Quando o diagnóstico de HVE é estabelecido num indivíduo sem outras doenças sistémicas, a abordagem a seguir pode ajudar a determinar se se trata de um caso hereditário de MH ou se é provocado por uma mutação de novo. Esta abordagem é bastante importante, dado que um indivíduo com MH pode permanecer assintomático durante anos (Cirino e Ho, 2009)
Assim na primeira consulta do caso índex de MH, deve ser obtida uma história familiar detalhada, de três a quatro gerações, com o objectivo de avaliar a possibilidade de se estar perante um caso familiar, ou seja, de uma MH Familiar ou de um caso esporádico. Na
elaboração da história familiar (pedigree), é necessário ter em conta a existência ou não de determinadas ocorrências, tais como, insuficiência cardíaca, MH, transplante cardíaco, morte súbita sem qualquer explicação, qualquer doença cardíaca ou arritmia, acidente vascular cerebral ou doença trombo-embólica (Cirino e Ho, 2009).
Devido à idade variável de aparecimento da doença e à sua baixa penetrância em algumas famílias, é recomendado o seguimento do indivíduo em causa e dos seus familiares, de 5 em 5 anos caso o indivíduo seja um adulto, ou anualmente caso tenha entre 12 e 18 anos de idade através de um ecocardiograma (Prinz, 2011; Cirino e Ho, 2009).
Se se estiver perante um acaso de MH, o médico recomenda a realização de exames completamentares de diagnóstico, análises bioquímicas, electrocardiograma (ECG) e ecocardiograma bidimensional (EEG). Enquanto o EEG é uma técnica de imagiologia não invasiva, que revela a extensão e a distribuição da hipertrofia, delineando também as funções contrácteis cardíacas (Seidman e Seidman, 2001), o EEG permite a observação de alguma alteração na forma da hipertrofia do ventrículo esquerdo, entre 75 a 95 % dos pacientes da com MH (Prinz, 2011). A espessura da parede do septo ventricular, bem como a massa muscular ventricular podem ainda ser determinadas pela Ressonância Magnética Cardíaca (RMC) por contraste com gadolínio, ferramenta que se tem tornado de extrema importância para a avaliação clínica de doenças cardíacas (Prinz, 2011). Para complementar o diagnóstico clínico, o médico irá recomendar um diagnóstico molecular aos principais genes causadores de MH.
2.1. Diagnóstico Molecular na MH
O progresso recente na área da genética molecular tem contribuído para a compreensão de muitas das doenças cardíacas (Ho, 2010; Marian, 2010; Prinz, 2011).
Desde a descoberta da primeira mutação causal na MH em 1989 (Jarcho, 1989), que se tem observado um crescente número de genes envolvidos nesta patologia. No entanto, na última década, o aparecimento de novas tecnologias de análise genética de larga escala e de ferramentas bioinformáticas associadas permitiram olhar de forma diferente para o Genoma Humano entrando numa nova era molecular, que culminou com a identificação de mais de 30 genes causais de MH e muitas centenas de mutações. Estas descobertas tem aumentando o interesse no diagnóstico genético, estratificação de risco e no tratamento (Marian, 2010; Santos, 2011 (submetido BMC Medical Genetics)). Apesar dos avanços nas tecnologias de sequenciação que permitem cada vez mais sequenciar rapidamente exomas de genes
associados a MH, esta tecnologia ainda tem tempos e custos elevados (Arad, 2002; Marian, 2010; Santos, 2011).
Após a identificação de uma dada mutação associada a MH no caso índex, os familiares em primeiro grau e descendentes desse indivíduo devem realizar o estudo genético, pelo facto de terem 50% de probabilidade de herdarem a mutação (ões) causal (ais) desta patologia. Caso o diagnóstico molecular ainda não tenha permitido a identificação de uma mutação associada a MH no caso índex, os descendentes/familiares de 1º grau devem-se ser avaliados por um especialista e realizar os exames de diagnóstico clínico – ECG e/ou EEG. Em particular, os jovens entre os 12 e os 18 anos de idade devem ser examinados anualmente, enquanto os adultos com idade superior a 18 anos, devem ser examinados todos os 5 anos (Ho, 2010; Prinz, 2011)
A utilidade do rastreio genético em associação à monitorização clínica tem revelado a sua importância na identificação, em familiares de doentes com MH, muitas vezes assimtomáticos, de uma determinada mutação associada a MH (e previamente identificada no caso índex) ou não permitindo identificar qualquer mutação associada a MH e excluindo a doença nesses indivíduos. Assim, o rastreio genético direcionado pode ser importante, dado que pode conduzir à identificação precoce de uma determinada mutação, podendo fornecer a oportunidade de intervir precocemente na redução do risco de morte súbita (Marian, 2010). Note-se ainda que o risco de ter MH não é completamente nulo, no caso de não se identificar a mutação familiar, devido à probabilidade de ocorrência de uma mutação distinta, não identificada previamente no caso índex.
O diagnóstico molecular de indivíduosportadores de MH torna-se exigente, simultaneamente, por haver um grande número de genes causadores desta patologia e um grande número de mutações (Millat, 2010). Actualmente, a genotipagem de mutações associadas à MH é maioritariamente realizada por SA ou por metodologias de rastreio, tais como, o dHPLC (Denaturing high-performance liquid chromatography), SSCP (single strand
conformation polymorphism) ou por High Resolution Melting (HRM) (Marian, 2010; Millat,
2010; Santos, 2011) dos 5 principais genes associado à MH (MYBPC3, MYH7, TNNT2,
TNNI3 e MYL2) (Marian, 2010; Millat, 2010).
Qualquer uma destas tecnologias permite a detecção de alterações genéticas por análise de exões e junções exão-intrão e intrão-exão dos genes acima descritos, permitido a identificação de mutações em 60 a 80 % dos casos de MH. Ao contrário das técnicas de rastreio SSCP, dHPLC e HRM, que permitem apenas identificar regiões com alterações na
sequência nucleotídica, a SA permite a identificação da alteração em causa, pelo que será sempre utilizada na confirmação das alterações observadas pelas outras metodologias de rastreio (Piva e Mattos, 2008). Para além de analisarem um reduzido número de genes, estas metodologias apenas conseguem identificar mutações em 2/3 dos doentes, ficando os restantes 1/3 por caracterizar, Igualmente o facto de serem metodologias bastante dispendiosas e demoradas torna essencial a implementação de novas metodologias para o diagnóstico da MH (Millat, 2010; Santos, 2011 (submetido BMC Medical Genetics)).
Tecnologias de larga escala como o iPLEX MassARRAY (Sequenom®) que nos últimos anos, tem vindo a ser aplicado no diagnóstico de inúmeras patologias genéticas, como por exemplo, na deteção de mutações na Hipercolesterolémia Familiar (Wright, 2008), deteção de estirpes do Virus do Papiloma Humano (Söderlund-Strand, 2008), pesquisa de marcadores associados a Diabetes Mellitus (Chakkera, 2009), são uma mais valia para o estudo e análise de mutações na MH, pois permite detectar simultâneamente um elevado número de mutações em vários doentes num só ensaio, tornando o diagnóstico genético de MH mais rápido e menos dispendioso (Santos, 2011). Com esta metodologia, é possível a análise de todas as mutações identificadas até ao momento como associadas à MH em genes sarcoméricos e não sarcoméricos, permitindo assim, um rastreio completo e direccionado em MH (Allegue, 2010; Bagnall, 2011; Santos, 2011).
Actualmente, ainda não existe nenhuma terapêutica disponível para anular directamente o efeito das mutações nos genes sarcoméricos da MH (Bos, 2009). No entanto, o conhecimento da patogênese molecular da MH, promove o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, de modo a modificar e/ou prevenir o desenvolvimento do seu fenótipo (Ho, 2010). O objectivo do tratamento da MH consiste no alívio dos sintomas, tratamento de determinadas complicações como a fibrilhação atrial e a insuficiência cardíaca e na prevenção da morte súbita cardíaca em indivíduoscom elevado risco. No entanto, ainda não foi identificada nenhuma terapia que consiga impedir a expressão da doença em indivíduos com mutações nas proteínas sarcoméricas (Semsarian, 2002) e as opções de tratamento incluem fármacos não específicos e portanto dirigidos a outras doenças cardíacas, cirurgia, e implementação de dispositivos para ajudar no controlo do ritmo cardíaco (Cirino e Ho, 2009).
A terapêutica utilizada mais correntemente consiste no uso de β-bloqueantes, bloqueadores do canal de cálcio e medicamentos antiarrítmicos. O uso de β-bloqueantes é o tratamento principal na MH, improvisando o relaxamento ventricular, aumentando o tempo de
diástole e reduzindo a susceptibilidade das arritmias ventriculares e supra-ventriculares. Em determinadas situações, conseguem impedir ou retardar a progressão da insuficiência cardíaca (Marian, 2010). Os bloqueadores dos canais de cálcio são utilizados para ajudar a aliviar os sintomas, especialmente dores torácicas, podendo também ajudar a diminuir a frequência cardíaca e a pressão arterial. Por fim, os fármacos antiarrítmicos ajudam no controlo do ritmo cardíaco e podem ser usados pelos indivíduos com fibrilhação atrial (Cirino e Ho, 2009).