Detecção e quantificação do ATX em saliva

No grupo controle, as concentrações do ATX encontraram-se abaixo do limite de detenção (< 0,2 mg/L) nos dois períodos de coleta. No grupo experimental, o ATX foi detectado somente no período pós-exodontia, em 16/17 (94,1%) amostras, com concentrações médias de 42,9 mg/L (0 – 268,13 mg/L) (Tabela 13).

Tabela 13 – Detecção e quantificação do ATX em plasma e saliva pré e pós-exodontia nos dois grupos.

Grupo

Plasma Saliva

Pré-exodontia Pós-exodontia Pré-exodontia Pós-exodontia

Controle* 2,3 (0 – 12,1) 1,59 (0 – 10,9) † †

Experimental* † † † 43,2 (0 – 268,5)

* Valores médios e variação em mg/L.

6 DISCUSSÃO

O presente estudo demonstrou que o uso tópico do ácido tranexâmico (ATX) em gel bucal bioadesivo a 8%, como terapia hemostática adjuvante para exodontias em pacientes portadores de coagulopatias hereditárias (PCH), apresentou eficácia e segurança clínicas comparáveis ao uso sistêmico do ATX. Adicionalmente, o uso tópico do ATX em gel bucal bioadesivo a 8% foi capaz de dispensar altas concentrações do medicamento na saliva, sem induzir a uma absorção sistêmica a níveis detectáveis pela técnica de espectroscopia de RMN. Mesmo quando o ATX foi administrado por via oral (15 mg/Kg), com uso contínuo iniciado 24 horas antes das exodontias, não foram identificadas concentrações salivares a níveis detectáveis pela técnica de espectroscopia de RMN.

Os benefícios relacionados ao uso do ATX como método hemostático adjuvante para procedimentos cirúrgicos já foram demonstrados em diversos cenários clínicos (Roos et al., 2003; Gurusamy et al., 2011; Henry et al., 2011; Ker et al., 2013; Martin-Hirsch et al., 2013; Novikova et al., 2015; van Galen et al., 2015; McNicol et al., 2016; Estcourt et al., 2016; Montroy et al., 2018). Entretanto, em pacientes PCH, a eficácia do ATX na prevenção de sangramentos secundários a exodontias ainda não foi plenamente estabelecida em decorrência da escassez de estudos randomizados controlados sobre o tema (van Galen et al., 2015), já que a maioria dos trabalhos publicados incluíram análises retrospectivas ou séries de casos (Ingram et al., 1972; Tavenner, 1972; Bennet et al., 1973; Black, 1976; Schiavoni et al., 1983; Stajcić, 1985; Ramstrom et al., 1989; Waly, 1995; Zanon et al., 2000; Nuvvula et al., 2014).

Em uma revisão sistemática conduzida por van Galen et al. (2015), o trabalho de Forbes et al. (1972) foi considerado o único ensaio clínico elegível que avaliou a eficácia do ATX como terapia hemostática adjuvante para exodontias em pacientes PCH. Forbes et al. (1972) demonstraram os efeitos do ATX sobre a redução da perda sanguínea e sobre a necessidade de transfusões em pacientes com Hemofilia A e B submetidos a exodontias e que utilizaram o ATX por via oral (01 grama, três vezes ao dia durante cinco dias, com início da terapia duas horas antes das exodontias) versus uso de placebo.

Quando comparados os resultados do estudo contemplado nesta tese com o trabalho de Forbes et al. (1972), é possível notar uma similaridade com relação ao

número de participantes incluídos (26 e 28, respectivamente) e ao número de procedimentos cirúrgicos de exodontia executados (35 e 32, respectivamente). As principais diferenças entre o presente estudo e o de Forbes et al. (1972) incluíram o tipo de mascaramento utilizado (aberto e duplo-cego, respectivamente), o protocolo de uso do ATX (uso oral vs. tópico e uso oral vs. placebo, respectivamente) e a quantidade de dias de administração da TRFC (1-3 dias e 5 dias, respectivamente).

A busca por parâmetros clínicos capazes de predizer o risco de sangramentos secundários a exodontias é tema frequente na literatura científica. A influência de fatores locais sobre a frequência e a gravidade da manifestação de episódios de sangramento na cavidade bucal têm sido correlacionados à quantidade de dentes extraídos (Peisker et al., 2014) ou de raízes extraídas (Correa et al., 2006), à confecção de retalhos gengivais (Ardekian et al., 2000), e à necessidade de osteotomia cirúrgica (Hsieh et al., 2017).

Outro importante fator de risco para o desenvolvimento de sangramentos tardios secundários a exodontias é a atividade fibrinolítica (Basso et al., 2017). Na cavidade bucal, a atividade fibrinolítica encontra-se fisiologicamente elevada na saliva (Kjaeldgaard & Kjaeldgaard, 1986; Kjaeldgaard & Kjaeldgaard, 1987; Sindet-Pedersen et al., 1987a; Virtanen et al., 2006) e no sague alveolar (Basso, 2009), o que pode gerar um risco aumentado para a dissolução precoce do coágulo sanguíneo recém- formado após uma exodontia (Sindet-Pedersen et al., 1990).

Uma pior condição de saúde bucal também foi relacionada a um aumento da atividade fibrinolítica local (Basso et al., 2017). Em 2017, Basso et al., demonstraram que a presença de inflamação gengival no sítio da exodontia, demonstrada através de valores elevados dos índices de placa (IP) e gengival (IG), devem ser levados em consideração para o planejamento de exodontias em pacientes PCH, em decorrência do aumento local da fibrinólise.

Quando comparados os resultados da avaliação de saúde bucal entre o estudo contemplado nesta tese e o trabalho de Basso et al. (2017), foi possível observar valores médios discretamente menores do IP (1,7 e 1,76, respectivamente) e do IG (1,5 e 1,93, respectivamente) nos sítios onde foram realizadas as exodontias. É importante salientar que os valores médios do IP e IG encontrados nos sítios das exodontias mostraram-se superiores aos valores médios globais do IP e IG dos participantes incluídos no presente estudo. Esses resultados refletem um maior

acúmulo de biofilme e um maior grau de inflamação gengival em locais onde há a presença de dentes com indicação para exodontia, incluindo terceiros molares parcialmente ou totalmente erupcionados. Segundo Hewson et al. (2011), essa condição tende a se agravar em pacientes PCH, que podem apresentar dificuldades em realizar cuidados básicos de higiene bucal devido ao receio de gerar novos episódios de sangramento.

Exodontias em pacientes PCH são consideradas intervenções de alto risco para sangramentos excessivos e desafiadores, que requerem uma cooperação constante entre Hematologistas e Cirurgiões Dentistas (Hsieh et al., 2017). O uso da TRFC não é garantia da ausência de sangramentos secundários a exodontias, caso medidas hemostáticas locais não sejam empregadas em associação (Ramström et al., 1989). No presente estudo, dois procedimentos cirúrgicos alocados no grupo experimental apresentaram episódios de sangramento (procedimento n. 11/participante n. 4 e procedimento n. 14/participante n. 11), mesmo quando a TRFC foi utilizada em associação com medidas hemostáticas locais, como suturas obliterativas e uso da terapia antifibrinolítica com o ATX.

Em relação ao episódio de sangramento observado no procedimento n. 11 (participante n. 4), valores elevados do IP e do IG do dente extraído (3 e 1,3, respectivamente) podem ter influenciado a um aumento da atividade fibrinolítica na ferida cirúrgica. Esta associação já foi estudada por Yin et al. (2000), que comprovaram o aumento da atividade fibrinolítica local nos tecidos periodontais na presença de gengivite.

Em relação ao episódio de sangramento observado no procedimento n. 14 (participante n. 11), o sítio sangrante foi proveniente do local onde foi realizada a incisão relaxante vestibular utilizada para acessar o terceiro molar inferior, que se encontrava intraósseo. É importante salientar que o participante n. 11 relatou ter aplicado o ATX em gel bucal bioadesivo a 8% apenas sobre o alvéolo dental, e não sobre o local da incisão relaxante. Este fato pode ter contribuído para a ausência do efeito antifibrinolítico local esperado pelo uso tópico do gel de ATX sobre a área do retalho gengival.

A exodontia de terceiros molares foi associada a um maior risco de sangramentos na cavidade bucal (Passarelli et al., 2017). Este fato pode ser explicado pela íntima relação das raízes com feixes vásculo-nervosos (Pogrel et al., 2009) e pela

frequente necessidade de manobras cirúrgicas mais invasivas (Ardekian et al., 2000; Hsieh et al., 2017). As manobras cirúrgicas utilizadas para a exodontia de terceiros molares geralmente incluem a necessidade de confecção de retalhos gengivais e osteotomia, que foram associadas a uma liberação dez vezes maior de ativadores do plasminogênio quando comparas a exodontias simples (Birn, 1973; Lilly et al., 1974; Fridrich & Olson, 1990; Dimova et al., 2012) Os ativadores do plasminogênio liberados no sítio da exodontia convertem o plasminogênio em plasmina, que causa a dissolução da fibrina e consequente lise do coágulo sanguíneo (Serrati et al., 2006). No presente estudo, embora as exodontias de terceiros molares tenham representado 18/38 (47%) do total de dentes extraídos, apenas 2/35 (5,8%) procedimentos apresentaram episódios de sangramentos, ambos provenientes de sítios onde terceiros molares foram removidos.

Franchini et al. (2005) realizaram 240 exodontias em pacientes PCH, e observaram uma taxa de sangramento pós-cirúrgico de apenas 3,1%. No presente estudo, 38 dentes foram extraídos, e a taxa de sangramento pós-cirúrgica observada foi de 5,8%. A despeito dos resultados apresentados por Franchini et al. (2005), é importante salientar que os autores desse trabalho associaram a administração oral do ATX (uma grama, quatro vezes ao dia, durante sete dias) com o uso tópico do ATX (bochechos com 10 mL da solução endovenosa a 5%, por dois minutos, quatro vezes ao dia, durante sete dias). No estudo contemplado nesta tese, o ATX foi administrado apenas por via oral (15mg/Kg, três vezes ao dia, durante sete dias) para os procedimentos alocados no grupo controle, ou apenas por via tópica (ATX em gel bucal bioadesivo a 8% sobre a ferida cirúrgica, três vezes ao dia, durante sete dias) para os procedimentos alocados no grupo experimental. Mais estudos devem ser realizados no intuito de se avaliar os efeitos benéficos propiciados pela associação da terapia antifibrinolítica sistêmica e tópica sobre a prevenção de sangramentos secundários a exodontias em pacientes PCH.

A manutenção da integridade do coágulo sanguíneo no interior do alvéolo dental exerce papel fundamental no processo de cicatrização da ferida, induzindo à angiogênese, seguida pela fibrose tecidual e calcificação da matriz óssea (Vezeau, 2000). A terapêutica com o ATX possui a função primária de impedir a dissolução precoce do coágulo sanguíneo através da inibição do processo de fibrinólise (Sindet- Pedersen et al., 1987a; Sindet-Pedersen et al., 1990). Apesar de diversas formas

farmacêuticas do ATX terem sido utilizadas com sucesso por via tópica para a manutenção da hemostasia após exodontias (Sindet-Pedersen & Stenbjerg, 1986; Sindet-Pedersen, 1987b; Senghore & Harris, 1999; Coetzee, 2007; Anand et al., 2015; Queiroz et al., 2018), pouco se sabe sobre os efeitos locais gerados sobre o processo de cicatrização do alvéolo dental relacionados à essa prática.

Em 1979, Gersel-Pedersen verificou uma maior taxa de complicações relacionadas ao processo de cicatrização alveolar após aplicar 160 mg de ATX no interior do alvéolo dental pós-exodontia, quando comparado ao uso de placebo. Entretanto, Ripollés-de Ramón et al. (2013), observaram uma melhora no processo de cicatrização local nas primeiras 48-72 horas após utilizarem o ATX em gel bucal bioadesivo a 8% superficialmente sobre a sítio de exodontias.

No presente estudo, apenas 6/35 (17,1%) procedimentos cirúrgicos apresentaram uma cicatrização retardada da ferida cirúrgica, sendo que a maioria (66,6%) dos casos corresponderam ao grupo experimental (p> 0,05), que utilizaram o ATX sob a forma de gel bucal bioadesivo a 8% (Kin Exogel®, PharmaKIN Com. Cosm. Ltda., São Paulo, SP, Brasil). Fatores locais, como os episódios de sangramento pós- cirúrgicos observados nos procedimentos n. 11 e n. 14, podem ter contribuído para um retardo no processo de cicatrização, como observado por Hsieh et al. (2017).

A exodontia de terceiros molares está associada a um retardo no processo de cicatrização da ferida cirúrgica (Fridrich & Olson, 1990). Dentre os participantes que apresentaram um retardo cicatricial da ferida cirúrgica, 4/6 (66,6%) extraíram terceiros molares. Adicionalmente, o diagnóstico de fibrinólise sistêmica na participante n. 2 também pode ter influenciado o retardo no processo de cicatrização da ferida cirúrgica, conforme elucidado por Chapin & Hajjar (2015).

Eventos adversos secundários ao uso do ATX são considerados incomuns (Dunn & Goa, 1999). O risco teórico do aumento da incidência de eventos tromboembólicos relacionado ao uso do ATX vem sendo reportado em poucos casos clínicos isolados (Rydin & Lundberg, 1976; Davies & Howell, 1977; Fodstad & Liliequist, 1979; Upadhyay et al., 2013). Ross et al. (2012), em um trabalho de metanálise que incluiu 5.049 pacientes tratados com ATX, constataram uma baixa frequência (1,9%) de eventos tromboembólicos naquela população. Esses dados foram posteriormente confirmados no ensaio clínico CRASH-2 (Roberts et al., 2013), que reuniu 20.211 pacientes tratados com ATX versus. placebo. O ensaio clínico de

Roberts et al. (2013) demonstrou em seus resultados que eventos tromboembólicos foram mais prevalentes no grupo placebo (2%) quando comparados ao grupo tratado com ATX (1,7%) (p> 0,05). No estudo contemplado nesta tese, eventos adversos foram raros e incluíram em sua maioria reações gastrointestinais leves. A despeito do risco tromboembólico associado à terapia antifibrinolítica, nenhum caso foi registrado, apesar do número limitado de participantes.

Concentrações plasmáticas médias de 7 mg/L foram detectadas após 120 minutos da administração por via oral de 1 grama do ATX (Sindet-Pedersen, 1987). Outros estudos demonstraram que o uso tópico do ATX foi capaz de gerar menos de 1/10 das concentrações plasmáticas usualmente observadas após a sua administração por via oral ou por via endovenosa (Sindet-Pedersen, 1987; Almer et al., 1992; Wong et al., 2010). No presente estudo, apenas a administração do ATX por via oral (15 mg/Kg) foi capaz de gerar concentrações do medicamento a níveis detectáveis no plasma dos participantes alocados no grupo controle. As concentrações plasmáticas médias encontradas pré e pós-exodontia foram de 2,3 mg/L (0 – 12,1 mg/L) e 1,59 mg/L (0 – 10,9 mg/L), respectivamente.

Segundo Andersson et al. (1968), concentrações plasmáticas do ATX compreendidas entre 5-15 mg/L são capazes de gerar cerca de 80% de inibição da fibrinólise nos tecidos, valor considerado eficiente do ponto de vista clínico. No presente estudo, concentrações plasmáticas superiores a 5 mg/L foram detectadas em apenas 2/17 (11,7%) casos alocados no grupo controle (procedimentos n. 31 e n. 33) nos períodos pré e pós-exodontia. Esses resultados sugerem que, mesmo ao utilizar o ATX por via oral em doses rotineiramente preconizadas para a realização de exodontias em pacientes PCH (BRASIL, Ministério da Saúde, Manual de Atendimento Odontológico a Pacientes com Coagulopatias Hereditárias, 2005; Srivastava et al., 2013), a maioria das concentrações plasmáticas observadas no grupo controle encontraram-se abaixo do valor considerado eficiente do ponto de vista clínico proposto por Andersson et al. (1968) pela técnica de espectroscopia de RMN.

De acordo com Sindet-Pedersen (1987b) o ATX não foi excretado na saliva após a administração de 01 grama do medicamento por via oral. Entretanto, o mesmo autor demonstrou que, após o bochecho com 10 mL da solução endovenosa do ATX a 5% durante dois minutos, concentrações médias de 200 mg/L do medicamento foram detectadas na saliva e permaneceram elevadas por até duas horas. No

presente estudo, o uso oral do ATX (15 mg/Kg) não foi capaz de gerar concentrações salivares detectáveis pela técnica de espectroscopia de RMN nos participantes alocados no grupo controle, o que corrobora os resultados observados por Sindet- Pedersen (1987b). Todavia, para os participantes alocados no grupo experimental, o uso tópico do ATX em gel bucal bioadesivo a 8% pós-exodontia foi capaz de gerar concentrações salivares do ATX a níveis detectáveis em 16/17 (94,1%) das amostras, que apresentaram concentrações médias de 42,9 mg/L (0 – 268,1 mg/L). As altas concentrações salivares do ATX detectadas, mesmo após uma hora da aplicação local do gel bucal bioadesivo de ATX a 8%, sugerem a hipótese de um maior poder local de inibição da atividade fibrinolítica presente na cavidade bucal apenas com o uso tópico de agentes antifibrinolíticos.

Em função das limitações contidas no presente estudo, recomenda-se a realização de novos trabalhos com a inclusão de um número maior de participantes. Além disso, recomenda-se a combinação de diferentes técnicas espectroscópicas para a detecção e quantificação mais precisa do ATX em plasma e saliva após o seu uso tópico em sítios sangrantes na cavidade bucal. Só assim serão definidas a eficácia e segurança do uso tópico do ATX como método hemostático adjuvante para exodontias de forma definitiva.

7 CONCLUSÃO

➢ O uso tópico do ácido tranexâmico em gel bucal bioadesivo a 8% como método hemostático adjuvante para exodontias em pacientes portadores de coagulopatias hereditárias apresentou segurança e eficácia clínica comparáveis ao uso sistêmico do ATX;

➢ Não foram observadas diferenças entre os grupos controle e experimental nos desfechos clínicos estudados no período pós-cirúrgico: episódios de sangramento, processo de cicatrização da ferida cirúrgica e incidência de eventos adversos;

➢ A aplicação tópica do ATX em gel bucal bioadesivo a 8% sobre a ferida cirúrgica proveniente de exodontias foi capaz de dispensar altas concentrações do medicamento na saliva, sem induzir a uma absorção sistêmica a níveis detectáveis pela técnica de espectroscopia de RMN.

➢ Mesmo quando o ATX foi administrado por via oral, com uso contínuo iniciado 24 horas antes da exodontia, não foram observadas concentrações do medicamento a níveis detectáveis na saliva dos participantes através da técnica de espectroscopia de RMN.

REFERÊNCIAS

Ahlberg A, Eriksson O, Kjellman H. Diffusion of tranexamic acid to the joint. Acta Orthop Scand 1976 Oct; 47: 486-8.

Almer S, Andersson T, Ström M. Pharmacokinetics of tranexamic acid in patients with ulcerative colitis and in healthy volunteers after the single instillation of 2 g rectally. J Clin Pharmacol. 1992 Jan;32(1):49-54.

Anand KP, Patro S, Mohapatra A, Mishra S. The Efficacy of Tranexamic Acid in the Reduction of Incidence of Dry Socket: An Institutional Double Blind Study. J Clin Diagn Res. 2015 Sep;9(9):ZC25-8. doi: 10.7860/JCDR/2015/11267.6464.

Anderson JA, Brewer A, Creagh D, Hook S, Mainwaring J, McKernan A, et al. Guidance on the dental management of patients with haemophilia and congenital bleeding disorders. Br Dent J. 2013 Nov;215(10):497-504. doi:

10.1038/sj.bdj.2013.1097. PubMed PMID: 24264665.

Andersson L, Nilsson IM, Niléhn JE, Hedner U, Granstrand B, Melander B.

Experimental and clinical studies on AMCA, the antifibrinolytically active isomer of p- aminomethyl cyclohexane carboxylic acid. Scand J Haematol. 1965;2(3):230-47.

Andersson L, Nilsoon IM, Colleen S, Granstrand B, Melander B. Role of urokinase and tissue activator in sustaining bleeding and the management thereof with EACA and AMCA. Ann N Y Acad Sci. 1968 Jun 28;146(2):642-58.

Ardekian L, Gaspar R, Peled M, Brener B, Laufer D. Does low-dose aspirin therapy complicate oral surgical procedures? J Am Dent Assoc. 2000 Mar;131(3):331-5. Bajkin BV, Rajic NV, Vujkov SB. Dental extraction in a hemophilia patient without factor replacement therapy: a case report. J Oral Maxillofac Surg. 2012

Basso FG. Avaliação da atividade fibrinolítica oral em pacientes sob anticoagulação oral [dissertação]. Piracicaba: Faculdade de Odontologia de Piracicaba, Universidade Estadual de Campinas; 2009.

Basso FG, Annichino-Bizzacchi JM, de Souza Medina S, Boer CC, Corre MEP. Oral Health plays a role on oral fibrinolytic ativity. Ann Pediatr Child Health. 2017; 5(1):1123

Bennett AE, Ingram GI, Inglish PJ. Antifibrinolytic treatment in haemophilia: a controlled trial of prophylaxis with tranexamic acid. Br J Haematol. 1973 Jan;24(1):83- 8.

Benoni G, Björkman S, Fredin H. “Application of pharmacokinetic data from healthy volunteers for the prediction of plasma concentrations of tranexamic acid in surgical patients.” Clin Drug Invest, 1995: Nov; 10 (5): 280-7.

Berntorp E, Follrud C, Lethagen S. No increased risk of venous thrombosis in women taking tranexamic acid. Thromb Haemost. 2001 Aug;86(2):714-5.

Berntorp E, Shapiro A, Astermark J, Blanchette VS, Collins PW, Dimichele D, et al. Inhibitor treatment in haemophilias A and B: summary statement for the 2006 international consensus conference. Haemophilia. 2006 Dec;12 Suppl 6:1-7.

Birn H. Fibrinolytic activity in "dry socket". Acta Odontol Scand. 1970 Mar;28(1):37-58. Black EA. Re: tranexamic acid and bleeding: a double-blind cross-over study on three brothers with Christmas disease (factor IX deficiency). Thromb Haemost. 1976 Apr 30;35(2):492-4.

Borea G, Montebugnoli L, Capuzzi P, Magelli C. Tranexamic acid as a mouthwash in anticoagulant-treated patients undergoing oral surgery. An alternative method to discontinuing anticoagulant therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1993 Jan;75(1):29-31.

Bolton-Maggs PH, Pasi KJ. Haemophilias A and B. Lancet. 2003 May 24;361(9371):1801-9.

BRASIL. Ministério da Saúde. Resolução RDC/ANVISA Nº 153, de 14 de Junho de 2004 [acesso 2018 Fev 13]. Brasília – DF: Editora MS. Disponível em:

http://www.sbpc.org.br/upload/noticias_gerais/320100416113458.pdf

BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de Tratamento das Coagulopatias

Hereditárias; 2006 [acesso 2018 Fev 09]. Brasília – DF: Editora MS. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/06_1132_M.pdf

BRASIL. Ministério da Saúde. Hemofilia congênita e inibidor: manual de diagnóstico e tratamento de eventos hemorrágicos; 2008 [acesso em 2018 Mar 11]. Brasília – DF: Editora MS. Disponível em:

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/hemofilia_congenita_inibidor_diagnostico _tratamento.pdf

BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de Atendimento Odontológico a Pacientes com Coagulopatias Hereditárias; 2008 [acesso 2018 Fev 09]. Brasília - DF: Editora MS. Disponível em:

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_odontologico_coagulopatias_her editarias.pdf

BRASIL. Ministério da Saúde. Resolução Nº 466 versão 2012 [acesso 2018 Jul 21]. Aprova diretrizes e normas reguladoras de pesquisas envolvendo seres humanos. Brasília – DF: Editora MS. Disponível em:

http://conselho.saude.gov.br/resolucoes/2012/Reso466.pdf

BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de hemofilia; 2015 [acesso 2018 Mar 10]. Brasília – DF: Editora MS. Disponível em:

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_hemofilia_2ed.pdf

BRASIL. Ministério da Saúde. Perfil das coagulopatias hereditárias no Brasil; 2017 [acesso 2018 Mar 10]. Brasília – DF: Editora MS. Disponível em:

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/perfil_coagulopatias_hereditarias_brasil_