Síntese Assimétrica do Iodeto Alquílico

A síntese assimétrica do iodeto 275 foi imaginada através de uma seqüência tendo como etapa principal uma reação de diidroxilação assimétrica de alquenos, a qual atualmente é considerada uma ferramenta de grande valor para a síntese de substâncias enantiomericamente puras.96 Muitos grupos de pesquisadores trabalharam para o desenvolvimento dessa tecnologia a partir da reação de diidroxilação clássica desempenhada pelo tetróxido de ósmio, entretanto, sem dúvida alguma, Sharpless e seu grupo tiveram um papel fundamental na forma como a reação é utilizada atualmente. Toda a pesquisa desempenhada nessa reação, culminou no desenvolvimento de um reagente chamado AD-mix, vendido comercialmente na forma α ou β. O reagente contém uma mistura de um sal de ósmio (K2OsO4.2H2O) em quantidade catalítica, carbonato de potássio e

ferricianeto de potássio para a co-oxidação, e um ligante assimétrico ftalazínico contendo duas

111 _{a) Garegg, P. J.; Samuelsson, B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 978-980. b) Garegg, P. J.; Samuelsson, B. J.}

Chem. Soc., Perkin Trans 1 1980, 2866-2869. c) Garegg, P. J.; Johansson, R.; Ortega, C.; Samuelsson, B. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1982, 681-683. d) Delgado, M.; Martín, J. D. J. Org. Chem. 1999, 64, 4798-4816.

unidades do alcalóide diidroquinina [(DHQ)2PHAL, (forma α)] ou do alcalóide diidroquinidina

[(DHQD)2PHAL, (forma β)]; –uma vez que esses dois alcalóides não são enantiômeros, pois

apresentam dois estereocentros remotos (C-3 e C-4) com as mesmas configurações, eles são chamados de pseudo-enantiômeros (figura 10). Dessa forma, para um milimol da olefina a ser diidroxilada é necessário utilizar 1,4 g do reagente AD-mix α ou AD-mix β dependendo do enantiômero que se pretende obter, o qual pode ser previsto com o auxílio do recurso mnemônico mostrado na figura 11. A mistura de solvente desenvolvida para a reação é composta de volumes iguais de água e álcool t-butílico.96a

N MeO O H N N O N OMe H N MeO O H N N O N OMe H H N H Et N H H N N Et Et Et (DHQ)2PHAL (DHQD)2PHAL

Figura 10: Estruturas de ligantes ftalazínicos para Diidroxilações Assimétricas de Sharpless.96a

R_P RG RM H "HO OH" face-β "HO OH" face-α NW NE SE SW

Figura 11: Modelo para previsão da configuração do diol obtido na diidroxilação assimétrica.96a

Para o estudo da reação de diidroxilação assimétrica de Sharpless, o álcool 277 foi protegido com quatro diferentes grupos protetores: o p-toluenossulfonil, o p-metoxifenil, o p-benziloxifenil e o t-butildifenilsilil. Seria muito importante encontrar um grupo protetor adequado para a distinção

das faces da olefina pelo reagente de diidroxilação assimétrica e que pudesse ser posteriormente removido para regenerar o álcool que seria convertido ao iodeto de alquila desejado. O tosilato 288 foi preparado com 94% de rendimento através da reação de 277 com cloreto de tosila na presença de trietilamina. O silil-éter 289 foi obtido de maneira semelhante com rendimento de 92% mediante a reação do álcool 277 com cloreto de t-butildifenilsilila (TBDPSCl) juntamente com trietilamina e 4-dimetilaminopiridina. Os éteres arílicos 290 e 291 foram preparados através da reação de Mitsunobu do álcool 277 com 4-metóxi- e 4-benzilóxi-fenol, respectivamente.112 As reações foram conduzidas em tetraidrofurano anidro utilizando-se trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) e os rendimentos de 290 e 291 foram respectivamente 85% e 86% (esquema 55).

HO

Me

PO

Me

277 288-291

288 P = Ts: TsCl (1,1 equiv), trietilamina (1,2 equiv), CH₂Cl₂, t.a., 16 h (94%);

289 P = TBDPS: TBDPSCl (1,2 equiv), trietilamina (1,2 equiv), DMAP (cat.), CH₂Cl₂, t.a., 3 h (92%); 290 P = PMP: 4-MeOC6H4OH (1,3 equiv), Ph3P (1,1 equiv), DIAD (1,1 equiv), THF, t.a., 3 h (85%); 291 P = PBP: 4-BnOC6H4OH (1,3 equiv), Ph3P (1,1 equiv), DIAD (1,1 equiv), THF, t.a., 3 h (86%).

Esquema 55 PO PO Me 288 P = Ts 289 P = TBDPS 290 P = PMP 291 P = PBP OH 292 P = H, 24 h (91%) (+)-293 P = TBDPS, 17 h (93%) (+)-294 P = PMP, 20 h (92%) (+)-295 P = PBP, 24 h (94%) a. AD-mix α, CH₃SO₂NH₂ (1 equiv), t-butanol/água (1:1), 2-4 ºC.

a Me OH

Esquema 56

A olefina 290 havia sido preparada da mesma forma e utilizada em um estudo envolvendo diidroxilações assimétricas de Sharpless em derivados de álcoois alílicos e homoalílicos.113 A diidroxilação assimétrica do éter homoalílico 290 com AD-mix α foi também utilizada na preparação de intermediários quirais durante estudos para a síntese da vitamina E.94c,94d Os altos

112 _{Para uma revisão sobre a reação de Mitsunobu ver: Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28.}

113 _{a) Corey, E. J.; Guzman-Perez, A.; Noe, M. C. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10805-10816. b) Corey, E. J.; Guzman-} Perez, A.; Noe, M. C. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3481-3484. c) Corey, E. J.; Noe, M. C.; Guzman-Perez, A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10817-10824.

rendimentos –acima de 93%– e principalmente os excelentes excessos enantioméricos de 96% descritos nessas duas investigações, foram um incentivo à reprodução desses resultados.

Os substratos 288-291 foram então submetidos a reações de diidroxilações assimétricas utilizando-se AD-mix α para que o centro assimétrico formado tivesse a configuração-S, tal qual aquela do aldeído alvo (231). As reações foram conduzidas em uma solução de álcool t-butílico e água (1:1) na presença de um equivalente de metanossulfonamida, mantendo-se a temperatura entre 2-4 ºC. A reação do tosilato 288 forneceu como produto o 2-metil-butano-1,2,4-triol (292), proveniente da reação de diidroxilação e da hidrólise do substituinte tosila, devido às condições básicas da mistura AD-mix. Os éteres homoalílicos 289-291 forneceram os respectivos dióis 293- 295 com excelentes rendimentos (esquema 56).

PO PO Me 289 P = TBDPS 290 P = PMP 291 P = PBP OH (±)-293 P = TBDPS, 17 h (95%) (±)-294 P = PMP, 20 h (90%) (±)-295 P = PBP, 24 h (91%) a. OsO₄ (cat.), NMO (1,1 equiv), acetona/água (1:1), t.a., 16 h.

a Me OH

Esquema 57

Para a determinação dos excessos enantioméricos obtidos nas reações de diidroxilação tornou-se necessária a preparação dos respectivos dióis racêmicos para comparação nas análises de cromatografia gasosa em fase quiral. O método utilizado para a preparação dos dióis racêmicos foi o mesmo já descrito para a preparação do diol 285, ou seja, a reação com tetróxido de ósmio na presença do óxido de N-metil-morfolina.110 Esse método, que foi desenvolvido pelos químicos da Upjohn, é um dos mais utilizados, pois costuma fornecer os dióis com altos rendimentos e baixas quantidades de produtos de oxidações consecutivas (esquema 57).96a

A determinação dos excessos enantioméricos foi estudada através de injeção em cromatógrafo a gás acoplado a espectrômetro de massas utilizando-se uma coluna de fase estacionária quiral heptakis(2,6-dimetil-3-pentil-β-ciclodextrina). Infelizmente, não se conseguiu obter separações adequadas dos enantiômeros de nenhum dos dióis racêmicos 293-295, muito embora várias condições de análises tenham sido tentadas. A técnica de cromatografia líquida de alta eficiência utilizando-se fases quirais foi também testada para a determinação dos excessos

enantioméricos dos dióis, mas, infelizmente, não foi possível a separação dos enantiomêros em nenhum dos casos.

PO PO (±)-294 P = PMP (+)-294 P = PMP (±)-295 P = PBP (+)-295 P = PBP O O (±)-296 P = PMP (83%) (-)-296 P = PMP (77%) (±)-297 P = PBP (75%) (-)-297 P = PBP (80%) a. 2-Metoxi-propeno (2 equiv), CSA (5 mol%), CH₂Cl₂, t.a., 1 h.

Me Me Me OH OH a Me Esquema 58

Os dióis 294-295 foram então convertidos aos respectivos dioxolanos mediante acetalizações com 2-metóxi-propeno e ácido cânfor-sulfônico (esquema 58). As injeções das amostras dos dioxolanos 296 e 297 em coluna com a fase quiral heptakis(2,6-dimetil-3-pentil-β- ciclodextrina) no cromatógrafo a gás foram realizadas em várias condições, sendo que, para o acetal 296 foi possível a separação dos enantiômeros e a obtenção de um resultado de excesso enantiomérico de 98% (figura 12), de acordo portanto, com o valor publicado de 96% obtido nas análises de RMN-1H e RMN-19F realizadas com o éster obtido pela reação do diol com o ácido de Mosher.94d Entretanto, não foi possível a separação adequada dos enantiômeros do dioxolano 297.

PMPO O O Me Me HO O O Me Me I O O Me Me a b (-)-296 (-)-287 (+)-275

a. CAN (2 equiv), acetonitrila/água (1:1), t.a., 15 min;

b. I₂ (2 equiv), imidazol (3 equiv), PPh₃ (3 equiv), benzeno, 4 ºC, 1 h.

Me Me Me

Esquema 59

A síntese assimétrica do iodeto alquílico (+)-275 seria concluída mediante a remoção do grupo 4-metoxifenila presente em (-)-296 através da oxidação com nitrato de amônio e cério(IV) 114

114 _{a) Kronenthal, D. R.; Han, C. Y.; Taylor, M. K. J. Org. Chem. 1982, 47, 2765-2768. b) Knapp, S.; Kukkola, P. J.;} Sharma, S.; Dhar, T. G. M.; Naughton, A. B. J. J. Org. Chem. 1990, 55, 5700-5710.

e subsequente iodação do álcool (-)-287 com iodo/trifenilfosfina/imidazol 111 da forma antes descrita para a preparação do iodeto 275 racêmico (esquema 59).