A identificação de mutações em pacientes com MH tem sido fundamental para o conhecimento da complexidade molecular e da etiologia desta patologia (Ho, 2010). A maioria das mutações patológicas são única, afectando indivíduos dentro de uma família ou de várias famílias (Morita, 2010). A história familiar está presente aproximadamente em dois terços dos casos, sendo a restante fração causada por mutações de novo, apresentando-se como casos esporádicos da doença (Marian, 2002)
O modo como as mutações causadoras de MH conduzem à expressão da doença ainda não se encontra totalmente esclarecido. Ao longo dos tempos, várias teorias tem sido estudadas contudo só duas delas prevaleceram (Sorajja, 2000). A maioria destas mutações, consistem em mutações missense, raramente levando à perda da função na proteina produzida. Segundo a teoria do polipéptido tóxico, esta proteina é incorporada em conjunto com a proteína normal no sarcómero, onde o seu efeito dominante negativo pode levar a uma alteração da função do sarcómero (Alcalai, 2008; Sorajja, 2000). A maior parte das mutações associadas a MH, tê tudo como mecanismo explicativo a teórica acima referida, com excepção de proteínas truncadas, nomeadamente no gene MYBPC3 (Flashman, 2004).
A teoria da haploinsuficiência é a segunda teoria que tem demonstrado que as proteinas alteradas produzidas são rapidamente degradadas, não sendo incorporadas no sarcómero (Flashman, 2004). Dado que uma proteina sarcomérica é produzida em exclusivo a partir do alelo normal, é criado um desequilíbrio estequeométrico dos componentes dos filamentos, sendo suficiente para alterar a estrutura e função do sarcómero, inactivando um dos alelos, o que resulta numa redução da quantidade da proteina funcional (Alcalai, 2008; Alcalai, 2008; Seidman e Seidman, 2001; Sorajja, 2000).
Estudos recentes comprovaram a importância de mutações fundadoras em indivíduos com MH (Christiaans, 2010; Dhandapany, 2009). Estas são transmitidas de geração em geração, sendo esperadas em populações geneticamente homogéneas, devido a isolamento geográfico ou social. Estas mutações ocorrem maioritariamente no gene MYBPC3, codificando normalmente para o aparecimento de uma proteina truncada, possuindo efeitos menos maléficos que as restantes mutações associadas a MH (Seidman e Seidman, 2011)
O contraste entre a heterogeneidade genética e as mutações fundadoras na MH, oferecem uma nova abordagem para a avaliação da correlação genótipo – fenótipo. As
mutações fundadores possuem um menor impacto adverso sobre a fisiologia cardíaca, sendo associadas a um melhor prognóstico que as restantes mutações (Seidman e Seidman, 2011).
As mutações causais são suficientes para induzir uma hipertrofia cardíaca numa doença monogénica, sendo o determinante mais relevante na severidade do fenótipo de MH. A maioria das mutações no gene MYH7 estão associadas com o aparecimento precoce da doença, provocando uma hipertrofia cardíaca severa, enquanto mutações no gene MYBPC3 provocam o aparecimento da doença já numa fase mais tardia da vida e com uma menor severidade de hipertrofia cardíaca (Marian, 2008). Por outro lado, mutações nos componentes do filamento fino, em particular nos genes TNNT2 e TNNI3 estão associadas a um fenótipo de hipertrofia leve. No entrando, é necessário ter em conta a variabilidade da expressão da hipertrofia cardíaca, mesmo em indivíduos com mutações causais idênticas (Marian, 2008).
Apesar da heterogeneidade clínica observada na MH ser em grande parte fruto da heterogeneidade genética (quer de locus quer alélica), a variação do genótipo não é por si só suficiente para fazer variar as características clínicas. Nos EUA, por exemplo apesar de cada família apresentar a sua própria mutação, existe no entanto, uma grande diversidade no grau dos sintomas, idade de aparecimento da doença, extensão e localização da hipertrofia do ventrículo esquerdo e até mesmo o risco de morte súbita entre membros dessa mesma família. Igualmente o facto de, na maioria das vezes, estas mutações ditas “privadas” não serem recorrentes noutros indivíduos que não pertençam a essa família torna muito complexo o estabelecimento de correlações genótipo-fenótipo em MH (Ho, 2010).
Sabe-se que a variabilidade na expressão fenotípica da MH é devida a múltiplos factores, que incluem não só a heterogeneidade dos genes causais e respectivas mutações, presença de múltiplas variantes das proteínas sarcoméricas, genes modificadores, factores epigenéticos, microRNAs e modificações pós-traducionais nas proteínas (Marian, 2010). Em contraste, com os genes causais, os genes modificadores não são suficientes para provocar o fenótipo de MH, mas influenciam a expressão fenotípica desta, como o grau de hipertrofia cardíaca (Marian, 2002; Marian, 2008). A presença de genes modificadores foi evidenciada pela identificação de mutações causais em famílias com MH, que apresentavam um grau de variabilidade clínica considerável entre os membros da mesma família. Um dos genes conhecidos como sendo um dos potenciais genes modificadores de MH é o gene ACE1 que codifica para a enzima conversora de angiotensina-1 (Marian, 2008). A proteína codificada por este gene tem a função de converter a angiotensina I em angiotensina II, pela libertação do terminal His-Leu do péptido inactivo angiotensina I, resultando um aumento da actividade
vasoconstritora da angiotensina II e a um maior risco de morte súbita em associação a outras mutações causais de MH (GeneCards® http://www.genecards.org/cgi- bin/carddisp.pl?gene=ACEacedido a 30 de Setembro de 2011; Marian, 2002).
Recentemente foi reportado que aproximadamente 5% dos pacientes com MH, são portadores de mais que uma mutação em genes distintos ou mesmo dentro do mesmo gene - heterozigótico duplo ou heterozigóticos compostos, respectivamente (Ho, 2010; Ingles, 2005). Estes pacientes podem desenvolver um fenótipo clínico mais severo devido a uma dose dupla da mutação num gene em específico (Ho, 2010; Ingles, 2005; Girolami, 2010). Os pacientes que são homozigóticos (mutação idêntica presente em ambos os alelos de um gene especifico) para uma mutação ou heterozigóticos (mutação que afecta somente um dos alelos de um gene especifico) para uma mutação composta, apresentam uma hipertrofia mais acentuada e um pior prognóstico que os pacientes que possuem somente um alelo afectado e um alelo normal (Ahmad e Seidman, 2005).
Para além destes factores genéticos e epigenéticos, os factores ambientais, que incluem a dieta, o estilo de vida e a prática de exercício físico, contribuem igualmente para a variabilidade fenotípica observada na MH. No entanto, até ao momento, não existe nenhum estudo concreto que tenha analisado estes factores, relacionando-os de forma directa com o aparecimento do fenótipo de MH.
A prática de exercício físico em indivíduos com MH tem recebido especial atenção, nomeadamente em atletas de alta competição, dado que alguns destes podem desenvolver uma hipetrofia do ventrículo esquerdo substancial, como parte da adaptação fisiológica ao exercício intenso, podendo em alguns casos regredir, caso estes parem o treino intensivo (hipertrofia não patológica) (Alcalai, 2008; Basavarajaiah, 2007; Maron, 2006).