Discussão

a. Características da População Estudada

O Serviço de Nefrologia do Hospital de Faro é a única unidade de referenciação de doentes renais crónicos da Região do Algarve. Não existem limitações aparentes do ponto de vista social e económico em relação ao acesso, sendo este, por outro lado, tanto mais rápido quanto mais grave for a situação clínica do doente. Assim sendo, pensamos que a população analisada reflecte a realidade nefrológica actual da Região. Foram incluídos 95 doentes seguidos durante um período médio de 24,1 meses. Consideramos que o tempo de follow-up poderia ter sido mais longo. Contudo, atendendo ao facto de se tratar de uma população já em fase adiantada da doença renal, houve um número significativo de doentes que iniciaram diálise, permitindo uma análise que pôde identificar quais os factores relacionados com a progressão da doença. Do mesmo modo, devido à mortalidade importante observada (frequente nos doentes renais), também se conseguiu, no período de seguimento, identificar factores de risco de mortalidade. A nossa população mostrou um predomínio do sexo masculino, o que está de acordo com os vários registos da doença renal crónica (USDRS, 2001b; Strengel et al, 2003; Wakai, 2004). A idade média dos nossos doentes também se mostrou elevada, tendo 85,3 e 60% dos doentes uma idade superior a 60 e a 70 anos, respectivamente. Estes dados espelham a tendência dos últimos anos a nível dos países ocidentais, que é o envelhecimento da população

em geral e dos doentes renais em particular (Port, 1992; Strengel, 2003; USDRS, 2005c) . A Região do Algarve, como atrás foi referido, tem um índice de idosos superior à média do País, verificando-se nas duas últimas décadas que a proporção de idosos a iniciarem terapêutica substitutiva da função renal tem aumentado de modo constante (Amorim

et al, 1988; Neves, 1995).

Quanto à etiologia da doença renal, a diabetes mellitus foi a patologia predominante (31,6%), seguindo-se a nefroangiosclerose (21,1%), dados perfeitamente comparáveis aos europeus e aos dos EUA (Port, 1992; Strengel et al, 2003; USDRS, 2001b; EDTA-ERA Registry, 2005). Verificámos no entanto, especificamente em relação à nossa região, um aumento significativo da diabetes, que passou a ser a causa mais importante de doença renal crónica, o que não acontecia há duas décadas atrás (Amorim et al, 1988). Encontrámos também uma elevada prevalência de doentes com etiologia desconhecida (23,2%). Este facto pode ser explicado pelo estádio avançado da doença renal da população avaliada e também por uma referenciação tardia, não tendo sido deste modo possível num número significativo de casos esclarecer a etiologia da doença de base.

b. Avaliação antropométrica e ASG-m

Não existe nenhum parâmetro que isoladamente defina o estado nutricional de um indivíduo, pelo que vários métodos têm sido utilizados na avaliação nutricional: antropométricos, biológicos, laboratoriais e

impedância bio-eléctrica, a absorciometria de dupla emissão de raios X e a ressonância magnética, tem também vindo a ser usada (Stenvinkel et al, 2000a; Saxena e Sharma, 2004). Estas técnicas são, no entanto, dispendiosas e pouco acessíveis, pelo que a maioria dos estudos incorpora, na avaliação nutricional, os métodos por nós utilizados. A nossa avaliação incluiu ainda a ASG-m (Kalantar-Zadeh et al, 1999). Sabe-se que a prevalência da má-nutrição é extremamente variável nos doentes renais, devido aos diversos métodos usados e aos diferentes estádios da doença em que se encontram as populações analisadas. Os índices antropométricos da nossa população são sobreponíveis aos encontrados em outros trabalhos (Mota et al, 1988; Morais et al, 2005), havendo no entanto algumas diferenças, valores inferiores, quando comparados com doentes dos EUA ou do Norte da Europa (Heimburger

et al, 2000; Kalantar-Zadeh et al, 2004c). Quanto ao valor da ASG-m,

verificámos que o valor médio na nossa população é superior (12,2 vs 10,9) ao encontrado por Kalantar-Zadeh e colaboradores (1999). Apesar destes autores terem estudado uma população já em diálise, constatámos que a idade média dos seus doentes é francamente mais baixa que a idade do nosso grupo (57 vs 69,4 anos), podendo este dado ser importante uma vez que a idade elevada se associa a um pior estado nutricional (Kalantar-Zadeh et al, 1999, 2004a; Stenvinkel et al, 2000a). Apesar da maioria dos nossos doentes (71,5%) estar em risco de desnutrição e de apenas 5,3% terem uma avaliação normal, verificamos que apenas 23,2% dos doentes se apresentavam com desnutrição ligeira a moderada. Mesmo tratando-se de uma população na fase pré-diálise, a insuficiência

renal já é bastante grave (FG estimada média de 16,1 ml / min), para além de ser uma população com uma grande proporção de doentes idosos, podendo, deste modo, ser considerado bastante aceitável o estado nutricional dos nossos doentes.

c. Parâmetros hematológicos e dose de estimulador da eritopoiese

Como já foi referido, os valores hematológicos e a dose de darbepoietina são valores médios de cada doente, desde o início da observação até ao final do estudo, até à data da entrada do doente em diálise ou do seu óbito. Na doença renal crónica, a anemia está quase invariavelmente presente quando a FG desce abaixo de 30 ml / min (Eschbach et al, 1985). Na nossa população, ao longo do período de observação, 72 doentes (75,8%) necessitaram, pelo menos durante algum tempo, de um estimulador da eritropoiese (AEE), neste caso a darbepoietina, administrada sempre por via subcutânea. Em relação a este AEE, não parece haver vantagem, em termos de redução de dose, da utilização da via subcutânea, contrariamente ao que sucede com os estimuladores tradicionais, eritropoietina α e β (Kaufman et al, 1998). Por outro lado, a dose semanal de darbepoietina por via intravenosa será equivalente à da eritropoietina β por via subcutânea, com o inconveniente da administração desta ter que ser repetida (Prata et al, 2007). A nossa dose média de 0,467 μg /kg /semana de darbepoietina é relativamente elevada em relação a alguns estudos (Jungers et al, 2001b; Cruz et al, 2003; Ling et al, 2005), mas semelhante

pré-diálise (Kuriyama et al, 1997; Locatelli et al, 2001; Toto et al, 2004). Refira-se que um dos factores responsáveis por esta dose mais alta poderá ser a ausência de uma óptima repleção dos depósitos de ferro, sempre mais difícil quando não se tem a via intravenosa acessível, como acontece nos doentes na fase pré-dialítica. Este estudo teve, contudo, como consequência a utilização mais frequente da via intra-venosa, sobretudo nos doentes com maiores deficiências em ferro. Porém, no que se refere aos níveis de ferritina, apenas 61,5 e 39,7% dos nossos pacientes apresentaram valores superiores a 50 e a 100 ng / ml. Há recomendação para que os doentes renais, sob terapêutica com AEE, tenham níveis de ferritina acima de 100 ng / ml (Revised European BPG

for Management of Anaemia, 2004b).Por outro lado, quando se observa a distribuição dos valores da hemoglobina, verificamos que somente 15,7 e 29,4% dos doentes apresentaram valores abaixo de 10 e 11 g / dl, respectivamente. Somos, deste modo, levados a pensar que uma optimização da terapêutica marcial teria como consequência uma redução do número de doentes com valores baixos de hemoglobina e/ou uma diminuição da dose média de darbepoietina. É ainda importante salientar que os doentes que surgiram numa fase mais adiantada da sua doença, com valores mais baixos de hemoglobina, na maior parte das vezes iniciaram diálise mais precocemente, tendo portanto evidenciado uma média dos valores de hemoglobina mais baixa, apesar de doses mais elevadas de AEE. Como já se mencionou, o estudo PRESAM mostra que, mesmo havendo uma referenciação precoce, é por vezes difícil atingirem-se os valores alvo de hemoglobina (Valderrábano, 2002).

Nesse estudo, com 57% dos doentes seguidos em Nefrologia pelo menos um ano antes do inicio de diálise, verificou-se que apenas 20% tinham valores de hemoglobina ≥ 12 gr / dl no início da terapêutica substitutiva. Num estudo epidemiológico espanhol, Cruz e colaboradores (2003) observaram que 76% dos doentes apresentavam hemoglobina < 11 gr / dl no início da diálise e apenas 36,5% dos doentes estavam medicados com AEE. Num outro estudo retrospectivo, Jungers e colaboradores (2002) verificaram que 69% dos doentes fizeram AEE antes do início de diálise (percentagem comparável à nossa), não especificando no entanto a sua dose média e tendo evidenciando os doentes níveis mais elevados de ferritina. Apesar dos nossos doentes estarem medicados com uma dose relativamente elevada de AEE, houve uma proporção elevada de doentes (66,3%) que atingiram os níveis alvo de hemoglobina (> 11 gr / dl) (Revised European BPG for Management of Anaemia, 2004b), podendo no entanto estes resultados ser melhorados, sobretudo com o recurso mais frequente à terapêutica marcial intra-venosa.

d. Parâmetros bioquímicos

Tratando-se de uma população de doentes nos estádios 4 e 5 da doença renal crónica, são previsíveis os valores dos parâmetros das Tabelas 4 e 5. Será de registar os valores médios da albumina, da pré-albumina e do colesterol total, que pressupõem um razoável estado nutricional dos doentes, de acordo com a ASG-m. Os valores médios da PTH também reflectem a fase avançada da doença renal, com o aparecimento do

e. Parâmetros inflamatórios e homocisteína

No que diz respeito aos parâmetros inflamatórios e valor de homocisteína, os nossos doentes foram comparados com um grupo controlo de indivíduos saudáveis (dadores de sangue). De modo esperado, encontrámos na população de doentes renais valores significativamente mais elevados.

Existem várias razões para que os marcadores inflamatórios estejam aumentados na doença renal crónica (pré-diálise), reflectindo desde logo um aumento da actividade inflamatória: diminuição da depuração renal das citocinas pró-inflamatórias e da PCR, acumulação de produtos de glicação avançada, doença aterosclerótica e cardíaca congestiva associadas e presença de várias doenças inflamatórias ou infecciosas (Stenvinkel, 2002b), como as doenças periodontais, que serão mais frequentes e graves nos doentes renais do que na população em geral (Naugle et al, 1998; Chen et al, 2006). De facto, tem sido demonstrada uma relação inversa entre a função renal e os níveis séricos da PCR (Panichi et al, 2002; Ates et al, 2005), do TNF-α (Stenvinkel, 2002b; Malaponte et al, 2002) e da IL-6 (Bolton et al, 2001; Panichi et al, 2002; Malaponte et al, 2002; Pecoits-Filho et al, 2003). Mesmo para alterações ligeiras da função renal, avaliadas pela cistatina C, verificou-se uma correlação significativa entre os níveis deste marcador e os níveis de cinco marcadores inflamatórios: PCR, IL-6, TNF-α, TNFRI e TNFRII (Keller et al, 2007). Além do mais, vários trabalhos têm também mostrado uma relação directa entre os níveis de PCR e de IL-6 (Tripepi

nossa população, onde encontrámos uma relação directa bastante forte (r = 0,545 p = 0,0001) (Figura 9). Este dado poderá ser explicado pelo facto de existir uma relação fisiopatológica entre ambas, pois a IL-6 aumenta a síntese hepática da PCR, para além de coexistirem e / ou participarem no mesmo processo inflamatório (Libby, 2002). Por outro lado, a PCR também é capaz de aumentar a produção da IL-6 (Yeh et al, 2003).

No que se refere à homocisteína, também se encontra elevada na insuficiência renal. Poder-se-á dizer que existe uma relação inversa, quase linear, entre os seus níveis e o valor da filtração glomerular (Van Guldener, 2006).As causas possíveis dos níveis elevados são a alteração da excreção renal, a diminuição do metabolismo renal e a inibição enzimática (alteração da transulfuração ou bloqueio da remetilação) por toxinas urémicas (Perna et al, 2001; Van Guldener, 2006).

f. Avaliação cardiovascular

É esperada a prevalência da patologia cardiovascular da nossa população. A prevalência da hipertensão arterial (80% dos doentes) está de acordo com a literatura (Amorim et al, 1988; Buckalew et al, 1996; Ridao et al, 2001). Ridao e colaboradores (2001) apresentam uma prevalência de hipertensão de 80,5% em doentes com insuficiência renal crónica antes de terapêutica substitutiva. Sendo esta prevalência variável consoante a etiologia da doença renal (mais frequente na diabetes, doença poliquística e glomerulopatias), está dependente sobretudo do estádio da doença renal e da idade do doente (Amorim et al, 1988; Buckalew et al, 1996; Ridao

A doença cardíaca isquémica (DCI) tem, nos doentes em hemodiálise, também uma prevalência aumentada em relação à população em geral (Foley et al, 1998),variando, conforme os estudos, de 24% (em doentes jovens não diabéticos) a 85% (doentes diabéticos com muito tempo de diálise) (Goldsmith e Covic, 2001). Contudo, apesar de relevante, são em pequeno número os dados sobre DCI nos estádios mais precoces da doença renal. A simples ausência de referência, o uso de diferentes definições e a não utilização de angiografia na totalidade dos doentes justificam esta escassez de informação. Calcula-se que 14 a 40% dos doentes com doença renal crónica possam ter DCI (Baigent et al, 2000; Holland e Lam; Levin, 2003). Num estudo englobando doentes com valores de creatinina plasmática entre 1,4 e 3,0 mg/dl, Culleton e colaboradores (1999) encontraram uma prevalência de 14,2 e 16,3%, respectivamente nos sexos masculino e feminino. Refira-se que neste estudo, os homens e as mulheres tinham uma idade média de 54,4 e 66,4 anos, respectivamente. Deste modo, uma prevalência de 25,3% no nosso estudo encontra-se dentro dos limites esperados. Tendo sido só possível a realização de ecocardiograma, em tempo útil, a 69 doentes, verificámos que 53 (66,7%) apresentavam critérios de hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE). Inúmeros factores contribuem para a sua génese, nos doentes renais crónicos, nomeadamente a idade, diabetes, hipertensão, anemia e aumento do volume extracelular (Parfrey et al, 1996; Neves et

al, 1997; Tucker et al, 1997; Middleton et al, 2001). A sua prevalência é

variável, de 16 a 75%, dependendo fundamentalmente do estádio da doença renal (Foley et al, 1995; Tucker et al, 1997; Levin et al, 1999).

Neste caso, tendo em conta a idade e os estádios 4 e 5 da doença renal dos nossos doentes, pensamos que a prevalência de 66,7% HVE está de acordo com outros autores.

A ultrassonografia para avaliação não invasiva da doença aterosclerótica tem-se tornado prática corrente nos últimos anos. Na realidade, o índice média-íntima carotídeo tem-se revelado um bom indicador da aterosclerose subclínica (Abdelghaffar et al, 2006), estando inclusivamente o seu aumento associado a maior morbilidade e mortalidade vascular, quer na população em geral (Bots et al, 1997; Staub et al, 2006), quer nos doentes renais (Benedetto et al, 2001; Kato et al, 2003; Ekart et al, 2005). Há evidência de que os doentes renais, mais susceptíveis à aterosclerose, apresentam indíces íntima-média carotídeo superior aos não doentes renais (Rahn et al, 2000; Grekas et al, 2006). Num estudo englobando mais de 1000 residentes em Beijing, foi demonstrado que o valor da filtração glomerular se relacionou de modo inverso com a espessura do CIMC (Zhang et al, 2007). A avaliação do índice média- íntima nos nossos doentes (apenas possível em 56) mostrou um valor médio de 0,92 mm, valor intermédio do publicado por Stenvinkel e colaboradores (2002b) e por Grekas e colaboradores (2006), respectivamente de 0,69 e 1,11 mm.

g. Terapêutica medicamentosa relevante em termos de inflamação

IECA / ARAII influenciavam os ditos parâmetros. Verificámos que os doentes medicados com vitamina D e com estatinas mostraram valores inferiores de PCR. Importante foi o facto dos doentes medicados com ambas as drogas apresentarem valores dos marcadores inflamatórios ainda mais baixos, o que sugere a existência de um efeito anti- inflamatório adicional.

Recentemente, Teng e colaboradores observaram que a terapêutica com vitamina D activa injectável se associava a uma diminuição da mortalidade (vascular e por todas as causas), em doentes hemodialisados (Teng et al, 2005). Do mesmo modo, Shoji e colaboradores (2004) mostraram uma diminuição da mortalidade, também em doentes hemodialisados, com o alfacalcidol per os. Esta diminuição da mortalidade poderá ser explicada por vários factores, como a melhoria da função cardíaca, o efeito anti-hipertrófico cardíaco, a diminuição da proliferação das células musculares lisas, a melhoria do perfil lipídico e das funções imunológicas (Shoji et al, 2004). O processo inflamatório que termina na libertação de citocinas pelos macrófagos e células T induz proliferação das células musculares lisas e formação da placa aterosclerótica. Estes processos são inibidos pela vitamina D, que tem a capacidade de diminuir a resposta das células inflamatórias e aumentar a das células anti-inflamatórias, de modo a favorecer um perfil anti- inflamatório (McCarty, 2005; Levin, 2006). Levin e Li (2005) apontam três mecanismos principais através dos quais a vitamina D poderá ter efeitos protectores a níval cardiovascular: 1. efeito anti-inflamatório,

anti-aterogénico e protector vascular 2. inibição da hipertrofia cardíaca e da proliferação do miócito 3. regulação do sistema renina-angiotensina. No que se refere às estatinas, para além de inibirem a síntese do colesterol, têm efeito anti-inflamatório, quer na população em geral (Ridker et al, 2005a), quer nos doentes renais (Ichihara et al, 2002). A sua utilização nos doentes renais, devido ao elevado risco cardiovascular, tem plena justificação. Apesar dos resultados dos ensaios clínicos serem contraditórios (Wanner et al, 2005; Fellstrom et al, 2005), uma análise

post hoc do estudo 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

mostrou, que no subgrupo de 2314 doentes com insuficiência renal (FG < 75 ml / min /1.73 m2), a simvastatina reduziu em 33% o risco de eventos coronários e em 38% o risco de revascularização coronária (Chonchol et

al, 2007b). Recentemente, Panichi e colaboradores (2006) mostraram a

eficácia da simvastatina na diminuição não só dos valores do colesterol, mas também dos níveis da PCR e da IL-6. Verificaram ainda que a simvastina é capaz de diminuir a produção de IL-6 e IL-8 in vitro. As estatinas não só reduzem os mediadores inflamatórios, in vivo e in vitro (Vaughan et al, 1996; Rosensson et al, 1999; Li e Chen, 2003; Panichi et

al, 2006), como têm a capacidade de inibirem a interacção entre os

leucócitos e o endotélio e reduzirem o número de células inflamatórias a nível da placa aterosclerótica (Niwa et al, 1996). Na nossa população, verificámos que possivelmente a associação de vitamina D e de estatinas terá ainda um maior efeito anti-inflamatório (Neves et al, 2007c), não havendo outros dados na literatura que confirmem este facto, quer na população em geral, quer em doentes renais crónicos.

Em relação aos doentes medicados com IECA / ARA II, não encontrámos diminuição da actividade inflamatória, tal como outros (Anand et al, 2005; Ridker et al, 2006). Ridker e colaboradores (2006) observaram que a associação de diurético ao ARAII impede a diminuição dos níveis da PCR. Do mesmo modo, a ausência de diferença da actividade inflamatória nos nossos doentes sob IECA ou ARAII, poderá ser devido ao facto de estarem medicados, na sua maioria, com diuréticos.

Dados experimentais sugerem que a angiotensina II tem efeitos pró- inflamatórios a nível da parede vascular, com formação de ROS, citocinas e moléculas de adesão (Pepine, 1997; Aviv, 2002; Brasier et al, 2002). Deste modo, é de esperar que os fármacos que antagonizam a angiotensina II, como os IECA e ARAII, tenham actividade anti- inflamatória. Existem, de facto, evidências de que a utilização deste tipo de fármacos diminui a inflamação em doentes não renais (Di Napoli e Papa, 2003) e em doentes renais (Stenvinkel et al, 1999; Kamper, 2007), considerando-se ser um efeito de classe.

h. Início de terapêutica substitutiva da função renal, hospitalização e mortalidade

Durante o período de observação, 48 doentes entraram em terapêutica substitutiva da função renal, estando a maioria (73%), na altura da primeira observação, já no estádio 5 da doença renal. Na literatura não existem muitos trabalhos a analisarem especificamente a progressão para

sobretudo neste estádio. Nos estudos com doentes renais em fases mais precoces da doença, a análise da evolução é sobretudo feita em termos de deterioração da FG e não de entrada em diálise (Keith et al, 2004). Dos nossos 51 doentes no estádio 4 da doença, 13 (25,5%) entraram em diálise. Poderemos dizer que estes resultados terão valores intermédios em relação aos apresentados por Keith e colaboradores (2004)e por Hou e colaboradores (2006).

Quanto à hospitalização, existem dados sobretudo de doentes hemodialisados. Num trabalho englobando doentes nos estádios 3 e 4, Holland e Lam (2000) verificaram que o período médio até à primeira hospitalização foi de 18,9 meses, não mostrando o número de hospitalizações nem o número de dias de internamento. No entanto, comparando os nossos dados (0,58 internamentos e 5,2 dias por ano de doente em risco) com os da literatura, referentes a doentes dialisados, poderemos dizer que são bastante aceitáveis, podendo mesmo ser considerados bons. Rocco e colaboradores (1996), numa população de 1572 doentes dialisados, com uma idade média de 57,4 anos, encontraram uma média de 8,8 dias de internamento por ano, e Arora e colaboradores (2000) observaram também em doentes dialisados uma média de 2,2 hospitalizações e 14,8 dias de internamento por ano de doente em risco, respectivamente. Ainda analisando as taxas de hospitalização, em doentes já em terapêutica substitutiva da função renal, Rayner e co-autores (2004), no estudo DOPPS (Dialysis Outcomes and

Practice Patterns Study), apresentam taxas mais elevadas em cinco

em risco, respectivamente em Itália e em França. Registe-se que neste estudo, envolvendo 6109 doentes, as idades médias dos mesmos, de 58 no Reino Unido a 62,4 anos em Itália, são significativamente inferiores à idade média da nossa população (Rayner et al, 2004).Se, por um lado, se poderá dizer que os doentes dialisados estarão numa fase mais adiantada da doença, por outro, verificamos que a idade média da nossa população é bastante mais elevada e a prevalência de diabetes é importante. Como Go e colaboradores (2004) mostram, à medida que a doença renal progride, o risco de hospitalização também aumenta, tendo os doentes nos estádios 4 e 5 um risco de hospitalização aumentado em 2,1 e 3,1 vezes, respectivamente, quando comparados com indivíduos com filtração glomerular superior a 60 ml / min.

No que diz respeito à mortalidade verificaram-se 32 óbitos (0,17 óbitos por ano de doente em risco), o que corresponde a uma sobrevivência