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Índice de Figuras

3. Resultados e Discussão

3.2 Estudos Iniciais Dirigidos à Síntese Formal do α-Tocoferol 1 Considerações Iniciais

3.2.2 Síntese do Iodeto Arílico

A preparação do iodeto aromático 274 foi iniciada através da metilação regiosseletiva da trimetil-hidroquinona (276) utilizando-se ácido sulfúrico em metanol para fornecer o monometil- éter 278 com rendimento de 90%, conforme procedimento previamente descrito na literatura.97 Essa metilação, que possibilita a obtenção de 278 em grandes quantidades, se completou em 48 horas, ou seja, um dia a menos que o tempo descrito pelos autores.

Me Me Me OH HO Me Me Me OMe HO 276 278 a. H2SO4, MeOH, t.a., 48 h (90%);

b. TBSCl (1,5 equiv), imidazol (4,1 equiv), DMF, 85 ºC, 3,5 h (93%). a Me Me Me OMe TBSO 279 b Esquema 52

A proteção do fenol 278 com cloreto de t-butildimetilsilila na presença de imidazol em N,N- dimetilformamida a 85 ºC forneceu o silil-éter 279 com rendimento de 93% após 3,5 horas de reação (esquema 52). Esse procedimento está descrito na literatura para a sililação do éster metílico do (S)-Trolox®, um agente antioxidante potente que contém a porção croman-6-ol com substituintes idênticos aos da vitamina E.98 Quando a mesma reação foi conduzida à temperatura ambiente, após 24 horas obteve-se 89% do produto sililado. Inicialmente, a reação foi realizada utilizando-se diclorometano como solvente e trietilamina e 4-dimetilaminopiridina em quantidade catalítica.

96 Para uma interessante discussão sobre o desenvolvimento da reação de diidroxilação assimétrica ver: a) Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis: Targets, Strategies, Methods; VCH: Weinheim, 1996, pp. 675-691. Para revisões sobre diidroxilação assimétrica ver: b) Kolb, H. C.; VanNieuwenhze, M. S.; Sharpless, K. B. Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547. c) Berrisford, D. J.; Bolm, C.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 1059-1070.

97 John, W.; Rathmann, F. H. Chem. Ber. 1940, 73, 995-1001. 98 Lei, H.; Atkinson, J. J. Org. Chem. 2000, 65, 2560-2567.

Essas condições permitiram a conversão de apenas 10% do fenol 278 ao silil-éter 279, após 18 horas de agitação à temperatura ambiente. O impedimento estérico da função fenólica deve ser a explicação para a baixa velocidade da reação de sililação observada quando trietilamina foi utilizada como base.

Tabela 7. Reações de iodação dos arenos 278 e 279.a

Me Me Me OMe RO 278 R = H 279 R = TBS Me Me Me OMe RO 280 R = H 274 R = TBS I Me Me Me O OMe OMe Me Me Me O O 282 281

Entr. Subst. Condições Produtosb

1c 278 I 2, H5IO6, H2SO4, H2O, HOAc, 3 h 281 (82%) 2 278 I2, CH3CO2Ag, CHCl3, 3 h 278 (14%), 281 (50%) 3 279 I2, CH3CO2Ag, CHCl3, 0,5 h 274 (20%), 279 (40%)d 4 279 I2, (CH3CO2)2Hg, CH2Cl2, 3 h 274 (2%), 279 (95%)d 5 279 I2, HgO, cicloexano, 20 h 274 (20%), 279 (10%), 281(40%)d 6e 279 i. n-BuLi, THF, 1,5 h; ii. I 2, 0,5 h 279 (92%)f 7g 279 KICl 2 (aq), MeOH, 10 h 281 (89%)f

8 278 BnEt3NICl2, NaHCO3, CH2Cl2, MeOH, 1 h 282 (85%)

9 279 BnEt3NICl2, NaHCO3, CH2Cl2, MeOH, 48h 279 (95%)

10h 279 BnEt

3NICl2, NaHCO3, THF, 36 h 279 (97%)

11 279 NIS, CH3CN, 24 h 279 (90%)f

12 279 I2, CF3CO2Ag, K2CO3, CHCl3, 0,5 h 274 (50%), 279 (40%)d

a Exceto onde indicado, as reações foram conduzidas à temperatura ambiente e sob atmosfera de argônio. b Rendimentos de produtos isolados após cromatografia flash.

c Reação conduzida a 60 °C sem atmosfera de argônio.

d 274 e 279 foram isolados como uma mistura e os rendimentos estimados por CG/EM.

e Adição de n-butil-lítio a -20 °C e agitação a 0 °C durante 1,5 h; então adição de iodo e agitação por mais 0,5 h. f Traços de 274 foram detectados por CG/EM.

g Reação conduzida à temperatura ambiente sem atmosfera de argônio. h Reação conduzida sob refluxo (66 °C) em atmosfera de argônio.

Diferentemente das reações de cloração e de bromação, as reações de iodação de compostos aromáticos geralmente requerem a utilização de agentes de ativação capazes de transformar o iodo em espécies com maior caráter eletrofílico.99 Várias reações de iodação aromática foram testadas

utilizando-se como material de partida os arenos 278 e 279 (tabela 7). Primeiramente, foi empregado o procedimento clássico para a iodação de compostos aromáticos desenvolvido por Suzuki e que costuma dar excelentes rendimentos para derivados benzênicos polialquil- e polimetóxi-substituídos.100 O método de Suzuki utiliza como reagente de iodação uma mistura de iodo e ácido periódico, e como solvente uma mistura de ácido sulfúrico, água e ácido acético. A reação do fenol 278 nessas condições não levou à formação do iodeto aromático 280; ao invés disso, a oxidação do anel aromático causou a formação da trimetil-benzoquinona (281), o único produto isolado (entrada 1). As reações dos arenos 278 e 279 com a combinação de reagentes iodo/acetato de prata também foram investigadas.101 O fenol 278 levou novamente à formação da benzoquinona 281, enquanto que, o silil-éter 279 rendeu o iodeto aromático 274 com rendimento modesto, isolado como uma mistura juntamente com o substrato (entradas 2 e 3).

Quando o acetato de mercúrio(II) foi utilizado em combinação com o iodo,102 o silil-éter de partida 279 foi recuperado quase que integralmente, juntamente com traços do iodeto desejado (entrada 4). Por outro lado, a utilização do óxido de mercúrio (II) como agente de ativação do iodo

100b levou ao isolamento de uma mistura do substrato e do iodeto aromático desejado (274) com

baixo rendimento, além da benzoquinona 281. O isolamento dos produtos dessa reação foi dificultado pela formação de espécies de mercúrio no estado coloidal (entrada 5).

A conversão do silil-éter 279 ao iodeto 274 também foi testada através da reação de troca hidrogênio-metal (também conhecida como reação de orto-metalação) com n-butil-lítio.87,103 Entretanto, apenas foram verificados traços do iodeto 274 na análise de CG/EM; o substrato foi quase totalmente recuperado (entrada 6).

Continuando-se o estudo de iodação aromática, foi investigada a reação dos arenos 278 e 279 com o ânion dicloroiodato. Primeiramente, uma solução de dicloroiodato de potássio foi

99 Para uma revisão ver: Merkushev, E. B. Synthesis 1988, 923-937.

100 a) Suzuki, H. Em Organic Syntheses; Noland, W. E., Ed.; John Wiley: 1988; Coll. Vol. 6, 700-704. b) Suzuki, H.; Nakamura, K.; Goto, R. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1966, 128-131.

101 a) Janssen, D. E.; Wilson, C. V. Em Organic Syntheses; Rabjohn, N. Ed.; John Wiley: 1963; Coll. Vol. 4, 547-549. 102 Ziegler, F. E.; Schwartz, J. A. J. Org. Chem. 1978, 43, 985-991.

103 Sobre orto-metalações ver: a) Snieckus, V. Chem Rev. 1990, 90, 879-933. b) Ronald, R. C.; Winkle, M. R.

Tetrahedron 1983, 39, 2031-2042. c) Schlosser, M.; Maccaroni, P.; Marzi, E. Tetrahedron 1998, 54, 2763-2770. d) Stratakis, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 3024-3025. e) Reich, H. J.; Green, D. P.; Medina, M. A.; Goldenberg, W. S.; Gudmundsson, B. O.; Dykstra, R. R.; Phillips, N. H. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7201-7210.

preparada através da reação entre iodeto de potássio e iodato de potássio na presença de ácido clorídrico e de cloreto de potássio.104 A reação do silil-éter 279 em metanol com uma solução aquosa desse reagente levou apenas à formação da benzoquinona 281 com rendimento de 89% (entrada 7). Então, o reagente dicloroiodato de benziltrietilamônio foi preparado através da adição do cloreto de benziltrietilamônio a uma solução do ânion dicloroiodato, previamente preparada mediante a reação de iodeto de sódio com água sanitária.105 Esse sal amarelo (BnEt3NICl2)

apresenta vantagens sobre o dicloroiodato de potássio, pois pode ser facilmente isolado por meio de filtração da fase aquosa e é estável quando guardado em dessecador, além de ser solúvel em solventes orgânicos comuns. Dessa forma, ele pode ser usado em reações com compostos sensíveis a soluções fortemente ácidas, onde a utilização do dicloroiodato de potássio torna-se complicada. Apesar do sucesso na utilização desse reagente para a monoiodação de anilinas,105 infelizmente, as reações com o fenol 278 e com o silil-éter 279 não renderam os iodetos aromáticos desejados. Na presença de bicarbonato de sódio e de uma mistura de diclorometano e metanol, o fenol 278 foi oxidado e rendeu a respectiva 4,4-dimetoxi-cicloexa-2,5-dienona 282 com alto rendimento, enquanto que, o silil-éter 279 não reagiu com o dicloroiodato de benziltrietilamônio mesmo após 48 horas sob as mesmas condições. Nenhuma reação foi observada também, quando uma mistura de 279, BnEt3NICl2 e NaHCO3 em THF foi deixada sob refluxo durante 36 horas (tabela 7, entradas 8-

10).

O reagente N-iodosuccinimida 106 também não conseguiu converter o silil-éter 279 ao iodeto arílico 274. Após 24 horas de agitação à temperatura ambiente, o material de partida foi quase totalmente recuperado (tabela 7, entrada 11).

Após muitas tentativas pouco proveitosas com vários tipos de reagentes de iodação aromática, a utilização da combinação dos reagentes iodo e trifluoroacetato de prata,101,107 permitiu alcançar resultados mais satisfatórios. A reação de 279 com essa mistura levou ao melhor rendimento do iodeto 274, mas, como dito anteriormente, não foi possível a obtenção desta substância sem o isolamento concomitante do material de partida. A análise de CG/EM demonstrou que na mistura obtida havia cerca de 50% do iodeto desejado e 40% de 279 (tabela 7, entrada 12).

104 a) Garden, S. J.; Torres, J. C.; Melo, S. C. S.; Lima, A. S.; Pinto, A. C.; Lima, E. L. S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2089-2092. b) Larsen, A. A.; Moore, C.; Sprague, J.; Cloke, B.; Moss, J.; Hoppe, J. O. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 3210-3216.

105 Kosynkin, D. V.; Tour, J. M. Org. Lett. 2001, 3, 991-992.

106 Bonesi, S. M.; Erra-Balsells, R. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 77-87.

107 a) Cossy, J.; Tresnard, L.; Pardo, D. G. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1125-1128. b) Cossy, J.; Tresnard, L.; Pardo, D. G. Eur. J. Org. Chem. 1999, 1925-1933. c) Abelman, M. M.; Overman, L. E.; Tran, V. D. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6959-6964.

Uma vez que a preparação do iodeto 274 estava se mostrando mais complicada que o esperado, um teste para uma bromação aromática de 279 foi conduzido concomitantemente às reações de iodação descritas anteriormente. O brometo 283 –o qual talvez possa ser utilizado em substituição ao iodeto 274 na reação de acoplamento com o iodeto alquílico 275 (esquema 49)– poderia ser também um precursor do iodeto aromático 274 mediante uma reação de troca halogênio-metal.108 O método testado para a obtenção do brometo 283 envolveu a reação com N- bromosuccinimida em acetonitrila e o rendimento obtido foi 71% (esquema 53). Foi também verificada a formação de uma pequena quantidade da benzoquinona 281.109

Me Me Me OMe TBSO Me Me Me OMe TBSO 279 283 a. NBS (1 equiv), CH3CN, 0 °C, 0,5 h (71%, mais 12% de 281); b. i. t-BuLi, THF; ii. lCH2CH2Cl; (proposição).

a Me Me Me OMe TBSO 274 b Br I Esquema 53

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