóis promovidas por reagentes de iodo(III) hipervalente

Texto

(1)PAULO SÉRGIO DE CARVALHO. CICLIZAÇÕES OXIDATIVAS DE 3-HIDRÓXI-BENZENOPROPANÓIS PROMOVIDAS POR REAGENTES DE IODO(III) HIPERVALENTE. CAMPINAS 2013. i.

(2)

(3) UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS INSTITUTO DE QUÍMICA. PAULO SÉRGIO DE CARVALHO. CICLIZAÇÕES OXIDATIVAS DE 3-HIDRÓXI-BENZENOPROPANÓIS PROMOVIDAS POR REAGENTES DE IODO(III) HIPERVALENTE. TESE DE DOUTORADO APRESENTADA AO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE DOUTOR EM CIÊNCIAS.. ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA POR PAULO SÉRGIO DE CARVALHO, E ORIENTADA PELO PROF. DR. JOSÉ AUGUSTO ROSÁRIO RODRIGUES. ______________________ Assinatura do Orientador. CAMPINAS 2013 iii.

(4) Ficha catalográfica Universidade Estadual de Campinas Biblioteca do Instituto de Química Danielle Dantas de Sousa - CRB 8/6490. C253c. Carvalho, Paulo Sérgio de, 1966CarCiclizações oxidativas de 3-hidróxi-benzenopropanóis promovidas por reagentes de iodo(III) hipervalente / Paulo Sérgio de Carvalho. – Campinas, SP : [s.n.], 2013. CarOrientador: José Augusto Rosário Rodrigues. CarTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química. Car1. Fenois - oxidação. 2. Benzoquinona. 3. Vitamina E. 4. Compostos Heterociclos. I. Rodrigues, José Augusto Rosário. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.. Informações para Biblioteca Digital Título em outro idioma: Oxidative cyclizations of 3-hydroxy-benzenepropanols promoted by hypervalent iodine(III) reagents Palavras-chave em inglês: Phenols oxidation Benzoquinone Vitamin E Heterocycles compounds Área de concentração: Química Orgânica Titulação: Doutor em Ciências Banca examinadora: José Augusto Rosário Rodrigues [Orientador] Liliana Marzorati Luiz Alberto Beraldo de Moraes Carlos Roque Duarte Correia Lúcia Helena Brito Baptistella Data de defesa: 20-12-2013 Programa de Pós-Graduação: Química. iv. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org).

(5)

(6) para Marina, minha filha querida. vii.

(7)

(8) A Lucidez Perigosa* Estou sentindo uma clareza tão grande que me anula como pessoa atual e comum: é uma lucidez vazia, como explicar? assim como um cálculo matemático perfeito do qual, no entanto, não se precise. Estou por assim dizer vendo claramente o vazio. E nem entendo aquilo que entendo: pois estou infinitamente maior do que eu mesma, e não me alcanço. Além do quê: que faço dessa lucidez? Sei também que esta minha lucidez pode-se tornar o inferno humano — já me aconteceu antes. Pois sei que — em termos de nossa diária e permanente acomodação resignada à irrealidade — essa clareza de realidade é um risco. Apagai, pois, minha flama, Deus, porque ela não me serve para viver os dias. Ajudai-me a de novo consistir dos modos possíveis. Eu consisto, eu consisto, amém.. Clarice Lispector. Lispector, Clarice. Aprendendo a Viver; Editora Rocco: Rio de Janeiro, 2004, p. 41. Crônica publicada originalmente no Jornal do Brasil, em 5 de fevereiro de 1972. *. ix.

(9)

(10) Agradecimentos. Gostaria de manifestar meus sinceros agradecimentos às seguintes instituições: - Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas, por ter possibilitado a realização deste trabalho, - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, pela concessão de bolsa de estudos.. Também gostaria de expressar minha profunda gratidão às seguintes pessoas: - Prof. Dr. José Augusto Rosário Rodrigues, pela orientação, incentivo e compreensão, - Profa. Dra. Raquel Marques Braga e Prof. Dr. Paulo José Samenho Moran, pelos auxílios, incentivos e discussões, - Ivan Reis Corrêa Júnior e José Luis Paz Jara, pelas discussões, estímulos e ajuda constante, - Osvaldo de Carvalho e Adélia Bellato de Carvalho, meus pais, por todo o carinho e apoio, - Renata Boldin, pelo carinho, incentivo, dedicação e compreensão, especialmente na fase final da escrita, e também pelo auxílio na formatação dos “Índices”, - Célia Nishimura, pelo incentivo constante ao longo de muitos anos e também na fase final da escrita, - Marina Nishimura de Carvalho, minha filha, pelo carinho e incentivo: “Papai, termina a tese pra gente comemorar”. - Amigos do laboratório I-213 com os quais tive o prazer de conviver durante e após a realização da parte experimental, - Juliana Leal Santos, pela digitalização e formatação dos espectros, - Rafael Ribeiro da Silva Soares, Cristiane Gallego Augusto e Luci Rocha Aveiro, professores do IFSP-São Paulo, pela amizade sincera e apoio na fase final da escrita, - Maria Helena R. M. Guerra, pelo incentivo e pela competência com que tem me auxiliado na busca da minha realização pessoal.. PSC. xi.

(11)

(12) Curriculum vitae. 1. Dados Pessoais Nome: Paulo Sérgio de Carvalho Data de Nascimento: 19 de Novembro de 1966 Local de Nascimento: Piracicaba, SP Nacionalidade: Brasileira. 2. Formação Acadêmica i. Graduação: Bacharelado em Química Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Conclusão: Dezembro, 1989. ii. Graduação: Licenciatura em Química Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Educação Conclusão: Dezembro, 1989. iii. Pós-Graduação: Mestrado em Química; área: Química Orgânica Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Conclusão: Setembro, 1995 Título da Dissertação: Aplicação de Reações aza-Wittig e Bischler-Napieralski na Obtenção de Intermediários Sintéticos de Alcalóides Aza-Homoaporfínicos. Orientador: Prof. Dr. José Augusto R. Rodrigues Co-orientador: Prof. Dr. Paulo José S. Moran. 3. Endereço para o Currículo Lattes (CNPq) http://lattes.cnpq.br/9418353136306705. xiii.

(13)

(14) Resumo. CICLIZAÇÕES. OXIDATIVAS. DE. 3-HIDRÓXI-BENZENOPROPANÓIS. PROMOVIDAS POR REAGENTES DE IODO(III) HIPERVALENTE. Este trabalho descreve uma metodologia para a síntese de 1,2- e 1,4-benzoquinona-monoacetais através da oxidação de fenóis contendo uma cadeia hidróxi-alquílica lateral promovida por reagentes de iodo(III) hipervalente. 3-Hidróxi-α-metil-benzenopropanol e três derivados metoxilados foram preparados a partir dos respectivos benzaldeídos. Oxidações do 3-hidróxi-α-metil-benzenopropanol com um equivalente de diacetato de iodobenzeno (IBDA) ou [bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno] (BTIB) em diversos solventes não renderam o croman-6-ol esperado, mas apenas materiais poliméricos marrons. Entretanto, resultados interessantes foram obtidos das oxidações dos benzenopropanóis com dois equivalentes de IBDA em metanol ou 2,2,2-trifluoroetanol (TFE). Em metanol, 4,4dimetóxi-cicloexa-2,5-dienonas e 6,6-dimetóxi-cicloexa-2,4-dienonas foram os produtos principais, enquanto que, em TFE, ciclizações da cadeia hidróxi-alquílica lateral não-rígida originaram monoacetais semicíclicos de 1,2- e 1,4-benzoquinonas como produtos principais. A oxidação do 3hidróxi-α-metil-4-metóxi-benzenopropanol em metanol rendeu um dímero de Diels-Alder mediante a cicloadição da respectiva cicloexa-2,4-dienona. As sínteses desses monoacetais semicíclicos são importantes por se tratarem dos primeiros exemplos de acetais derivados de cromanóis obtidos por oxidações de fenóis contendo uma cadeia lateral não-rígida. A parte final do trabalho descreve as primeiras etapas de uma síntese do (S)-6-benzilóxi-2,5,7,8-tetrametil-croman-2-carbaldeído, proposta com base na metodologia desenvolvida. A síntese desse heterociclo representaria uma nova síntese formal da vitamina E (α-tocoferol).. xv.

(15)

(16) Abstract. OXIDATIVE. CYCLIZATIONS. OF. 3-HYDROXY-BENZENEPROPANOLS. PROMOTED BY HYPERVALENT IODINE(III) REAGENTS. A methodology to the synthesis of 1,2- and 1,4-benzoquinone semicyclic monoketals through the oxidation of phenols bearing a hydroxy-alkyl side chain promoted by hypervalent iodine(III) reagents is described. 3-Hydroxy-αmethyl-benzenepropanol and three of its methoxy derivatives were prepared from the respective benzaldehydes. Oxidations of 3-hydroxy-α-methyl-benzenepropanol with one equivalent of iodobenzene diacetate (IBDA) or [bis(trifluoroacetoxy)iodobenzene] (BTIB) in a variety of solvents did not furnish the expected chroman-6-ol; instead, only red-brownish polymeric materials were produced. However, better results were achieved from the oxidations of the benzenepropanols by two equivalents of IBDA in methanol or 2,2,2-trifluoroethanol (TFE) as solvent. In methanol, 4,4dimethoxy-cyclohexa-2,5-dienones and 6,6-dimethoxy-cyclohexa-2,4-dienones were the major products, whereas in TFE, cyclizations of the nonrigid hydroxy-alkyl side chain took place to furnish 1,2- and 1,4-benzoquinone semicyclic monoketals as main products. The oxidation of the 3hydroxy-4-methoxy derivative in methanol yielded only a Diels-Alder dimer by the cycloaddition of the unstable intermediate cyclohexa-2,4-dienone. The syntheses of the semicyclic monoketals described here represent an important achievement since these are the first examples of semicyclic ketals related to chromanols obtained by the oxidation of phenols having a nonrigid hydroxy-alkyl side chain. The final part of this work describes the initial efforts towards the synthesis of (S)-6benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carbaldehyde, proposed on the basis of the developed methodology. The synthesis of this heterocyclic compound would represent a new formal synthesis of vitamin E (α-tocopherol).. xvii.

(17)

(18) Índice. Abreviações. xxiii. Índice de Tabelas. xxv. Índice de Figuras. xxvii. 1. Introdução. 1. 1.1 Compostos Hipervalentes: O Conceito de Ligação Hipervalente. 1. 1.2 Compostos de Iodo Hipervalente: Classificação e Considerações Gerais. 4. 1.3 Oxidações Fenólicas Promovidas por Reagentes de Iodo(III) Hipervalente. 10. 1.4 Aplicação de Reagentes de Iodo(III) Hipervalente em Sínteses Totais. 26. 1.5 Algumas Reações Mediadas por Reagentes de Iodo(V) Hipervalente. 34. 2. Objetivos. 47. 3. Resultados e Discussão. 49. 3.1 Estudo de Metodologia: Sínteses de 1,2- e 1,4-Benzoquinona-monoacetais. 49. 3.1.1 Oxidações de 3-Hidróxi-benzenopropanóis com Reagentes de Iodo(III) Hipervalente. 49. 3.1.2 Dimerizações de 1,2-Benzoquinona-monoacetais. 59. 3.1.3 Transacetalizações de 1,2- e 1,4-Benzoquinona-dimetil-monoacetais. 61. 3.1.4 Reduções de Benzoquinona-monoacetais aos Respectivos Cromanóis. 63. 3.2 Estudos Iniciais Dirigidos à Síntese Formal do α-Tocoferol. 64. 3.2.1 Considerações Iniciais. 64. 3.2.2 Síntese do Iodeto Arílico 274. 67. 3.2.3 Síntese Racêmica do Iodeto Alquílico 275. 71. 3.2.4 Síntese Assimétrica do Iodeto Alquílico 275. 72. 3.2.5 Considerações Finais. 78. 3.3 Discussão de Dados Espectroscópicos. 79. 3.3.1 Dados Espectroscópicos dos Dimetil-monoacetais 256 e 258. xix. 79.

(19) xx. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. 3.3.2 Dados Espectroscópicos dos Monoacetais Semicíclicos 257, 259, 260 e 261. 81. 3.3.3 Dados Espectroscópicos dos Cicloadutos Diméricos 262, 266 e 267. 86. 4. Conclusões. 89. 5. Parte Experimental. 93. 5.1 Informações Gerais. 93. 5.2 Procedimentos Experimentais. 95. 5.2.1 2,3-Diidroxibenzaldeído (239). 95. 5.2.2 2,5-Diidroxibenzaldeído (237). 95. 5.2.3 3-Hidróxi-2-metoxibenzaldeído (234). 96. 5.2.4 5-Hidróxi-2-metoxibenzaldeído (233). 97. 5.2.5 (E)-4-(3-Hidroxifenil)but-3-en-2-ona (240). 97. 5.2.6 (E)-4-(5-Hidróxi-2-metoxifenil)but-3-en-2-ona (241). 98. 5.2.7 (E)-4-(3-Hidróxi-2-metoxifenil)but-3-en-2-ona (242). 99. 5.2.8 (E)-4-(3-Hidróxi-4-metoxifenil)but-3-en-2-ona (243). 99. 5.2.9 4-(3-Hidroxifenil)butan-2-ona (244). 100. 5.2.10 4-(5-Hidróxi-2-metoxifenil)butan-2-ona (245). 101. 5.2.11 4-(3-Hidróxi-2-metoxifenil)butan-2-ona (246). 101. 5.2.12 4-(3-Hidróxi-4-metoxifenil)butan-2-ona (247). 102. 5.2.13 3-Hidróxi-α-metilbenzenopropanol (226). 102. 5.2.14 5-Hidróxi-α-metil-2-metoxibenzenopropanol (227). 103. 5.2.15 3-Hidróxi-α-metil-2-metoxibenzenopropanol (228). 104. 5.2.16 3-Hidróxi-α-metil-4-metoxibenzenopropanol (229). 104. 5.2.17 Procedimento Geral: Oxidações de 226 com IBDA ou BTIB (1,1 equiv.). 105. 5.2.18 Oxidação de 226 com IBDA (2,2 equiv.). 105. 5.2.19 Oxidações de 227-229 com IBDA (1,1 equiv.). 107. 5.2.19.1 Oxidação de 227 em Metanol. 107. 5.2.19.2 Oxidação de 227 em TFE. 107. 5.2.19.3 Oxidação de 228 em Metanol. 108. 5.2.19.4 Oxidação de 228 em TFE. 108. 5.2.19.5 Oxidação de 229 em Metanol. 109. 5.2.20 Oxidações de 226 com IBDA (2,2 equiv.) na Presença de Quantidades.

(20) ÍNDICE xxi. Variadas de Metanol e TFE. 110. 5.2.21 5-Metil-2-metoxifenol (Isocreosol) (265). 110. 5.2.22 Cicloaduto Dimérico 266. 111. 5.2.23 Cicloaduto Dimérico Tetracarbonílico 267. 112. 5.2.24 Procedimento Geral: Reações de Transacetalizações para Conversão de 256 a 257 e de 258 a 260. 113. 5.2.25 Procedimento Geral: Hidrogenações Catalíticas dos Acetais 257 e 260. 114. 5.2.26 4-Metóxi-2,3,6-trimetilfenol (278). 114. 5.2.27 1-(t-Butildimetilsililóxi)-4-metóxi-2,3,6-trimetilbenzeno (279). 115. 5.2.28 Reações de Iodação de 278 e 279. 116. 5.2.28.1 Reação de 278 nas Condições de Iodação Aromática de Suzuki. 116. 5.2.28.2 Reação de 278 com Dicloroiodato de Benziltrietilamônio. 116. 5.2.28.3 Reação de 279 com Iodo/Trifluoroacetato de Prata: 1-(t-Butildimetilsililóxi)-5-iodo-4-metóxi-2,3,6-trimetilbenzeno (274). 117. 5.2.29 5-Bromo-1-(t-butildimetilsililóxi)-4-metóxi-2,3,6-trimetilbenzeno (283). 117. 5.2.30 4-(t-Butildimetilsililóxi)-2-metil-but-1-eno (284). 118. 5.2.31 (±)-4-(t-Butildimetilsililóxi)-2-metil-butano-1,2-diol (285). 118. 5.2.32 (±)-4-[2-(t-Butildimetilsililóxi)-etil]-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolano (286). 119. 5.2.33 (±)-4-(2-Hidroxietil)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolano (287). 120. 5.2.34 (±)-4-(2-Iodoetil)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolano (275). 121. 5.2.35 4-(p-Toluenossulfonilóxi)-2-metil-but-1-eno (288). 121. 5.2.36 4-(t-Butildifenilsililóxi)-2-metil-but-1-eno (289). 122. 5.2.37 4-(p-Metóxi-fenóxi)-2-metil-but-1-eno (290). 122. 5.2.38 4-(p-Benzilóxi-fenóxi)-2-metil-but-1-eno (291). 123. 5.2.39 Procedimento Geral: Diidroxilações Assimétricas dos Alquenos 288-291. 123. 5.2.40 Preparação de Amostras dos Dióis Racêmicos 293-295. 125. 5.2.41 Preparação de Amostras dos Dioxolanos 296-297. 125. 5.3 Apêndice Preparação do Dicloroiodato de Benziltrietilamônio 6. Espectros. 126 126 127. 6.1 Índice de Espectros. 127. 6.2 Espectros. 132.

(21)

(22) Abreviações. Ac: acetil Bn: benzil BHT: 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol BTIB: [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno Bz: benzoil CG/EM: cromatografia de fase gasosa acoplada a espectrometria de massas CSA: ácido canfor-sulfônico dd: dubleto de dubletos ddd: dubleto de dubletos de dubletos ddt: dubleto de dubletos de tripletos DHQ: diidroquinina DHQD: diidroquinidina DIAD: azodicarboxilato de diisopropila DIBAL: hidreto de diisobutil-alumínio DMAP: 4-dimetilaminopiridina DMF: N,N-dimetilformamida dq: dubleto de quartetos dqd: dubleto de quartetos de dubletos dt: dubleto de tripletos HFIP: 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol HPA: heteropoliácido HTIB: (hidróxi-tosilóxi-iodo)benzeno (reagente de Koser) IBDA: diacetato de iodobenzeno IBX: ácido orto-iodilbenzóico (ou ácido o-iodóxibenzóico) IOB: iodosilbenzeno (ou iodosobenzeno) LAH: hidreto de lítio e alumínio NBS: N-bromo-succinimida NIS: N-iodo-succinimida xxiii.

(23) xxiv TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. NMO: óxido de N-metilmorfolina PBP: para-benziloxifenil PHAL: ftalazina PMP: para-metoxifenil PPTS: para-toluenossulfonato de piridínio PTSA: ácido para-toluenossulfônico py: piridina quart: quarteto quint: quinteto rd: razão diastereomérica rf: tempo de retenção RMN-1H: ressonância magnética nuclear de hidrogênios RMN-13C: ressonância magnética nuclear de carbono-13 SET: transferência de um elétron sext: sexteto sl: singleto largo TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio TBDMS ou TBS: terc-butil-dimetil-silil TBDPS: terc-butil-difenil-silil tdd: tripleto de dubletos de dubletos TEOC: 2-(trimetil-silil)etoxicarbonil Tf: trifluorometanossulfonil TFA: ácido trifluoroacético TFE: 2,2,2-trifluoroetanol THF: tetraidrofurano tl: tripleto largo TLC: cromatografia em camadas delgadas TMS: trimetil-silil Ts: para-toluenossulfonil (tosil) Tsoc: triisopropil-sililoxicarbonil.

(24) Índice de Tabelas. Tabela 6:. Oxidações de 3-hidróxi-α-metil-benzenopropanol (226) promovidas por iodanos em condições variadas Oxidações de 3-hidróxi-α-metil-benzenopropanóis promovidas por diacetato de iodobenzeno (IBDA) Oxidações de 3-hidróxi-α-metil-benzenopropanol (226) promovidas por diacetato de iodobenzeno na presença de quantidades variadas de metanol e de 2,2,2trifluoroetanol Transacetalizações para a conversão do 1,4-benzoquinona-dimetil-monoacetal 256 ao acetal semicíclico 257 Transacetalizações para a conversão do 1,2-benzoquinona-dimetil-monoacetal 258 ao acetal semicíclico 260 Hidrogenações catalíticas dos acetais semicíclicos 257 e 260. Tabela 7:. Reações de iodação dos arenos 278 e 279. 68. Tabela 8:. Dados RMN-1H (300MHz) de 226. 80. Tabela 9:. Dados RMN-1H (300MHz) de 256. 80. Tabela 10: Dados RMN-1H (300MHz) de 258. 81. Tabela 11: Dados RMN-1H (500MHz) de 257. 82. Tabela 12: Dados RMN-1H (300MHz) de 259. 83. Tabela 13: Dados RMN-1H (300MHz) de 260. 84. Tabela 14. Dados RMN-1H (300MHz) de 261. 85. Tabela 15: Dados RMN-1H (500MHz) de 266. 87. Tabela 16: Dados RMN-13C (125MHz) de 266. 88. Tabela 1: Tabela 2: Tabela 3:. Tabela 4: Tabela 5:. xxv. 52 55 58 62 63 64.

(25)

(26) Índice de Figuras. Figura 1:. a) Orbitais moleculares (3c-4e) e b) formas mesoméricas do íon F3-. 1. Figura 2:. Orbitais moleculares (3c-4e) para a ligação hipervalente do PF5. 2. Figura 3:. Alguns compostos hipervalentes e as respectivas designações N-X-L. 4. Figura 4:. Classificação dos compostos de iodo hipervalente. 5. Figura 5:. Alguns reagentes de iodo hipervalente empregados em sínteses orgânicas. 8. Figura 6: Figura 7: Figura 8:. Estruturas químicas de 1,4- (24) e 1,2-benzoquinona-monoacetais (25) 11 O heterociclo croman-6-ol (220) e alguns exemplos de produtos naturais relacionados 47 Estruturas dos 3-hidróxi-benzenopropanóis 226-229 e do 2-metil-croman-6-ol (230) 48. Figura 9:. O croman-2-carboxaldeído 231: intermediário avançado para síntese da vitamina E. Figura 10: Estruturas de ligantes ftalazínicos para Diidroxilações Assimétricas de Sharpless. 48 73. 73 Figura 11: Modelo para previsão da configuração do diol obtido em diidroxilação assimétrica Figura 12: Cromatogramas dos dioxolanos 296 e espectro de massas obtido da análise de CG/EM com a fase estacionária quiral heptakis(2,6-dimetil-3-pentil-β-ciclodextrina) 77. xxvii.

(27)

(28) 1. Introdução. 1.1. Compostos Hipervalentes: O Conceito de Ligação Hipervalente. O conceito de compostos hipervalentes foi primeiramente estabelecido por J. I. Musher em 1969 para moléculas ou íons de elementos dos grupos 15-18 contendo número de elétrons maior que o octeto na camada de valência.1 Para que mais de oito elétrons sejam acomodados na camada de valência, dois modelos diferentes podem ser propostos: (i) a utilização de orbitais híbridos dsp3 ou d2sp3 obtidos através da combinação dos orbitais-s e -p com os orbitais-d, de maior energia, ou (ii) o emprego de orbitais de caráter altamente iônico (50% ou mais) provenientes de uma modificação do conceito de Lewis, no qual uma ligação é formada por um par de elétrons localizado entre dois átomos.2 Esse segundo modelo faz uso do conceito de ligações três-centros-quatro-elétrons (3c-4e), que foi proposto independentemente por Pimentel e por Hach & Rundle em 1951, empregando-se a teoria de orbitais moleculares.3 Em uma ligação 3c-4e, um par de elétrons ligantes fica deslocalizado entre dois ligantes (substituintes) resultando em uma distribuição de carga de quase -0,5 sobre cada ligante e de quase +1,0 sobre o átomo central.. a). F. F. F. orbital antiligante orbital não-ligante orbital ligante. b). F F F. F F F. Figura 1: a) Orbitais moleculares (3c-4e) e b) formas mesoméricas do íon F3-.4. 1. Musher, J. I. Angew. Chem. Int. Ed. 1969, 8, 54-68. Akiba, K.-Y. Em Chemistry of Hypervalent Compounds; Akiba, K.-Y., Ed.; Wiley-VCH: New York, 1999; cap. 1, pp. 1-8. 3 a) Pimentel, G. C. J. Chem. Phys. 1951, 19, 446-448. b) Hach, R. J.; Rundle, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 43214324. 2. 1.

(29) 2. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. O modelo da ligação 3c-4e desenvolvido da teoria de orbitais moleculares foi aplicado -. -. -. -. -. primeiramente para os íons HF2 , ICl2 , I3 e I5 .3 A estrutura do íon F3 foi investigada através de cálculos ab initio, os quais demonstraram que os comprimentos das ligações F-F são cerca de 20% maiores em comparação à ligação da molécula F2 (1,70 Å contra 1,41 Å). O átomo de flúor central tem carga de +0,03, enquanto que os átomos das extremidades carregam carga de -0,51 cada um. O modelo de orbitais moleculares 3c-4e para o íon trifluoreto pode ser visualizado na figura 1a.4 Na teoria da ligação de valência, a mesma ligação 3c-4e seria representada através das duas formas mesoméricas ilustradas na figura 1b.. Energia. Ψa. F F F P F F P 3pz. Ψn. F 2pz. (1) (2). Ψl. Figura 2: Orbitais moleculares (3c-4e) para a ligação hipervalente do PF5.2 Em moléculas de geometria bipirâmide trigonal, como o pentafluoreto de fósforo, PF5, uma ligação hipervalente (3c-4e) é formada entre o elemento central e os ligantes situados nas posições axiais. Na molécula de PF5, as ligações equatoriais são feitas através de orbitais sp2 do fósforo e de orbitais 2p dos átomos de flúor. Os átomos que se encontram nas posições axiais estão unidos ao átomo de fósforo mediante uma ligação 3c-4e formada através da combinação do orbital 3pz do fósforo, que contém dois elétrons, com os orbitais 2pz dos átomos de flúor, estes ocupados cada um por um elétron. Da combinação do orbital 3pz do fósforo com o conjunto (2) de orbitais 2pz dos 4. Cahill, P. A.; Dykstra, C. E.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6359-6362..

(30) INTRODUÇÃO. 3. átomos de flúor, são obtidos um orbital molecular ligante, o qual contém um par de elétrons, e um orbital molecular antiligante, o qual se encontra desocupado. O conjunto (1) de orbitais 2pz dos átomos de flúor não pode ser combinado com o orbital 3pz do fósforo e dá origem ao orbital molecular não-ligante, que abriga o outro par de elétrons e representa o orbital molecular ocupado de maior energia (HOMO) (figura 2). A ligação hipervalente é polarizada e mais fraca que as equatoriais. A presença do par de elétrons no orbital não-ligante faz com que a densidade eletrônica fique concentrada sobre os ligantes, motivo pelo qual os substituintes eletronegativos tendem geralmente a estabilizar os compostos hipervalentes. Na molécula PF5, enquanto o fósforo tem densidade de carga de cerca de +1,0, os substituintes axiais apresentam densidade de carga de cerca -0,5 cada um. O comprimento da ligação P-F axial é maior que o da ligação P-F equatorial (1,577 Å contra 1,534 Å).2 Uma característica comum a todas as moléculas hipervalentes é a presença de ao menos um orbital ocupado de alta energia, o qual tem simetria-σ e não apresenta superposição com orbitais de valência do átomo central.4 Embora o conceito da ligação hipervalente (ligações 3c-4e) tenha sido proposto no início da década de 50, essa teoria não foi aceita facilmente, tendo sido motivo de muitas controvérsias por parte dos químicos. Entretanto, com o avanço da computação e devido em grande parte aos trabalhos de Kutzelnigg,5 a teoria das ligações 3c-4e e o conceito de moléculas hipervalentes receberam forte suporte teórico e são muito aceitas atualmente. Outro trabalho de grande importância com respeito à teoria dos compostos hipervalentes foi publicado por Reed e Schleyer, que realizaram investigações teóricas e concluíram que o modelo (i), que utiliza os orbitais híbridos dsp3 ou d2sp3, embora ainda amplamente empregado, é incorreto, e que a contribuição dos orbitais-d na descrição das ligações das moléculas hipervalentes não tem importância fundamental.6 Na verdade, as diferenças de energia entre os níveis n(sp) e n(d) são muito grandes para elementos dos grupos fundamentais, o que torna o modelo das ligações 3c-4e o mais aceito atualmente. Uma vez que compostos hipervalentes de elementos dos grupos 13 e 14 foram preparados,7 e que também moléculas dos elementos dos grupos 1 e 2 têm sido incluídas atualmente na categoria de hipervalentes, uma nova definição englobando esses grupos se fez necessária. Pode-se dizer que:. 5. Kutzelnigg, W. Angew. Chem. Int. Ed. 1984, 23, 272-295. Reed, A. E.; Schleyer, P. R. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1434-1445. 7 a) Lee, D. Y.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5745-5746. b) Forbus, T. R., Jr.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 5057-5059. 6.

(31) 4. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. Compostos hipervalentes são os compostos dos elementos dos grupos fundamentais (elementos sp: grupos 1, 2, 13-18) que contêm número de elétrons maior que o octeto na camada de valência.2 A compreensão das estruturas dos compostos hipervalentes através da introdução da teoria das ligações 3c-4e permitiu o rápido desenvolvimento dessa área da química. Novos compostos puderam ser sintetizados e também novas reações promovidas por reagentes hipervalentes foram descobertas.. 1.2. Compostos de Iodo Hipervalente: Classificação e Considerações Gerais. A designação N-X-L é uma maneira conveniente para a classificação sistemática de compostos hipervalentes. Essa notação representa um átomo central (X) contendo (N) elétrons na camada de valência e que se encontra ligado a (L) ligantes.8 F3C CF3 O F F. F. Br. I. O. F. F3C CF3. Ph. F 1. 2. 3. 10-F-2. 10-I-3. 10-Br-3. F. F. Cl Ph S O 4 10-S-4. F Xe F. F. F P F. F. F. 5. 6. 12-Xe-4. 10-P-5. Figura 3: Alguns compostos hipervalentes e as respectivas designações N-X-L. O trifluoreto (1) é um íon no qual o átomo central contém 10 elétrons de valência e está ligado a dois ligantes, sendo designado como 10-F-2, enquanto que, no (difluoroiodo)benzeno (2) o 8. Perkins, C. W.; Martin, J. C.; Arduengo, A. J.; Lau, W.; Alegria, A.; Kochi, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 77537759..

(32) INTRODUÇÃO. 5. iodo se liga a três substituintes e possui 10 elétrons de valência. O composto de bromo hipervalente 3 tem estrutura semelhante àquela verificada em 2; ambas são classificadas como 10-X-3. O clorosulfurano 4, o qual apresenta atividade óptica, é classificado como 10-S-4 em virtude de o enxofre estar ligado a quatro substituintes e ter 10 elétrons de valência. O tetrafluoreto de xenônio (5) é um composto do tipo 12-Xe-4 e o pentafluoreto de fósforo (6) é classificado como 10-P-5 (figura 3).9 O elemento iodo forma facilmente compostos hipervalentes e as razões para essa característica residem no tamanho grande desse átomo e no potencial de ionização baixo. De acordo com a designação N-X-L, os compostos de iodo hipervalente podem ser divididos em seis classes mais comuns. As duas primeiras classes, 8-I-2 (7) e 10-I-3 (8), são derivadas de iodo trivalente e chamadas de iodanos, enquanto que, as duas próximas, 10-I-4 (9) e 12-I-5 (10), são denominadas periodanos e derivadas de iodo pentavalente. As classes 14-I-6 (11) e 14-I-7 (12) são as que contêm iodo heptavalente, sendo que somente compostos inorgânicos como o heptafluoreto de iodo, o oxifluoreto de iodo e derivados do ácido periódico são conhecidos como membros dessas classes (figura 4).10 As classes 7-10 são de especial importância, uma vez que compostos pertencentes a essas classes são capazes de promover inúmeras reações de grande utilidade em sínteses orgânicas. L L. I. L. I. L I. L L. O L L I L L. L L. LL L L I L L L. L. L. L. L I L L. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 8-I-2. 10-I-3. 10-I-4. 12-I-5. 14-I-6. 14-I-7. L. Figura 4: Classificação dos compostos de iodo hipervalente. A estrutura eletrônica dos iodanos 8, espécies 10-I-3, é análoga àquela discutida anteriormente para a molécula de PF5 (figura 2). Por exemplo, no (dicloroiodo)benzeno, o substituinte fenila ocupa uma das posições equatoriais de uma bipirâmide trigonal e está ligado ao átomo de iodo através de uma ligação covalente formada por orbitais híbridos sp2 do iodo e do carbono. Os dois pares de elétrons não compartilhados do iodo ocupam as outras posições. 9. Akiba, K.-Y. Em Chemistry of Hypervalent Compounds; Akiba, K.-Y., Ed.; Wiley-VCH: New York, 1999; cap. 2, pp. 9-47. 10 Zhdankin, V. V.; Stang, P. J. Em Chemistry of Hypervalent Compounds; Akiba, K.-Y., Ed.; Wiley-VCH: New York, 1999; cap. 11, pp. 327-358..

(33) 6. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. equatoriais. Os átomos de cloro ocupam as posições axiais, ligando-se ao iodo através de uma ligação 3c-4e formada entre um orbital 5p do átomo de iodo e um orbital 3p de cada átomo de cloro. Assim, as moléculas de iodanos como o (dicloroiodo)benzeno têm formato de um T.10, 11 Os sais de iodônio 7, representados por 8-I-2, podem ser imaginados como derivados dos iodanos 8, nos quais um ligante é significantemente muito mais eletronegativo que os outros, fazendo com que esses compostos tornem-se iônicos. Nos sais de diaril-iodônios, o ângulo C-I-C é de cerca de 92° e as ligações iodo-carbono são equivalentes, possuindo caráter muito mais covalente que hipervalente. Na verdade, em sais iônicos como o tetrafluoroborato de difenil-iodônio não existe ligação hipervalente, entretanto, muitos membros dessa série, especialmente aqueles com ânions haletos, não são iônicos, conforme indicam os dados de comprimentos das ligações obtidos por cristalografia de raios-X.10 Nos periodanos 10, classificados como 12-I-5, duas ligações hipervalentes (3c-4e) estão presentes em um arranjo octaédrico. A ligação entre o iodo e o ligante localizado na posição oposta ao par de elétrons, normalmente um átomo de carbono, é uma ligação covalente normal. As duas ligações 3c-4e são ortogonais e acomodam os outros quatro ligantes mais eletronegativos. A geometria resultante para a molécula é uma pirâmide de base quadrada.11 O primeiro composto orgânico de iodo hipervalente preparado foi o (dicloroiodo)benzeno, sintetizado em 1886 por Willgerodt.12 Entretanto, muitas décadas se passaram até que as primeiras reações por ele promovidas fossem descobertas. Da mesma forma, a primeira preparação do ácido o-iodilbenzóico data de 1893,13 porém, as propriedades oxidantes extraordinárias desse composto só foram divulgadas cerca de cem anos depois. Desde o início dos anos 80, um crescimento espantoso vem ocorrendo na área relacionada aos compostos de iodo hipervalente. Vários fatores podem ser listados para explicar esse interesse: i) o desenvolvimento da teoria da ligação hipervalente, que possibilitou o entendimento da estrutura e reatividade dos compostos hipervalentes; ii) o reconhecimento da similaridade entre compostos hipervalentes dos elementos fundamentais, como as espécies orgânicas de iodo, e compostos dos metais de transição com respeito à reatividade (troca de ligantes, eliminação redutiva); 11. a) Varvoglis, A. Hypervalent Iodine in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1997; cap. 1, pp. 1-7. b) Koser, G. F. Em The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides and Azides, Suppl. D2; Patai, S.; Rappoport, Z., Eds.; Wiley-Interscience: Chichester, 1995; cap. 21, pp. 1173-1274. c) Koser, G. F. Em The Chemistry of Halides, PseudoHalides and Azides, Suppl. D; Patai, S.; Rappoport, Z., Eds.; John Wiley: Chichester, 1983; cap. 18, pp. 721-811. 12 Willgerodt, C. J. Prakt. Chem. 1886, 33, 154-160. 13 Hartmann, C.; Meyer, V. Chem. Ber. 1893, 26, 1727-1732..

(34) INTRODUÇÃO. 7. iii) a percepção de que as reatividades das espécies de iodo(III) são similares àquelas dos compostos de Hg(II), Tl(III), Mn(III) e Pb(IV), sem os problemas ambientais e de toxicidade dos compostos de metais pesados; iv) a disponibilidade comercial de diversos compostos de iodo hipervalente, como o diacetato de iodobenzeno, o qual pode ser utilizado como precursor de outros compostos de iodo(III) hipervalente, além da aplicação como reagente em oxidações diversas; v) o descobrimento de novos reagentes e de diversas reações promovidas por compostos de iodo hipervalente, as quais se tornaram confiáveis a ponto de serem aplicadas na síntese orgânica de moléculas de alta complexidade. O caráter eletrofílico pronunciado e a habilidade de bom grupo abandonador do feniliodônio determinam o padrão de reatividade dos compostos de iodo hipervalente. O átomo de iodo, como centro eletrofílico, pode ser atacado por um nucleófilo com posterior eliminação de um dos ligantes (troca de ligantes) originando uma nova espécie de iodo hipervalente. As ligações hipervalentes fracas dessa nova espécie podem ser quebradas facilmente, dependendo das condições de reação, levando à formação de iodobenzeno e dos produtos finais de reação (eliminação redutiva). Vários compostos de iodo hipervalente tornaram-se reagentes muito importantes e são freqüentemente empregados em diversas reações orgânicas. Apesar de muito desses reagentes serem disponíveis comercialmente, a preparação da maioria deles é feita sem maiores dificuldades.14 O composto polimérico iodosilbenzeno (IOB, 13, figura 5),15 também chamado de iodosobenzeno, é formalmente o anidrido do diidróxi-iodobenzeno, o qual é instável e não pode ser isolado. Esse reagente é utilizado para executar diversos tipos de transformações, incluindo epoxidações de alquenos e oxidações de álcoois a compostos carbonílicos com concomitantes rearranjos.16 Haletos de difenil-iodônio (14)17 são reagentes muito úteis para promover arilações em diversas classes de compostos orgânicos, como alquenos e silil-enol-éteres, os quais são convertidos 14. Para preparações de diversos compostos de iodo hipervalente ver: a) Varvoglis, A. Hypervalent Iodine in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1997; cap. 2, pp. 9-18. b) Vogel, A. I.; Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R. Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry; 5a. ed.; Longman Scientific & Technical: Harlow, 1989; pp. 868-872. 15 Para preparação de 13 ver também: a) Saltzman, H.; Sharefkin, J. G. Em Organic Syntheses; Baumgarten, H. E., Ed.; John Wiley: New York, 1973; Coll. Vol. 5, pp. 658-659. b) Lucas, H. J.; Kennedy, E. R.; Formo, M. W. Em Organic Syntheses; Horning, E. C., Ed.; John Wiley: New York, 1955; Coll. Vol. 3, pp. 483-485. 16 Para revisão ver: Varvoglis, A. Hypervalent Iodine in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1997; cap. 5, pp. 79-98. 17 Para preparação do iodeto de difenil-iodônio ver também: Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Em Organic Syntheses; Horning, E. C., Ed.; John Wiley: New York, 1955; Coll. Vol. 3, pp. 355-356..

(35) 8. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. respectivamente a derivados de estirenos e a α-fenilcetonas.18 Outro sal de iodônio muito útil é o triflato de fenil-[2-(trimetilsilil)-fenil]-iodônio (15), que mediante a ação de íons fluoreto é convertido brandamente ao intermediário benzino e utilizado na obtenção de cicloadutos diversos.19 Reagentes de I(III) SiMe3 TfO. X I. I. Cl I. (C6H5IO)n. Cl 14 (X = F, Cl, Br, I). 13. 15. 16 O. O OAc. OH. I. I. I. O. OAc. OTs. 17. O F. CF3. F O I. F CF3. F. F. O. HO. O O. CF3. 20. Reagentes de I(V) O I. O O. 19. 18. CF3. AcO O. I. OAc OAc. O (C6H5IO2)n 21. 22. 23. Figura 5: Alguns reagentes de iodo hipervalente empregados em sínteses orgânicas. O (dicloroiodo)benzeno (16, figura 5)20 pode ser utilizado não apenas em reações de cloração, mas também em oxidações. Alguns exemplos são as clorações de hidrocarbonetos 18. Para revisões ver: a) Varvoglis, A. Hypervalent Iodine in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1997; cap. 8, pp. 133-153. b) Merritt, E. A.; Olofsson, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9052-9070. c) Grushin, V. V. Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 315-324. d) Koser, G. F. Em The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides and Azides, Suppl. D; Patai, S.; Rappoport, Z., Eds.; John Wiley: Chichester, 1983; cap. 25, pp. 1265-1351. 19 Para preparação e utilização de 15 na obtenção de cicloadutos ver: a) Kitamura, T.; Todaka, M.; Fujiwara, Y. Em Organic Syntheses; Roush, W. R., Ed.; John Wiley: New York, 2002; Vol. 78, pp. 104-112. b) Kitamura, T.; Yamane, M.; Inoue, K.; Todaka, M.; Fukatsu, N.; Meng, Z.; Fujiwara, Y. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11674-11679. c) Iiba, E.; Hirai, K.; Tomioka, H.; Yoshioka, Y. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14308-14309. d) Xue, J.; Yang, Y.; Huang, X. Synlett 2007, 1533-1536. e) Kitamura, T.; Meng, Z.; Fujiwara, Y. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6611-6614. 20 Para preparação de 16 ver também: Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Em Organic Syntheses; Horning, E. C., Ed.; John Wiley: New York, 1955; Coll. Vol. 3, pp. 482-483..

(36) INTRODUÇÃO. 9. saturados e insaturados e de compostos aromáticos e heterocíclicos e as oxidações de sulfetos a sulfóxidos ou a α-cloro-sulfóxidos.21 O diacetato de iodobenzeno (IBDA, 17)22 é um dos mais versáteis reagentes de iodo(III) hipervalente e também um material de partida importante para a preparação de muitos outros reagentes de iodo. Dentre os inúmeros tipos de reações de grande valor para a síntese orgânica promovidas por esse reagente, pode-se citar: a acetoxilação de silil-enol-éteres para fornecer os respectivos 2-acetóxi-derivados, a transformação de cetonas enolizáveis nos respectivos α-hidróxidimetilcetais na presença de hidróxido de potássio em metanol, a conversão fotoquímica de álcoois alílicos aos respectivos α-iodo-epóxidos na presença de iodo, além da síntese de diversos sistemas heterociclos.23 As oxidações de fenóis e éteres fenílicos mediadas por IBDA, que também são reações de grande importância na síntese orgânica, estão discutidas separadamente na seção 1.3. Também conhecido como reagente de Koser, o (hidróxi-tosilóxi-iodo)benzeno (HTIB, 18) é outro notável reagente de iodo(III), capaz de, dentre muitas outras reações, promover a conversão estereosseletiva de alquenos aos respectivos 1,2-ditosilatos de glicóis mediante adição-sin e de converter álcoois propargílicos a iodo-enonas na presença de iodo ou N-iodosuccinimida.24 O. [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno. (BTIB,. 19)25. e. seu. análogo. perfluorado. [bis(trifluoroacetóxi)iodo]pentafluorobenzeno (20)26 são poderosos agentes oxidantes. Muitas reações promovidas por esses compostos, incluindo oxidações fenólicas, também podem ser realizadas com IBDA, entretanto, certas reações são melhores ou exclusivamente desempenhadas por eles. BTIB oxida alquinos terminais a α-hidróxi-metilcetonas em solventes aquosos e promove eficazmente a degradação tipo Hoffmann de amidas para produzir aminas, enquanto que 20, por ser um oxidante ainda mais forte que 19, oxida brandamente acetofenonas a ácidos benzóicos.27 21. Para revisão ver: Varvoglis, A. Hypervalent Iodine in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1997; cap. 6, pp. 99-113. 22 Para preparação de 17 ver também: Sharefkin, J. G.; Saltzman, H. Em Organic Syntheses; Baumgarten, H. E., Ed.; John Wiley: New York, 1973; Coll. Vol. 5, pp. 660-663. 23 Para revisões ver: a) Varvoglis, A. Hypervalent Iodine in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1997; cap. 3, pp. 19-50. b) Prakash, O.; Singh, S. P. Aldrichimica Acta 1994, 27, 15-23. c) Prakash, O.; Saini, N.; Sharma, P. K. Synlett 1994, 221-227. 24 Para revisões ver: a) Koser, G. F. Aldrichimica Acta 2001, 34, 89-102. b) Varvoglis, A. Hypervalent Iodine in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1997; cap. 7, pp. 115-131. 25 Para preparação de 19 ver também: Almond, M. R.; Stimmel, J. B.; Thompson, E. A.; Loudon, G. M. Em Organic Syntheses; Freeman, J. P., Ed.; John Wiley: New York, 1993; Coll. Vol. 8, pp. 132-136. 26 Para preparação de 20 ver: a) Schmeisser, M.; Dahmen, K.; Sartori, P. Chem. Ber. 1970, 103, 307-311. Para preparações aprimoradas de 19 e 20 ver: b) Page, T. K.; Wirth, T. Synthesis 2006, 3153-3155. Para a síntese de outro reagente de iodo hipervalente polifluorinado ver: c) Schäfer, S.; Wirth, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2786-2789. 27 Para revisão ver: a) Varvoglis, A. Hypervalent Iodine in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1997; cap. 4, pp. 51-78. Para alguns exemplos de aplicações sintéticas de BTIB ver: b) Han, X.-Y. Synlett 2006, 2851-2852..

(37) 10. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. Além dos reagentes de iodo(III), vários reagentes de iodo(V) também são muito úteis em sínteses orgânicas.28 O iodilbenzeno (21, figura 5),29 também conhecido como iodóxi-benzeno, é um composto polimérico, assim como 13, e por ser pouco solúvel em solventes orgânicos foi pouco explorado como agente oxidante. Apesar disso, quando na presença de quantidades catalíticas de outros reagentes, 21 é capaz de executar várias transformações de interesse sintético, como a conversão direta e eficiente de alquenos a enonas na presença de disseleneto de 2,2’-dipiridila. O ácido orto-iodilbenzóico ou o-iodóxi-benzóico (IBX, 22),30 primeiramente preparado em 1893,13 é o precursor do periodinano de Dess-Martin (23),31 o qual foi sintetizado pela primeira vez em 1983; ambos oxidantes estão entre os melhores reagentes capazes de oxidar álcoois a aldeídos ou cetonas à temperatura ambiente sem a formação de produtos de sobre-oxidações.32 No final da década de 1990, aplicações sintéticas notáveis para 22 e 23 foram descobertas e aperfeiçoadas, permitindo a simplificação da síntese de diversos compostos heterocíclicos de interesse farmacológico, bem como o rápido acesso a grupos funcionais de grande utilidade no âmbito geral da síntese orgânica. Essas aplicações encontram-se concisamente descritas na seção 1.5.. 1.3. Oxidações Fenólicas Promovidas por Reagentes de Iodo(III) Hipervalente. Reagentes de iodo(III) hipervalente são capazes de promover com eficiência inúmeros tipos de oxidações em uma ampla variedade de compostos orgânicos.33 Algumas dessas reações foram 28. Para revisão ver: Varvoglis, A. Hypervalent Iodine in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1997; cap. 11, pp. 201-210. 29 Para preparação de 21 ver também: a) Sharefkin, J. G.; Saltzman, H. Em Organic Syntheses; Baumgarten, H. E., Ed.; John Wiley: New York, 1973; Coll. Vol. 5, pp. 665-667. b) Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Em Organic Syntheses; Horning, E. C., Ed.; John Wiley: New York, 1955; Coll. Vol. 3, pp. 485-486. c) Formo, M. W.; Johnson, J. R. Em Organic Syntheses; Horning, E. C., Ed.; John Wiley: New York, 1955; Coll. Vol. 3, pp. 486-487. 30 Para introdução do termo IBX ver: a) Katritzky, A. R.; Duell, B. L.; Durst, H. D.; Knier, B. L. J. Org. Chem. 1988, 53, 3972-3978. b) Katritzky, A. R.; Duell, B. L.; Gallos, J. K.; Durst, H. D. Magn. Reson. Chem. 1989, 27, 1007-1011. Para preparação refinada de 22 ver: c) Frigerio, M.; Santagostino, M.; Sputore, S. J. Org. Chem. 1999, 64, 4537-4538. 31 Para preparações e aplicações de 23 ver também: a) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156. b) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277-7287. Para preparações aprimoradas de 23 a partir de 22 ver: c) Ireland, R. E.; Liu, L. J. Org. Chem. 1993, 58, 2899-2899. d) Meyer, S. D.; Schreiber, S. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7549-7552. e) Boeckman, R. K., Jr.; Shao, P.; Mullins, J. J. Em Organic Syntheses; Hart, D. J., Ed.; John Wiley: 2000; Vol. 77, pp. 141-152. Para estrutura cristalina de 23 ver: Schröckeneder, A. D.; Mayer, P.; Trauner, D. Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 1523–1527.. 32. Para revisões ver: a) Uyanik, M.; Ishihara, K. Chem. Commun. 2009, 2086-2099. b) Tohma, H.; Kita, Y. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 111-124. 33 Para revisões sobre a química dos iodanos, além daquelas citadas anteriormente, ver também: a) Zhdankin, V. V. ARKIVOC 2009, i, 1-62. b) Zhdankin, V. V.; Stang, P. J. Chem. Rev. 2008, 108, 5299-5358. c) Wirth, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3656-3665. d) Moriarty, R. M. J. Org. Chem. 2005, 70, 2893-2903. e) Koser, G. F. Em Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R., Ed.; Academic Press: San Diego, 2004; Vol. 86, pp. 225-292. f) Zhdankin, V..

(38) INTRODUÇÃO. 11. citadas brevemente na seção anterior durante a apresentação de iodanos comumente utilizados na síntese orgânica. Dentre os numerosos tipos de reações promovidas por compostos de iodo(III) hipervalente, as oxidações de fenóis e de éteres fenílicos para fornecer 1,2- e 1,4-benzoquinonas ou derivados ocupam, sem dúvida alguma, um lugar de grande destaque.34 4,4-Dialcóxi-cicloexa-2,5dienonas (24) e 6,6-dialcóxi-cicloexa-2,4-dienonas (25) (figura 6),35 substâncias valiosas para a síntese de diversos produtos naturais devido à alta funcionalização, podem ser preparadas a partir de fenóis ou de alcóxi-fenóis. O. O OR1 OR2. R 24. R. R1O R2O 25. Figura 6: Estruturas químicas de 1,4- (24) e 1,2-benzoquinona-monoacetais (25). As oxidações dos fenóis 26-28 promovidas por dois equivalentes de IBDA em metanol forneceram os respectivos 1,4-benzoquinona-monocetais 31-33 com bons rendimentos e altas regiosseletividades. Quando os 4-alcóxi-fenóis 29 e 30 foram oxidados com um equivalente de IBDA, os respectivos monocetais 31 e 34 foram obtidos com regiosseletividades exclusivas e rendimentos excelentes (esquema 1).36 Alcóxi-fenóis 35, quando oxidados com IBDA ou BTIB na presença de álcoois, costumam produzir benzoquinona-monocetais 24 com altíssimas regiosseletividades, mediante a formação de V.; Stang, P. J. Chem. Rev. 2002, 102, 2523-2584. g) Wirth, T.; Hirt, U. H. Synthesis 1999, 1271-1287. h) Ochiai, M. Em Chemistry of Hypervalent Compounds; Akiba, K.-Y., Ed.; Wiley-VCH: New York, 1999; cap. 12, pp. 359-387. i) Moriarty, R. M.; Prakash, O. Em Organic Reactions; Paquette, L. A., Ed.; John Wiley & Sons: New York, 1999; Vol. 54, pp. 273-418. j) Varvoglis, A.; Spyroudis, S. Synlett 1998, 221-232. k) Moriarty, R. M.; Prakash, O. Em Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R., Ed.; Academic Press: San Diego, 1998; Vol. 69, pp. 1-87. l) Varvoglis, A. Tetrahedron 1997, 53, 1179-1255. m) Kitamura, T.; Fujiwara, Y. Org. Prep. Proced. Int. 1997, 29, 409-458. n) Stang, P. J.; Zhdankin, V. V. Chem. Rev. 1996, 96, 1123-1178. 34 Para revisões ver: a) Pouységu, L.; Deffieux, D.; Quideau, S. Tetrahedron 2010, 66, 2235-2261. b) Abraham, I.; Joshi, R.; Pardasani, P.; Pardasani, R. T. J. Braz. Chem. Soc. 2011, 22, 385-421. c) Quideau, S.; Pouységu, L.; Deffieux, D. Synlett 2008, 467-495. d) Rodríguez, S.; Wipf, P. Synthesis 2004, 2767-2783. e) Quideau, S.; Pouységu, L.; Deffieux, D. Curr. Org. Chem. 2004, 8, 113-148. f) Moore, J. D.; Hanson, P. R. Chemtracts-Organic Chemistry 2002, 15, 74-80. g) Quideau, S.; Pouységu, L. Org. Prep. Proced. Int. 1999, 31, 617-680. h) Akai, S.; Kita, Y. Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 603-629. 35 Para revisões sobre a química dos cetais de quinonas, além daquelas citadas logo acima, ver também: a) Liao, C.-C. Pure Appl. Chem. 2005, 77, 1221-1234. b) Liao, C.-C.; Peddinti, R. K. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 856-866. c) Magdziak, D.; Meek, S. J.; Pettus, T. R. R. Chem. Rev. 2004, 104, 1383-1429. d) Swenton, J. S. Em The Chemistry of the Quinonoid Compounds; Patai, S., Rappoport, Z., Eds.; John Wiley & Sons: Chichester, 1988; Vol. 2, Parte 2, pp. 899-962. Para revisão sobre síntese de quinonas ver: e) Owton, W. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 2409-2420. 36 a) Pelter, A.; Elgendy, S. M. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 1891-1896. b) Pelter, A.; Elgendy, S. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 677-680. Ver também: c) Tamura, Y.; Yakura, T.; Haruta, J.-i.; Kita, Y. J. Org. Chem. 1987, 52, 3927-3930..

(39) 12. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. uma nova ligação carbono-oxigênio no mesmo carbono ligado ao substituinte alcoxila. Tendo por base o mecanismo proposto para essas reações, uma explicação para a alta regiosseletividade pode ser dada em termos da estabilidade do intermediário íon oxênio 37 no qual um grupo alcóxi encontra-se presente na posição para (ou orto) em relação ao oxigênio da outrora função fenólica. Essa estabilização deixa o carbono ligado ao substituinte alcoxila com menor densidade eletrônica que os demais e, portanto, mais susceptível ao ataque pelo nucleófilo (esquema 2).37 Embora existam evidências que apontem para a formação do íon oxênio 37,37c o mecanismo desse tipo de oxidação ainda não se encontra totalmente estabelecido, sendo que, uma outra possibilidade seria o ataque nucleofílico do álcool diretamente ao intermediário 36 seguido pela eliminação simultânea de iodobenzeno e de ácido acético. Essa segunda hipótese não invalida a explicação dada para a regiosseletividade, pois seria aceitável a consideração de que o substituinte alcóxi presente no anel estabilizaria uma espécie oxenóide transiente e dirigiria a formação da nova ligação C-O. a. HO. OMe OMe. O. 68% 26. 31 Me. Me a. HO. OMe OMe. O. 80% Me. Me 32. 27 Bn. Bn a. HO. 83% 28. 33 OMe. HO. OMe OMe. O. b. OMe OMe. O. 99% 29. 31 OBn. HO. b 92%. OMe OBn. O 34. 30. a) IBDA (2 equiv), MeOH, t.a., 40 min. b) IBDA (1 equiv), MeOH, t.a., 40 min.. Esquema 1 37. a) Pelter, A.; Ward, R. S. Tetrahedron 2001, 57, 273-282. b) Pelter, A.; Hussain, A.; Smith, G.; Ward, R. S. Tetrahedron 1997, 53, 3879-3916. c) Kürti, L.; Herczegh, P.; Visy, J.; Simonyi, M.; Antus, S.; Pelter, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 379-380..

(40) INTRODUÇÃO HO. O OR1 OR2. 1. OR 35. 24. IBDA - AcOH. Ph. 13. R2OH - PhI - AcOH. OAc I O OR1. - PhI - AcO. 2. R OH + -H. O. O OR1. OR1. 36. 37. Esquema 2 O IBDA (17) e o BTIB (19) são reagentes excelentes quando se precisa oxidar fenóis, hidroquinonas, alcóxi-fenóis ou dialcóxi-benzenos para produzir benzoquinonas.33f Os 4-metóxi-1naftóis 38-39 produziram as 1,4-naftoquinonas 40-41 com rendimentos excelentes quando foram submetidos a reações com BTIB em uma mistura de acetonitrila e água; já o derivado indólico 42, contendo três substituintes metoxilas, pôde ser transformado na indoloquinona 43 com rendimento de 62% através do emprego de BTIB em água (esquema 3).38 OMe O. OMe OH. R. R a O 40 R = H 41 R = Br. OMe 38 R = H 39 R = Br. a) BTIB (1 equiv), CH3CN/H2O (2:1), t.a., 10 min (96-100%). OMe. O. H N. H N. CF3. CF3. b MeO. N OMe Ts. O. MeO O. 42. N Ts. O. 43 b) BTIB (1,5 equiv), H2O, t.a., 3 h (62%).. Esquema 3 38. a) Tamura, Y.; Yakura, T.; Tohma, H.; Kikuchi, K.; Kita, Y. Synthesis 1989, 126-127. b) Tohma, H.; Morioka, H.; Harayama, Y.; Hashizume, M.; Kita, Y. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6899-6902. Para oxidações de fenóis aromáticos policíclicos ver: c) Wu, A.; Duan, Y.; Xu, D.; Penning, T. M.; Harvey, R. G. Tetrahedron 2010, 66, 2111-2118..

(41) 14. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. Um exemplo do poderio da metodologia de oxidação de fenóis promovida por reagentes de iodo(III) para a construção de esqueletos complexos envolve a síntese regio e estereosseletiva de cis-decalinas por meio de cicloadições de Diels-Alder intramoleculares, nas quais a porção cicloexadienona dos monocetais 45 pode se comportar como dieno ou dienófilo, originando respectivamente os triciclos 46 e 47. A razão entre os cicloadutos 46 e 47 depende tanto da natureza quanto das posições dos substituintes ligados à porção cicloexadienona e contidos no dienol. A maioria dos tricíclicos 46 sofreu rearranjos de Cope para fornecer as respectivas decalinas 47 como produtos únicos e, na maioria dos casos, com excelentes rendimentos (esquema 4).39. R5 R1. R4. OH. 5. R. R4. OMe. R2. O. R1. a. OMe. OH 3. R 44 R1 R4 CO2Me H. R5 H. CO2Me H CO2Me H. Me CO2Et. CO2Me Me Me H. H H. Me Me. H H. Me CO2Et. 50% (1/1) 92% 60% (2/1) 93% 62% (3/1) 95% 61% (1/0) 45%. Me. Me. H. 43% (4/1) 75%. O. R2 = R3 = H 45. 46/47 47 (obt. de 46) 62% (1/1) 92% 58% (1/3) 93% 70% (1/1) 0%. R5. R5. R4 O. R1. R1. +. OMe. R4. O 46. O O OMe 47. b. a) BTIB (1,5 equiv), dienol (10 equiv), THF, t.a., 6 h. b) Mesitileno, HC(OMe)3, 200-250 ºC, 8-24 h.. Esquema 4 A oxidação de 2-metóxi-fenóis 44 com IBDA em metanol na presença de dienos origina os respectivos 1,2-benzoquinona-monocetais 48, os quais subseqüentemente sofrem reações de DielsAlder intermoleculares in situ com os dienos. Aqui, novamente, a porção cicloexadienona dos monocetais 39. pode. atuar. como. dieno. ou. dienófilo,. produzindo. respectivamente. a) Hsu, P.-Y.; Peddinti, R. K.; Chittimalla, S. K.; Liao, C.-C. J. Org. Chem. 2005, 70, 9156-9167. b) Hsiu, P.-Y.; Liao, C.-C. Chem. Commun. 1997, 1085-1086. Para outros exemplos de cicloadições intramoleculares de 1,2benzoquinona-monocetais ver: c) Lin, K.-C.; Shen, Y.-L.; Rao, N. S. K.; Liao, C.-C. J. Org. Chem. 2002, 67, 81578165. d) Chu, C.-S.; Lee, T.-H.; Rao, P. D.; Song, L.-D.; Liao, C.-C. J. Org. Chem. 1999, 64, 4111-4118..

(42) INTRODUÇÃO. 15. biciclo[2,2,2]octenonas 49 e cis-decalinas 50 de maneira altamente regio- e estereosseletiva. A natureza e as posições dos substituintes presentes tanto na porção cicloexadienona quanto no dieno conjugado influenciam a razão entre 49 e 50 em cada reação. Por meio de rearranjos de Cope, as biciclo[2,2,2]octenonas 49 puderam ser convertidas exclusivamente nas respectivas cis-decalinas 50 com rendimentos excelentes (esquema 5).40 As oxidações de 2-alcóxi-fenóis promovidas por reagentes de iodo(III) hipervalente na presença de álcoois seguidas por reações de Diels-Alder intra ou intermoleculares foram detalhadamente estudadas e as metodologias desenvolvidas encontramse devidamente revisadas na literatura.35a, 35b Tais metodologias têm sido empregadas com sucesso na síntese de diversos produtos naturais, conforme exemplificado adiante, no item 1.4. R1. OMe. R2. OH 3. R. MeO2C. OMe OMe. a. O 3. R. R1 CO2Me; R2 = H. 44. 48 R6. R3 H. R4 H. R5 H. R6 H. H H. H H. H H. Me OAc. H Me OMe H. Me H. H H. OMe H OMe H. H H. Me OAc. OMe Me. Me. H. 49/50. 50 (obt. de 49) 79% (4/1) 86% 80% (2/1) 91% 96% (2/1) 87% 82% (1/2) 95% 24% (1/0) 78% 75% (6/1) 85%. R5 R4 R6. R6 R4. 5. R MeO2C. R OMe OMe. R3. 77% (4/1) 91% 81% (0/1) -. 5. CO2Me. R3. + 4. R. O. 49. O MeO OMe 50. b a) IBDA (1,2 equiv), dieno (10 equiv), metanol, -20 oC a 80 oC, 0,25-3 h. b) Mesitileno, HC(OMe)3, 180-220 ºC, 8-50 h.. Esquema 5 40. a) Chen, C.-H.; Peddinti, R. K.; Rao, N. S. K.; Liao, C.-C. J. Org. Chem. 2004, 69, 5365-5373. b) Rao, P. D.; Chen, C.-H.; Liao, C.-C. Chem. Commun. 1998, 155-156. Para outros exemplos de reações de cicloadições intermoleculares de 1,2-benzoquinona-monocetais ver: c) Gao, S.-Y.; Chittimalla, S. K.; Chuang, G. J.; Liao, C.-C. J. Org. Chem. 2009, 74, 1632-1639. d) Chittimalla, S. K.; Shiao, H.-Y.; Liao, C.-C. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2267-2277. e) Chittimalla, S. K.; Liao, C.-C. Tetrahedron 2003, 59, 4039-4046. f) Lai, C.-H.; Shen, Y.-L.; Wang, M.-N.; Rao, N. S. K.; Liao, C.C. J. Org. Chem. 2002, 67, 6493-6502. g) Gao, S.-Y.; Ko, S.; Lin, Y.-L.; Peddinti, R. K.; Liao, C.-C. Tetrahedron 2001, 57, 297-308. h) Gao, S.-Y.; Lin, Y.-L.; Rao, P. D.; Liao, C.-C. Synlett 2000, 421-423. i) Yen, C.-F.; Peddinti, R. K.; Liao, C.-C. Org. Lett. 2000, 2, 2909-2912. j) Liao, C.-C.; Chu, C.-S.; Lee, T.-H.; Rao, P. D.; Ko, S.; Song, L.-D.; Shiao, H.-C. J. Org. Chem. 1999, 64, 4102-4110. k) Rao, P. D.; Chen, C.-H.; Liao, C.-C. Chem. Commun. 1999, 713714. l) Chen, C.-H.; Rao, P. D.; Liao, C.-C. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13254-13255. m) Hsu, D.-S.; Rao, P. D.; Liao, C.-C. Chem. Commun. 1998, 1795-1796..

(43) 16. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. Derivados indólicos e quinolínicos podem ser preparados a partir de 2-metóxi-fenóis através de uma metodologia que envolve duas etapas e explora a susceptibilidade dos acetatos de ortoquinóis a ataques do tipo-Michael. Primeiramente, os fenóis 51-52 foram oxidados com IBDA em diclorometano para fornecer os respectivos acetatos de ortoquinóis 53-54 com rendimentos excelentes. Esses acetatos, que contêm uma cadeia alquílica nitrogenada contendo o grupo protetor trisopropilsililoxicarbonil,41 foram tratados com fluoreto de tetrabutilamônio e sofreram ciclizações com subsequentes rearomatizações para fornecer os respectivos heterociclos nitrogenados 55-56 com rendimentos moderados. De maneira análoga, o fenol 57, preparado através de uma seqüência envolvendo acoplamento de Stille, foi oxidado ao acetato 58 para a obtenção da fenantridina 59, relacionada aos alcalóides tipo-licorina (esquema 6). Outros resultados obtidos indicam que o grupo protetor da função amina é muito importante para que a ciclização possa ocorrer. A mesma metodologia também havia sido aplicada para a obtenção dos análogos heterocíclicos oxigenados, ou seja, aqueles contendo anéis benzofurânicos e benzopirânicos.42 MeO. AcO MeO O. a NHTsoc. HO. 98%. 51. NHTsoc. a NHTsoc. 98%. AcO MeO O. 55 MeO NHTsoc. HO. 58%. 54 OMe. OMe. NHTsoc 57. OH b. a 96%. O. 80% NHTsoc. O. O N. O. 58. Tsoc = C(O)OSi(i-Pr)3. N H. 56. AcO OMe O. OH O. N H. HO. b. 52. O. 48%. 53. MeO HO. MeO. b. 59. a) IBDA (1 equiv), CH2Cl2, -78 °C, 1 h. b) TBAF (1,1 equiv), THF, t.a., 1h.. Esquema 6 41. Lipshutz, B. H.; Papa, P.; Keith, J. M. J. Org. Chem. 1999, 64, 3792-3793. a) Pouységu, L.; Avellan, A.-V.; Quideau, S. J. Org. Chem. 2002, 67, 3425-3436. Para aplicação dessa metodologia na obtenção de benzofuranos e benzopiranos ver: b) Quideau, S.; Pouységu, L.; Looney, M. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 9597-9600. c) Quideau, S.; Pouységu, L.; Oxoby, M.; Looney, M. A. Tetrahedron 2001, 57, 319-329. 42.

(44) INTRODUÇÃO. 17. Ciclizações oxidativas de fenóis contendo uma função oxima instalada na cadeia lateral foram realizadas utilizando-se IBDA em acetonitrila. Os fenóis 60 foram transformados nas espirooxazolinas 61 com rendimentos moderados (esquema 7). Esse tipo de esqueleto heterocíclico é encontrado na estrutura química de diversos metabólitos marinhos derivados da bromotirosina, como a aerotionina.43 O OH R1. R3. R2. HO. R3. O. O. N. R1. a. N O. 40-76%. R2. R1. R1 61. 60 1. R = H, Br; R2 = H, MeO; R3 = MeO, t-BuO, MeO(CH2)3NH a) IBDA (1,1-2,2 equiv), CH3CN, 0 °C, 1 h.. Esquema 7 Ligações carbono-carbono também podem ser formadas através de ciclizações oxidativas de fenóis promovidas por iodanos. Exemplos importantes desse tipo de reação são as oxidações dos compostos fenólicos 62-63 mediadas por IBDA na presença de metanol para render as espirocicloexanodionas 64-65 com bons rendimentos (esquema 8).44 OH O. a CH3. R1. 1. OMe CH3. R. R2. R2. 62 R1, R2 = H. 64 R1, R2 = H (85%). 63 R1, R2 = MeO. 65 R , R = MeO (92%). 1. 2. a) IBDA (1,3 equiv), NaOAc (2,4 equiv), MeOH, 0 °C, 10 min.. Esquema 8 43. a) Murakata, M.; Yamada, K.; Hoshino, O. Tetrahedron 1996, 52, 14713-14722. b) Murakata, M.; Yamada, K.; Hoshino, O. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 443-444. Ver também: c) Murakata, M.; Yamada, K.; Hoshino, O. Heterocycles 1998, 47, 921-931. d) Murakata, M.; Tamura, M.; Hoshino, O. J. Org. Chem. 1997, 62, 4428-4433. e) Kaçan, M.; Koyuncu, D.; McKillop, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 1771-1776. Para revisão sobre oxidações de oximas com reagentes de iodo hipervalente ver: f) Turner, C. D.; Ciufolini, M. A. ARKIVOC 2011, i,410-428. 44 a) Swenton, J. S.; Callinan, A.; Chen, Y.; Rohde, J. J.; Kerns, M. L.; Morrow, G. W. J. Org. Chem. 1996, 61, 12671274. b) Callinan, A.; Chen, Y.; Morrow, G. W.; Swenton, J. S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4551-4552..

(45) 18. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. Uma metodologia elegante para oxidações fenólicas com formação de ligações carbonocarbono intermoleculares foi desenvolvida anos atrás. O 2-metóxi-1-naftol (66) foi oxidado com BTIB na presença de silil-enol-éteres para fornecer uma mistura de derivados de ortoquinóis e naftóis. Quando o 1-trimetilsililóxi-3-metil-buta-1,3-dieno foi utilizado como nucleófilo, o rendimento obtido para o derivado de ortoquinol 69 foi de apenas 36% (esquema 9); entretanto, esse derivado de ortoquinol pode servir como um intermediário importante na construção do esqueleto tetracíclico benz[a]antraquinona, presente nas estruturas dos antibióticos da classe anguciclinas e anguciclinonas, que apresentam diversas atividades biológicas. Além de 69 e 70, também foi verificada a formação de 2-metóxi-1,4-naftoquinona, com rendimento de 20%.45 OH OMe. O OTMS. O. +. a OMe OH. O. 67 (74%). OMe. 68 (4%) OH OMe. O 66 O. OTMS. +. a OMe TMS = Si(CH3)3. 69 (36%) E/Z: 1,3:1. O. 70 (13%). a) BTIB (1,8 equiv), silil-éter (2,9 equiv), CH2Cl2, 4 oC a t.a., 2 h.. Esquema 9 Oxidações de fenóis levando à formação de ligações carbono-nitrogênio intra ou intermoleculares têm sido muito estudadas com o intuito de se desenvolver uma nova metodologia, denominada amidação oxidativa de fenóis.46 Tais oxidações, que inicialmente envolveram 45. a) Lebrasseur, N.; Fan, G.-J.; Oxoby, M.; Looney, M. A.; Quideau, S. Tetrahedron 2005, 61, 1551-1562. b) Lebrasseur, N.; Fan, G.-J.; Quideau, S. ARKIVOC 2004, xiii, 5-16. c) Quideau, S.; Looney, M. A.; Pouységu, L. Org. Lett. 1999, 1, 1651-1654. 46 Para revisão ver: a) Ciufolini, M. A.; Braun, N. A.; Canesi, S.; Ousmer, M.; Chang, J.; Chai, D. Synthesis 2007, 37593772. Ver também: b) Ciufolini, M. A.; Canesi, S.; Ousmer, M.; Braun, N. A. Tetrahedron 2006, 62, 5318-5337..

(46) INTRODUÇÃO. 19. ciclizações oxidativas de oxazolinas47 e, posteriormente, de sulfonamidas,48 levaram à descoberta de uma reação de grande importância, a amidação oxidativa bimolecular de fenóis.49 Nesta reação, oxidações dos substratos fenólicos 71 com IBDA em uma mistura de acetonitrila e hexafluoropropan-2-ol (HFIP) originaram as acetamidas 72 com rendimentos moderados (esquema 10). Além da acetonitrila, outras nitrilas também podem ser utilizadas em reações desse tipo.49a Recentemente, a reação foi modificada de maneira a dispensar o uso de HFIP, pois o alto custo desse solvente polar de baixa nucleofilicidade dificulta a realização da oxidação em escalas maiores; na nova versão, a reação é conduzida na presença de um pequeno excesso molar de ácido trifluoacético (TFA), utilizando-se apenas acetonitrila como solvente.49b As amidações oxidativas de fenóis têm sido utilizadas na síntese de inúmeros produtos naturais, conforme ilustrado mais à frente, no item 1.4. NHAc. R a. R. HO. O 71. 72. a) IBDA (1,2 equiv), CH3CN/HFIP (1:1), 15 oC, 20 min. R Me n-Pr i-Pr CH2CO2Me (CH2)3CO2CH2CF3 (CH2)2CN (CH2)3CN. Rend. 56% 54% 62% 58% 57% 67% 71%. R (CH2)4CN (CH2)3Br (CH2)4Br (CH2)3N3 (CH2)4N3 (CH2)2NHTs (CH2)3OC(O)-t-Bu. Rend. 71% 65% 72% 42% 49% 53% 67%. Esquema 10. As oxidações fenólicas intramoleculares promovidas por reagentes de iodo(III) hipervalente representam uma ferramenta importante para a síntese de espiro-cicloexadienonas, as quais são intermediários avançados para a síntese de diversos produtos naturais.34a Os compostos fenólicos orto-substituídos 73 contendo a porção aminoquinona foram submetidos a ciclizações oxidativas promovidas por BTIB na presença de 2,2,2-trifluoroetanol (TFE), o qual é um solvente polar e 47. a) Braun, N. A.; Ousmer, M.; Bray, J. D.; Bouchu, D.; Peters, K.; Peters, E.-M.; Ciufolini, M. A. J. Org. Chem. 2000, 65, 4397-4408. b) Braun, N. A.; Ciufolini, M. A.; Peters, K.; Peters, E.-M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4667-4670. 48 a) Canesi, S.; Belmont, P.; Bouchu, D.; Rousset, L.; Ciufolini, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5193-5195. b) Canesi, S.; Bouchu, D.; Ciufolini, M. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4336-4338. 49 a) Canesi, S.; Bouchu, D.; Ciufolini, M. A. Org. Lett. 2005, 7, 175-177. b) Liang, H.; Ciufolini, M. A. J. Org. Chem. 2008, 73, 4299-4301. c) Liang, H.; Ciufolini, M. A. Tetrahedron 2010, 66, 5884-5892..

(47) 20. TESE DE DOUTORADO – PAULO S. DE CARVALHO. pouco nucleofílico, para fornecer os respectivos compostos espiro-tetracíclicos 74 com rendimentos variando de 30 a 76% (esquema 11).50 Similarmente, oxidações dos fenóis 75 renderam os espiroderivados 76 com rendimentos razoáveis (esquema 12). Essa metodologia de acoplamento fenólico oxidativo foi empregada com sucesso nas sínteses de vários alcalóides de Amaryllidaceae estruturalmente relacionados à galantamine.51. O. O X. OR. N H. a. O. X. 30-76%. X. N H. O. 73. X O 74. R = H, TMS, TBDMS; X = CH, N a) BTIB (1,2 equiv), TFE, t.a., 0,5 h.. Esquema 11 O. OH a OMe R. N. OMe. 48-61%. OMe N R. OMe 75 R=. 76 COCF3, CO2tBu,. CO2Et, COC6F5, TEOC. a) BTIB (1,1 equiv), TFE, - 40 °C, 10 min.. Esquema 12 As oxidações de éteres fenílicos mediadas por BTIB ocorrem de maneira diferente daquelas de fenóis discutidas anteriormente, conforme demonstraram os estudos mecanísticos que apontaram a existência do intermediário cátion-radical 78, espécie que é formada mediante a transferência de um elétron (SET) e estabilizada na presença de solventes polares e poucos nucleofílicos, como o. 50. Kita, Y.; Takada, T.; Ibaraki, M.; Gyoten, M.; Mihara, S.; Fugita, S.; Tohma, H. J. Org. Chem. 1996, 61, 223-227. a) Kita, Y.; Takada, T.; Gyoten, M.; Tohma, H.; Zenk, M. H.; Eichhorn, J. J. Org. Chem. 1996, 61, 5857-5864. b) Kita, Y.; Arisawa, M.; Gyoten, M.; Nakajima, M.; Hamada, R.; Tohma, H.; Takada, T. J. Org. Chem. 1998, 63, 66256633. Para uma síntese assimétrica da (-)-galantamina com o mesmo tipo de acoplamento fenólico ver: c) Node, M.; Kodama, S.; Hamashima, Y.; Katoh, T.; Nishide, K.; Kajimoto, T. Chem. Pharm. Bull. 2006, 54, 1662-1679. 51.