Dissolve-se a amostra em ácido clorídrico 1M com efervescência, envolvendo um

gás incolor que passa por dentro de hidróxido de cálcio SR, produzindo um precipitado branco imediatamente.

CARACTERÍSTICAS

pH (V.2.19): 5,0 a 7,5, numa solução constituída no recipiente selado, tomando o

cuidado de eliminar a pressão dentro do recipiente durante a reconstituição, contendo 100 mg de ceftazidima por ml.

Determinação de peso (V.1.1): Cumpre o teste.

Determinação de volume (V.1.2): Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6): Cumpre o teste.

Perda por dessecação (V.2.9.). Secar cerca de 0,3 g de amostra, previamente

pesada, em estufa, a 25°C, sob pressão máxima de 5 mm de mercúrio, por 4 horas. Onde contém arginina, a perda não é maior do que 12,5% do seu peso. Onde contém carbonato de sódio, a perda não é maior do que 13,5% do peso. Onde contém arginina, usar a percentagem de perda, m, para calcular, a substância dessecada e livre de arginina, no resultado da solução amostra 1, em Doseamento. Onde contém carbonato de sódio, aquecer o resíduo, sob pressão máxima de 5 mm de mercúrio, a 100°C por 3 horas, e calcular a percentagem total de peso perdido. Usar esse percentual, m, para calcular, a substância dessecada e livre de carbonato de sódio, no resultado da solução amostra 1, obtida no Doseamento.

Conteúdo de carbonato de sódio (se presente).

Solução de cloreto de potássio: dissolver 19,07 g de cloreto de potássio para 1000 ml

com água.

Solução padrão: dissolver quantidade conhecida de cloreto de sódio, previamente

dessecado a 105°C por 2 horas, em água para obter uma solução de concentração de 14 µg/ml. Transferir 10 ml desta solução para balão volumétrico de 100 ml e adicionar 10 ml de solução de cloreto de potássio. Diluir com água para completar o volume.

Solução amostra: utilizar solução estoque, descrita em solução amostra 1, no

Doseamento. Diluir quantitativamente, passo a passo, se necessário, com água, para

obter solução contendo aproximadamente 12,5 µg/ml de carbonato de sódio. Transferir 10 ml desta solução para balão volumétrico de 100 ml e adicionar 10 ml de solução de cloreto de potássio. Diluir com água para completar o volume.

Solução branco: transferir 10 ml de solução de cloreto de potássio para balão

volumétrico de 100 ml, diluir com água para completar o volume.

Procedimento: determinar as absorbâncias da solução padrão e teste em 589 nm,

utilizando espectrofotômetro de absorção atômica, equipado com lâmpada de sódio e chama de ar-acetileno, utilizando a solução branco como branco. Calcular a percentagem de carbonato de sódio na amostra pela fórmula:

(105,99/116,88)(0,1 C/M)(Au/As),

onde 105,99 é o peso molecular do carbonato de sódio; 116,88 é o dobro do peso molecular do cloreto de sódio; C é a concentração, em µg/ml, de cloreto de sódio na

solução padrão; M é a quantidade, em mg, de ceftazidima pó para solução injetável em

cada ml da solução teste, baseada na quantidade usada para preparar a solução estoque e na diluição; Au e As são as absorbâncias da solução teste e padrão, respectivamente. Usar esta percentagem, correspondente à base anidra e livre de carbonato de sódio, no cálculo do doseamento em Solução amostra 1, no Doseamento.

Limite de piridina.

Fase móvel: misturar acetonitrila, fosfato de amônia monobásico 0,25 M e água

(300:100:600) ajustando-se o pH para 7,0 + 0,1 com hidróxido de amônia. Filtrar em membrana de poro de 1µm de diâmetro e desgaseificar. Fazer ajustes se necessário.

Tampão pH 7,0: dissolver 5,68 g de fosfato de sódio dibásico anidro e 3,63 g de

fosfato de potássio monobásico em água para completar 1000 ml.

Solução padrão: Transferir cerca de 250 mg de piridina, previamente pesado, para

balão volumétrico de 100 ml e diluir em água. Imediatamente antes da cromatografia, transferir 2 ml desta solução para balão volumétrico de 200 ml, diluir com tampão pH 7,0 para obter solução com concentração final de 25 µg/ml de piridina.

Solução amostra: transferir cerca de 660 mg de ceftazidima pó para injeção,

previamente removida do frasco-ampola e pesada, para balão volumétrico de 100 ml e diluir com tampão pH 7,0. Esta solução deve ser armazenada em local frio e utilizada dentro de, no máximo, uma hora.

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4): Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm, coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada (5 µm) (L1); fluxo de fase móvel de 1,6 ml/minuto. O fator de cauda para o pico do padrão não é maior que 2,5; e o desvio padrão relativo para as réplicas das injeções não é maior que 3%.

Procedimento: Injetar, separadamente, 10 µL das soluções amostra e padrão,

registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos de piridina. . Calcular o teor de piridina na amostra pela fórmula descrita abaixo:

10(C/W)(ru/rs)

onde C é a concentração, em µg/ml, de piridina na solução padrão; W é o peso, em mg, de ceftazidima pó para solução injetável; ru e rs são as áreas dos picos obtidas para a solução amostra e padrão, respectivamente. Não mais que 0,4% de piridina é encontrada no conteúdo de carbonato de sódio; e não mais que 0,3% no conteúdo de arginina.

Conteúdo de arginina (se presente).

Fase móvel: dissolver 1,15 g de fosfato de amônio monobásico em aproximadamente

800 ml de água. Ajustar o pH para 2,0 + 0,1 com ácido fosfórico e diluir para 1000 ml com água. Preparar mistura filtrada e degaseificada de acetonitrila e desta solução (750:250). Fazer ajustes, se necessário.

Solução padrão: dissolver quantidade conhecida de ceftazidima pentahidratada SQR e L-arginina SQR em água para obter solução de concentração 0,2 mg/ml.

Solução amostra: dissolver quantidade conhecida de ceftazidima pó para solução

injetável em água para obter solução de concentração 0,2 mg/ml.

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 206 nm; coluna analítica de 25 cm de comprimento e 4,0 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada (20 µm) (L20) e uma pré-coluna de 50 cm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno (L27); fluxo de fase móvel de 1 ml por minuto. O fator de cauda para o pico de arginina não é maior que 4; e a resolução entre os picos de ceftazidima e arginina não é menor que 6.

Procedimento: Injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e da solução

amostra registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de arginina na amostra pela fórmula descrita abaixo:

100(Cs/Cu)(ru/rs)

onde Cs é a concentração, em mg/ml, de L-arginina SQR na solução padrão; Cu é a concentração, em mg/ml, de ceftazidima pó para solução injetável na solução amostra; ru e rs são as áreas dos picos de arginina obtidas para a solução amostra e padrão, respectivamente. Utilizar esta percentagem, correspondente a base anidra e livre de arginina, no cálculo do Doseamento em Solução amostra 1.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Endotoxinas Bacterianas (V.5.1.9). No máximo 0,10 EU/mg de ceftazidima.

Esterilidade (V.5.1.1-5). Cumpre o teste. Empregar o método de filtração por

membrana.

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico de antibióticos (V.5.2.17). Reconstituir o conteúdo de 10 frascos conforme indicado pelo produtor. Dissolver padrão e amostra, em água estéril, às concentrações empregadas na curva padrão.

Microrganismo: Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Concentrações de trabalho: 8, 16 e 32 µg/ml

Camada base: 21 ml do meio 2 Camada semeada: 4 ml do meio 1 Volume da amostra: 150 µl

Período de incubação: 35°C por 18 horas.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254nm; coluna de 15 cm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada (5µm) (L1); fluxo de fase móvel de 2 ml/minuto.

Tampão pH 7,0: dissolver 42,59 g de fosfato de sódio dibásico anidro e 27,22 g de

fosfato de potássio monobásico em água para completar 1000 ml.

Fase móvel: misturar 40 ml de acetonitrila e 200 ml de tampão pH 7,0 e diluir com água

para obter solução final de 2000 ml. Filtrar com filtro de porosidade de 1 µm ou menos e degaseificar. Fazer ajustes se necessário.

Solução amostra 1: transferir quantidade previamente pesada de ceftazidima pó para

solução injetável equivalente a 250 mg de ceftazidima para balão volumétrico de 250 ml. Diluir com água para obter a solução estoque. Proteger esta solução estoque da luz. Imediatamente antes da injeção, transferir 5 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml. Diluir com água para completar o volume.

Solução amostra 2 (utilizado para os recipientes de dose única): reconstituir o pó de

ceftazidima para solução injetável em água, conforme especificado no rótulo do medicamento. Retirar todo o conteúdo do recipiente utilizando uma agulha hipodérmica. Diluir quantitativamente a solução com água para obter uma solução final de 1 mg/ml. Proteger esta solução estoque da luz. Imediatamente antes da injeção, transferir 5 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml. Diluir com água para completar o volume.

Solução amostra 3 (utilizado quando a quantidade de ceftazidima é fornecida no

volume da solução reconstituída): reconstituir o pó de ceftazidima para solução

injetável em água, volume previamente medido, correspondente ao volume de solução constituinte conforme especificado no rótulo do medicamento. Diluir quantitativamente um volume previamente medido desta solução com água, para obter uma solução final de 1 mg/ml. Proteger esta solução estoque da luz. Imediatamente antes da injeção, transferir 5 ml desta solução para balão volumétrico de 50 ml. Diluir com água para completar o volume.

Solução padrão: transferir cerca de 29 mg de ceftazidima pentahidratada SQR para

balão volumétrico de 25 ml, contendo 2,5 ml de solução tampão pH 7,0, misturar até completa dissolução. Diluir com água para completar o volume. Proteger esta solução estoque da luz. Imediatamente antes da injeção, transferir 5 ml desta solução estoque para balão volumétrico de 50 ml, diluir com água para completar o volume. Esta solução contém aproximadamente 100 µg/ml de ceftazidima.

Solução de resolução: preparar uma solução do isômero delta 3 de ceftazidima SQR em

tampão pH 7,0 para obter solução final de concentração 0,1 mg/ml (=100 µg/ml). Imediatamente antes da injeção, misturar 1 ml desta solução com 8 ml de água e 1 ml da solução estoque utilizada para preparar a solução padrão.

Procedimento: Injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e amostra e medir as

áreas dos picos. Para as soluções amostras 2 e 3, calcular a quantidade, em mg, de ceftazidima na amostra analisada, pela fórmula:

C (ru/rs), em que:

C é a concentração, em µg/ml, de ceftazidima na solução padrão; ru e rs são as áreas dos picos obtidas com a solução amostra e padrão, respectivamente.

Para a solução amostra 1, calcular o teor de ceftazidima dessecada e livre de carbonato de sódio ou arginina numa amostra de ceftazidima pó para solução injetável pela fórmula:

25,000 [C/W(100 – m – s)]( ru/rs)

onde, C é a concentração em µg/ml de ceftazidima na preparação padrão; W, é a quantidade, em mg, de ceftazidima pó para solução injetável usado para preparar a

solução amostra 1; m é a quantidade de perda por dessecação; s é a percentagem de

carbonato de sódio ou arginina presente na amostra; e ru e rs são as áreas dos picos obtidas com a solução amostra e padrão, respectivamente. Calcular a quantidade em mg,

de ceftazidima, retirada do recipiente de origem, ou na porção da solução reconstituída, pela fórmula:

(L/D) (C) (ru/rs),

onde L é o valor rotulado, em mg, de ceftazidima no recipiente, ou no volume da solução reconstituída; D é a concentração, em µg/mL, de ceftazidima na solução amostra 2 ou na solução amostra 3,baseado no valor rotulado do recipiente ou na porção da solução reconstituída, respectivamente, e na diluição.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes hermeticamente fechados.

ROTULAGEM