Determinação das geometrias mais estáveis dos compostos 1-9

A busca conformacional utilizando o software Tinker,65 _{resultou em 21 confôrmeros}

para 1, 30 confôrmeros para 2, 74 confôrmeros para 3, 63 confôrmeros para 4 e 19 confôrmeros para 5, 62 confôrmeros para 6, 71 confôrmeros para 7, 32 confôrmeros para 8 e 40 confôrmeros para 9. Após a obtenção dos confôrmeros iniciais foi necessário a realização de cálculos de otimização e de frequência, a dúvida era saber qual método e qual conjunto de base era mais apropriado para compostos acíclicos 1,3-dissubstituídos. Baseado no trabalho publicado por Kozuch et al.,66 _{o qual teve como objetivo testar a acurácia de uma variedade de funcionais de}

densidade combinados com três conjuntos de bases diferentes para o composto 1,4-butanodiol, o funcional LC-ωPBE/6-311+G(d,p) foi escolhido. Neste trabalho, os autores comparam os valores de energia obtidos utilizando diversos funcionais DFT com os valores de energia computados em nível teórico CCSD(T)-F12b/cc-pVTZ-F12. O nível teórico LC-ωPBE/6-311+G(d,p) apresentou bons resultados em todos os testes realizados. Estes testes incluíam a comparação entre as energias relativas de confôrmeros com ligação de hidrogênio, energias relativas de confôrmeros sem ligação de hidrogênio e energias relativas entre confôrmeros com e sem ligação de hidrogênio. O erro médio quadrático foi de 0,16, 0,16 e 0,24 kcal mol-1_{, respectivamente. Consequentemente, todos os cálculos teóricos usados nesta}

dissertação utilizaram o nível teórico LC-ωPBE/6-311+G(d,p). Os cálculos de otimização resultaram em 9 confôrmeros para 1, 9 confôrmeros para 2, 11 confôrmeros para 3, 9

confôrmeros para 4, 3 confôrmeros para 5, 15 confôrmeros para 6 e 8 confôrmeros para 7 com energia relativa de Gibbs (ΔG) menor ou igual a 2,00 kcal mol-1 _{(confôrmeros que exibiram}

energia relativa de Gibbs maior que 2,00 kcal mol-1 _{não foram considerados). Diferente dos}

compostos 1-7, para os compostos 8 e 9 foram tomados em conta 1 confôrmero com ΔG maior que 2,00 kcal mol-1_{, já que não havia nenhum confôrmero sem ligação de hidrogênio dentro}

dos confôrmeros com ΔG menor ou igual a 2,00 kcal mol-1_{, o que resultou em 5 confôrmeros}

para 8 e 3 confôrmeros para 9. A população térmica (Pi) de um confôrmero i foi calculado de

acordo com a equação (7), onde ΔGi é a energia relativa entre o confôrmero mais estável e o

confôrmero i. Valores de ΔGe P estão apresentados nas Tabelas 2, 3 e 4.

= _∑ (₍ ⁄_⁄ )₎ . 100 (7)

A apresentação das geometrias mais estáveis obtidas foi dividida entre as séries de compostos 1-5, 6-7 e 8-9, já que estas séries de compostos apresentam semelhanças na discussão.

Para os compostos 1-5, os confôrmeros 1a, 1b, 2a, 2d, 3a, 3c, 3d, 3e, 4a, 4f, 5a e 5b apresentaram geometria que favorece a ocorrência de LHI. Estes confôrmeros representam 65, 66, 73, 69 e 97% da população térmica dos compostos 1-5, respectivamente (Tabela 2), indicando que confôrmeros com LHI são predominantes no equilíbrio conformacional destes compostos.

Tabela 2. Energia relativa de Gibbs (ΔG)a _{e população térmica (P)}b _{para os confôrmeros mais estáveis dos}

compostos 1-5 a 298 K.

1 2 3 4 5

Confôrmero ΔGa _Pb _{Confôrmero ΔG}a _Pb _{Confôrmero ΔG}a _Pb _{Confôrmero ΔG}a _Pb _{Confôrmero ΔG}a _Pb

1ac _{0,00 43 2a}c _{0,00 61 3a}c _{0,00 54 4a}c _{0,00 66 5a}c _{0,00 77} 1bc _{0,40 22 2b 0,99 11 3b 1,11 8 4b 1,15 10 5b}c _{0,79 20} 1c 0,67 14 2c 1,39 6 3cc _{1,11 8 4c 1,37 7 5c 1,74 3} 1d 1,33 5 2dc _{1,54 5 3d}c _{1,25 6 4d 1,64 4} 1e 1,34 4 2e 1,60 4 3ec _{1,43 5 4e 1,81 3} 1f 1,47 4 2f 1,62 4 3f 1,46 5 4fc _{1,88 3} 1g 1,49 3 2g 1,71 3 3g 1,68 3 4g 1,92 3 1h 1,61 3 2h 1,75 3 3h 1,69 3 4h 1,94 3 1i 1,62 3 2i 1,81 3 3i 1,79 3 4i 1,96 2 3j 1,82 3 3k 1,90 2

A formação de LHI para compostos 1,3-dissubstituídos envolve a formação de um pseudo-anel de seis membros tipo cadeira.71 _{No caso dos compostos 1-5, o grupo R pode estar}

em duas posições diferentes, pseudo-equatorial ou pseudo-axial, como mostrado na Figura 6. Confôrmeros 1a, 2a, 3a, 3c, 3d, 4a, 5a e 5b apresentam o grupo R em posição pseudo- equatorial (Figura 6A), enquanto que os confôrmeros 1b, 2d, 3e e 4f apresentam o grupo R em posição pseudo-axial (Figura 6B). Em todos os casos, os confôrmeros que apresentam o grupo R em posição pseudo-axial são menos estáveis que os confôrmeros onde o grupo R está em posição pseudo-equatorial, isto ocorre porque estes confôrmeros são desestabilizados pela repulsão estérica 1,3-diaxial.

Figura 6. Anel de seis membros tipo cadeira com o grupo substituinte R em posição pseudo-equatorial (A) e

pseudo-axial (B).

A estrutura dos confôrmeros mais estáveis que formam ligação de hidrogênio (1a, 2a, 3a, 4a e 5a) e que não formam ligação de hidrogênio (1c, 2b, 3b, 4b e 5c) envolvidos no equilíbrio conformacional de cada composto estão mostrados na Figura 7. Todos os confôrmeros estáveis de cada composto estão apresentados nos Apêndices Q-U.

Figura 7. Estrutura dos confôrmeros mais estáveis que formam LHI (1a, 2a, 3a, 4a e 5a) e que não formam LHI (1c, 2b, 3b, 4b e 5c) para os compostos 1-5.

Para os compostos 6-7, os confôrmeros 6a, 6b, 6c, 6d, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6l, 6m, 6n, 7a, 7b, 7d e 7h apresentaram geometria que favorece a ocorrência de LHI. Estes confôrmeros representam 92 e 79% da população térmica dos compostos 6 e 7, respectivamente (Tabela 3), indicando que assim como para os compostos 1-5, os confôrmeros com LHI são predominantes no equilíbrio conformacional destes compostos.

Tabela 3. Energia relativa de Gibbs (ΔG)a _{e população térmica (P)}b _{para os confôrmeros mais estáveis dos}

compostos 6 e 7 a 298 K.

6 7

Confôrmero ΔGa _Pb _{Pseudo-cadeira Confôrmero ΔG}a _Pb _{Pseudo-cadeira}

6ac _{0,00 29 e-e 7a}c _{0,00 57 e-e} 6bd _{0,16 22 e-e 7b}c _{0,93 12 e-a} 6cd _{0,50 12 a-e 7c 0,99 11 -} 6dc _{0,51 12 a-e 7d}c _{1,25 7 a-a} 6e 1,09 5 - 7e 1,49 5 - 6fc _{1,09 5 e-a 7f 1,76 3 -} 6gd _{1,54 2 e-a 7g 1,79 3 -} 6hc _{1,57 2 a-a 7h}c _{1,88 2 Torcida} 6id _{1,64 2 Torcida} 6jc _{1,65 2 Torcida} 6k 1,66 2 - 6ld _{1,78 1 Torcida} 6md _{1,80 1 a-a} 6nc _{1,83 1 Torcida} 6o 1,92 1 -

a _{Em kcal mol}-1_{, calculado com o funcional LC-ωPBE/6-311+G(d,p).} b _{Em %.} c _{Confôrmeros com LHI O}

4-H6...O5. d _{Confôrmeros com LHI O5-H7}..._O4.

Assim como para os compostos 1 à 5, a ocorrência da LHI envolve a formação de um anel de seis membros. Entretanto, neste caso o anel de seis membros é dissubstituído, com um substituinte no carbono 3. O primeiro substituinte é o grupo -OR e o segundo substituinte é a metila. Desta forma, temos quatro conformações do tipo cadeira diferentes que formam LHI, Figura 8. Para os dois compostos, os confôrmeros mais estáveis são 6a, 6b e 7a que têm a conformação onde os substituintes -CH3 e -R do pseudo-anel estão em posição pseudo-

equatorial-equatorial (Figura 8A). Estes confôrmeros são mais estáveis porque quando os dois substituintes estão nas posições equatoriais, ocorre uma minimização das repulsões estéricas 1,3-diaxial. Os confôrmeros pseudo-axial-equatorial do composto 6 (Figura 8C) são um pouco mais estáveis que os pseudo-equatorial-axial (Figura 8D), indicando que o substituinte hidrogênio ligado ao oxigênio sofre menos repulsões 1,3-diaxiais que o substituinte metila ligado ao carbono. Dentre os citados anteriormente, os confôrmeros pseudo-axial-axial (Figura 8B) são os menos estáveis por possuírem os dois substituintes metila na posição axial. Neste caso os dois grupos substituintes são desestabilizados pelo efeito estérico 1,3-diaxial. Além disso, tanto para o composto 6 quanto para o composto 7, há conformações onde a formação

do anel não é na forma de cadeira, mas sim na forma torcida (Figura 8E) entretanto, estas conformações são menos estáveis que as conformações cadeira.

Figura 8. Anel de seis membros tipo cadeira com o grupo substituinte R e metila em posição pseudo-equatorial-equatorial (e-e) (A), pseudo-axial-axial (a-a) (B), pseudo-equatorial-axial (e-a) (C), pseudo-axial-equatorial (a-e) (D) e torcida (E).

Para o composto 6, há a possibilidade de formação de dois tipos de LHI, O4-H6...O5 e

O5-H7...O4, Figura 9. No geral, os confôrmeros com LHI O4-H6...O5 são mais estáveis que os

confôrmeros com LHI O5-H7...O4.

A estrutura dos confôrmeros mais estáveis que formam ligação de hidrogênio (6a, 6b, e 7a) e que não formam ligação de hidrogênio (6e e 7c) envolvidos no equilíbrio conformacional de cada composto estão mostrados na Figura 10. A estrutura de todos os confôrmeros estáveis de cada composto estão apresentados nos Apêndices V-X.

Figura 10. Estrutura dos confôrmeros mais estáveis que formam LHI (6a, 6b e 7a) e que não formam LHI (6e e 7c) para os compostos 6 e 7.

Para os compostos 7-8, os confôrmeros 8a, 8b, 8c, 8d, 9a e 9b apresentam geometria que favorece a formação da LHI, estes confôrmeros representam 99% da população térmica dos compostos 8 e 9, mostrando que para estes compostos a LHI também é predominante no equilíbrio conformacional, Tabela 4.

Tabela 4. Energia relativa de Gibbs (ΔG)a _{e população térmica (P)}b _{para os confôrmeros mais estáveis dos}

compostos 8-9 a 298 K.

8 9

Confôrmero ΔGa _Pb _{pseudo-cadeira Confôrmero ΔG}a _Pb _{pseudo-cadeira}

8ac _{0,00 47 equatorial 9a}c _{0,00 90 equatorial}

8bc _{0,51 20 axial 9b}c _{1,37 9 axial}

8cd _{0,55 19 equatorial 9c 2,44 1 -}

8dd _{0,78 13 axial}

8e 2,08 1 -

a _{Em kcal mol}-1_. b _{Em %.} c _{Confôrmeros com ligação de hidrogênio O}

4-H6...O5. d Confôrmeros com ligação de

Assim como para os demais compostos apresentados, a formação da LHI envolve a formação de um pseudo-anel de seis membros tipo cadeira. O grupo metila na posição 3 faz com que a cadeira se comporte-se de maneira parecida com a dos compostos 1-5, com apenas duas possibilidades de conformação pseudo-cadeira, a primeira com o grupo R em posição pseudo-equatorial, Figura 11A, e a segunda com o grupo R em posição pseudo-axial, Figura 11B. Em ambos os compostos, o confôrmero com grupo R em posição pseudo-equatorial é mais estável que o confôrmero com grupo R em posição pseudo-axial.

Figura 11. Anel de seis membros tipo cadeira com o grupo substituinte R em posição pseudo-equatorial (A) e pseudo-axial (B).

Assim como para o composto 6, o composto 8 apresenta duas possibilidades de formação de LHI (Figura 12). Os dois confôrmeros com LHI do tipo O4-H6...O5, com o grupo

R em posição pseudo-equatorial e pseudo–axial,são mais estáveis que os confôrmeros com LHI do tipo O5-H7...O4, indicando que a LHI O4-H6...O5 é a LHI mais forte.

Figura 12. Tipos de LHI para o composto 8, LHI O4-H6...O7 (A) e LHI O5-H7...O4 (B).

A estrutura dos confôrmeros mais estáveis que formam LHI (8a, 8c e 9a) e que não formam LHI (8e e 9c) envolvidos no equilíbrio conformacional dos compostos 8 e 9 estão

mostrados na Figura 13. A estrutura de todos os confôrmeros estáveis destes compostos estão apresentados nos Apêndices Z-Y.

Figura 13. Estrutura dos confôrmeros mais estáveis que formam LHI (8a, 8c e 9a) e que não formam LHI

(8e e 9c) para os compostos 8 e 9.

Para confirmar a ocorrência e influência da LHI OH..._{O na preferência conformacional}

dos compostos 1-9, foram realizadas análises de NBO e topológicas utilizando QTAIM e NCI.