Estudos moleculares realizados em determinados pacientes que apresentavam características clínicas de MH mas com mutações identificadas nos genes não sarcoméricos, conduziram à identificação de outras causas de hipertrofia cardíaca (Arad, 2005). Esta hipertrofia é causada por mutações nos genes PRKAG2, codificado para a proteína γ2 subunidade regulatória da AMP (adenosina monofosfato) cinase e no gene LAMP2 codificado para a proteína membranar associada ao lisossoma (Ho, 2010).
Mutações no gene PRKAG2 provocam hipertrofia nos miócitos e devido à acumulação de glicogénio (amilopectina) nos vacúolos simulando a condição de MH. AO contrário da MH, não se consegue no entanto, observar um desarranjo dos miócitos e nem fibrose intersticial, como se pode observar na Figura 1.13. Este gene também se encontra relacionado com o Síndrome de Wolff-Parkinson-White. Por outro lado, mutações no gene
LAMP2, podem provocar uma “vacuolização autofágica” do miocárdio, devido à acumulação
de produtos não degradados nos vacúolos dos lisossomas (Konno, 2011). Estes vacúolos patogénicos contêm glicogénio ou metabolitos intermediários, que se encontram presentes em outras doenças como a Doença de Pompe, de Danon e de Fabri (Ahmad e Seidman, 2005; Arad, 2005; Bos, 2009; Ho, 2010).
Figura 1.13 – Remodelação histológica da Miocardiopatia Hipertrófica. Comparação histológica entre um
tecido miocárdico normal (Figura 1.13A), um tecido miocárdico hipertrofiado, que apresenta uma hipertrofia nos miócitos cardíacos, desarranjo e fibrose intersticial (Figura 1.13B) e um tecido miocárdico com acumulação de glicogénio (Figura 1.13C) devido a mutações no gene PRKAG2 (Adaptado de Ahmad e Seidman, 2005).
A hipertrofia cardíaca associada com defeitos electrofisiológicos pode indicar mutações no gene LAMP2, que codifica para uma proteína membranar lissosomal. Reconhecida inicialmente no contexto da doença de Danon, ligada ao cromossoma X, mutações neste gene causam hipertrofia e miopatia esquelética, apresentando características hepáticas e neurológicas. Estudos recentes indicam que mutações neste gene provocam o aparecimento de doença cardíaca com manifestações clínicas leves (Ahmad e Seidman, 2005). Os mecanismos pelos quais, mutações nestas proteínas lisossomais provocam hipertrofia e disfunções electrofisiológicas, ainda não se encontram totalmente estabelecidos e compreendidos. Apesar de se saber que a acumulação de glicogénio contribui em parte para a hipertrofia cardíaca, alterações mais gerais no metabolismo do miocárdio também são susceptíveis de ocorrer (Ahmad e Seidman, 2005).
1.7.1. Subunidade γ2 regulatória da proteína AMP cinase
A proteína AMPK é uma proteína heterodinâmica composta por uma subunidade catalítica (α) e duas subunidades regulatórias (β e γ). A subunidade γ possui três isoformas, γ1, γ2 e γ3, que variam no tamanho e expressão no tecido. Esta proteína actua como um sensor de metabolitos da proteína cinase, sendo activada sob condições de falta de energia, manifestando-se por um aumento celular dos níveis de AMP (Ahmad, 2005; Fatkin e Graham, 2002).
A AMPK tem a capacidade de fosforilar mais de 15 proteínas alvo, actuando na regulação do metabolismo da energia ao modular uma variedade de actividades metabólicas. Estas actividades incluem o transporte da glucose, a estimulação da β-oxidação dos ácidos gordos, a inativação da síntese do colesterol, a inibição da creatina cinase e a regulação transcricional de diversos genes (Ahmad, 2005).
Mutações no gene PRKAG2 (conhecidas 15 mutações) localizado no cromossoma 7q36.1, com 16 exões que codifica para a subunidade γ2 com 569 aminiácidos, não se encontram associadas a alterações na histologia dos miócitos cardíacos, características das mutações em genes sarcoméricos, mas sim com a acumulação de grânulos de glicogénio (amilopectina) em vacúolos nos miócitos (Ahmad, 2005; Gollob, 2001). Devido à expressão da subunidade γ2 ser especificamente cardíaca, não ocorrem manifestações extra-cardíacas por mutações ocorridas neste gene, distinguindo assim este tipo de outros tipos de doenças de
armazenamento de glicogénio (Ahmad e Seidman, 2005; HGMD®
Já foram identificados dois transcritos associados a este gene, um transcrito longo (PRKAG2b) e um transcrito curto (PRKAG2a). O transcrito longo com 16 exões codifica para uma proteína com 569 aminoácidos, enquanto o transcrito curto possui 12 exões e codifica para proteínas específicas do tecido de 352 e 328 aminoácidos (Fatkin e Graham, 2002).
1.7.2. Proteína membranar associada ao lisossoma
As glicoproteinas membranares associadas ao lisossoma petencem a uma família de proteínas integrais específicas deste organelo. Estruturalmente, as proteínas LAMP dividem-se em dois domínios homólogos, separados por regiões ricas em prolina, em que na extremidade C-terminal, existe uma região transmembranar, seguida por uma cauda muito curta citoplasmática. Em cada um dos domínios, existem duas pontes de dissulfito conservadas (Saftig, 2005).
A proteína membranar associada ao lisossoma expressa duas isoformas, a e b, que por splicing alternativo, originam duas isoformas especificas, LAMP-2a e LAMP-2b, respectivamente. A isoforma LAMP-2a é distribuída uniformemente, enquanto a isoforma LAMP-2b é expressa predominantemente no músculo-esquelético e no cérebro (Fanin, 2006).
Estas duas proteínas são altamente glicosiladas, partilhando 37% de homologia ao nível da sequência, peso molecular e constituem uma fracção significativa do total das proteínas lisossomais (Fanin, 2006). Esta proteína membranar encontra-se envolvida em dois processos, a fusão dos lisossomas com outras membranas e na maturação dos vacúolos autofágicos, actuando também como um receptor das proteínas importadas e degradadas dentro do lisossoma (Konno, 2011). A histopatologia deste tipo de miocardiopatia resulta na acumulação de produtos celulares não degradados em vacúolos autofágicos (Konno, 2011).
Encontra-se associada com a MH apenas 1 mutação no gene LAMP2, localizado no cromossoma Xq24, com 10 exões (codificando para uma proteína com 410 aminoácidos), provocando uma hipertrofia precoce e massivamente do ventrículo esquerdo em indivíduos do sexo masculino, bem como arritmias ventriculares profundas e uma rápida progressão para a insuficiência cardíaca (HGMD® http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=LAMP2 acedido a 06 de Setembro de 2012; Konno, 2011)