considerando que é responsabilidade da ANVISA a atualização e revisão periódica da Farmacopéia Brasileira;

(1)

Agência Nacional de Vigilância Sanitária

www.anvisa.gov.br

Consulta Pública nº 23, de 13 de maio de 2009. D.O.U de 15/05/09

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe confere o inciso IV do art. 11 e o art. 35 do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso V e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 5 de maio de 2009, e

considerando que é responsabilidade da ANVISA a atualização e revisão periódica da Farmacopéia Brasileira;

considerando o Processo de Revisão de Monografias da Farmacopéia Brasileira por instituições de ensino superior; e

considerando que devem ser observadas as especificações de qualidade determinadas pela Farmacopéia Brasileira, para fins de controle de qualidade, registro e análises fiscais de produtos sujeitos ao regime de vigilância sanitária;

adota a seguinte Consulta Pública e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:

Art. 1º Fica aberto, a contar da data de publicação desta Consulta Pública, o prazo de 30 (trinta) dias, para que sejam apresentadas sugestões aos textos das monografias de especialidades farmacêuticas que foram objeto do Projeto de Revisão de Monografias da Farmacopéia Brasileira;

Art. 2º Informar que as monografias de especialidades farmacêuticas revisadas, listadas no Anexo, estarão disponíveis, na íntegra, durante o período de consulta no endereço eletrônico www.anvisa.gov.br;

Art. 3º As contribuições deverão ser encaminhadas à ANVISA, identificando a monografia, a sugestão e respectiva justificativa. Poderão ser encaminhadas por escrito para: Agência Nacional de Vigilância Sanitária/DIMCB/Farmacopéia Brasileira, SIA, Trecho 5, Área Especial 57, Bloco D, 5º Andar - Brasília/DF, CEP 72.205-050, ou Fax: (061) 3462-6791 ou e-mail: cp23.farmacopeia@anvisa.gov.br.

Art. 4º Findo o prazo estipulado no Art. 1º, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária submeterá à Comissão da Farmacopéia Brasileira as contribuições enviadas para avaliação e os encaminhamentos devidos.

DIRCEU RAPOSO DE MELLO

Anexo – Lista de monografias revisadas de especialidades farmacêuticas

1 aciclovir, comprimidos

2 ácido nalidixico, suspensão oral 3 aminofilina, comprimidos

4 amoxicilina e clavulanato de potássio, comprimidos 5 amoxicilina e clavulanato de potássio, solução injetável 6 amoxicilina e clavulanato de potássio, solução oral 7 atenolol e clortalidona, comprimidos

8 azatioprina, comprimidos 9 azitromicina, cápsulas

10 benzilpenicilina benzatina estéril, pó para suspensão injetável 11 benzilpenicilina potássica estéril, pó para solução injetável 12 bromoprida, comprimidos

(2)

14 cefaclor, suspensão oral 15 cefalexina, cápsulas

16 cefalotina sódica, solução injetável 17 ceftadizima, pó para solução injetável 18 cetoconazol, comprimidos

19 cianocobalamina, solução injetável 20 ciprofloxacino, solução injetável 21 clonazepam, comprimidos 22 clonazepam, solução oral

23 cloridrato de biperideno, comprimidos

24 cloridrato de bupivacaína e glicose, solução injetável 25 cloridrato de clindamicina, cápsulas

26 cloridrato de fexofenadina, comprimidos 27 cloridrato de hidralazina, comprimidos 28 cloridrato de hidralazina, solução injetável 29 cloridrato de imipramina, comprimidos 30 cloridrato de ranitidina, comprimidos 31 dexametazona, elixir

32 diazepam, solução injetável

33 diclofenaco potássico, comprimidos 34 dipirona, solução oral

35 estolato de eritromicina, suspensão oral 36 fenitoína sódica, solução injetável 37 flutamida, comprimidos

38 hidroxicobalamina, solução injetável 39 loratadina, solução oral

40 maleato de dexclorfeniramina, comprimidos 41 paracetamol, comprimidos

42 paracetamol, solução oral 43 pirimetamina, comprimidos

44 sulfato de estreptomicina, pó para solução injetável 45 sulfato ferroso, comprimidos

46 tartarato de metoprolol, comprimidos 47 tiabendazol, comprimidos

(3)

ACICLOVIR COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 95,0% e, no máximo, 105,0% da quantidade declarada de C8H11N5O3.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14-3), na faixa de 230 nm a 350 nm, da solução

amostra obtida em Doseamento, exibe máximo em 255 nm e um ombro inclinado em torno de 274 nm.

B. Proceder conforme descrito em Limite de guanina. A mancha principal obtida com a

solução(2) corresponde em posição, cor e intensidade à mancha obtida com a solução (3).

CARACTERÍSITCAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6.). Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5)

Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,1 M, 900 mL

Aparelhagem: pá, 50 rpm

Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir em ácido

clorídrico 0,1 M até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 255 nm (V.2.14) utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H11N5O3

(4)

concentração de 0,001 % (p/V). Alternativamente, realizar os cálculos considerando A (1%, 1 cm) = 560, em 255 nm, em ácido clorídrico 0,1 M.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade declarada de C8H11N5O3 se dissolvem em 45

minutos.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada

(V.2.17.1), utilizando sílica-gel GF 254, como suporte, e mistura de hidróxido de amônio 13,5 M,

metanol e diclorometano (2:20:80), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 2 µl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar, por 15 minutos, quantidade do pó

equivalente a 0,25 g de aciclovir com 10 ml de dimetilsulfóxido. Filtrar.

Solução (2 : diluir 0,7 volumes de solução (1) para 100 volumes com dimetilsulfóxido.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a solução (2) (0,7%).

Limite de guanina. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada

(V.2.17.1), utilizando celulose F254, como suporte, e mistura de 1-propanol, hidróxido de amônio

13,5 M e sulfato de amônio a 5% (p/V) (10:30:60), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 µl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 0,25 g

de aciclovir para balão volumétrico de 50 ml. Adicionar 25 ml de hidróxido de sódio 0,1 M, agitar por 10 minutos e completar o volume com hidróxido de sódio 0,1 M. Deixar decantar o material não dissolvido, antes da aplicação na placa.

Solução (2): transferir 1 ml da solução (1) para balão volumétrico de 10 ml e completar o

volume com hidróxido de sódio 0,1 M.

Solução (3): dissolver 5 mg de aciclovir padrão em 10 ml de hidróxido de sódio 0,1 M.

(5)

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária, correspondente à guanina, obtida no cromatograma com a

solução (1) não é mais intensa que aquela obtida no cromatograma com a solução (4) (1,0%).

Desprezar as manchas presentes no ponto de aplicação do solvente. DOSEAMENTO

Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 0,1 g de aciclovir para balão volumétrico de 100 mL, adicionar 60 mL de hidróxido de sódio 0,1 M, deixar em ultrassom por 15 minutos e completar o volume com hidróxido de sódio 0,1 M. Homogeneizar e filtrar. Transferir 15 ml do filtrado para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 50 ml de água, 5,8 ml de ácido clorídrico 2 M e completar o volume com água. Transferir 5 ml dessa solução para balão volumétrico de 50 ml, completar o volume com ácido acético 0,1 M e homogeneizar, obtendo solução a 0,0015% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorbâncias das soluções resultantes em 255 nm (V.2.14), usando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C8H11N5O3 nos comprimidos a partir

das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os cálculos considerando A (1%, 1 cm) = 560, em 255 nm, em ácido clorídrico 0,1 M.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes herméticos, em temperatura inferior a 250 C. ROTULAGEM

(6)

ÁCIDO NALIDÍXICO SUSPENSÃO ORAL

Contém, no mínimo, 92,5% e, no máximo, 107,5% da quantidade declarada de C12H12N2O3.

IDENTIFICAÇÃO

Transferir 5 ml da amostra para funil de separação, adicionar 30 ml de água e 20 ml de carbonato de sódio decaidratado a 10% (p/V). Homogeneizar. Extrair com duas porções de 30 ml de clorofórmio. Acidificar a solução aquosa com ácido clorídrico 5 M, adicionar 40 ml de clorofórmio e agitar. Recolher a camada clorofórmica e transferir para funil de separação, lavar com 10 ml de água e adicionar 0,5 ml ácido clorídrico 5 M, filtrar a camada clorofórmica através de algodão e evaporar o filtrado até secura. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14), na faixa de 230 nm a 350 nm, de solução do resíduo a 0,0008% (p/V) em hidróxido de sódio 0,1 M, exibe dois máximos, em 258 nm e 334 nm.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Contagem de microorganismos viáveis (V.5.1.6). Bactérias aeróbicas totais: no máximo 1000 UFC/ml. Fungos e leveduras: no máximo 100 UFC/ml.

Pesquisa e identificação de patógenos (V.5.1.7). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14). Transferir volume ou massa da suspensão oral, equivalente a 0,12 g de ácido nalidíxico, para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar hidróxido de sódio 0,01 M, agitar e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir 2 ml dessa solução para balão volumétrico de 250 ml e completar o volume hidróxido de sódio 0,01 M. Filtrar, se necessário.Medir a absorvância da solução resultante em 334 nm, utilizando hidróxido de sódio 0,01 M para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de C12H12N2O3 na suspensão oral, considerando A (1%,1 cm) = 494, em 334 nm, em hidróxido de

(7)

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente.

XII.2. REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES Solução diluída de carbonato de sódio

(8)

AMINOFILINA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 80,6% e, no máximo, 90,8% de teofilina (C7H8N4O2) e, no mínimo, 10,9%

de etilenodiamina (C2H8N2 ), da quantidade declarada de aminofilina.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14-4), do resíduo disperso em brometo de

potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de aminofilina SQR, preparado de maneira idêntica. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade de pó, equivalente a 0,5g de aminofilina, com 20 ml de água e filtrar. Adicionar ao filtrado sob constante agitação, 1 ml de ácido clorídrico 2M deixar em repouso por alguns minutos e filtrar .Reservar o filtrado para o teste D da Identificação.Lavar o resíduo com pequenas quantidades de água fria , recristalizar em água quente e secar em estufa a 105°C até peso constante.

B. O resíduo obtido do teste A de Identificação funde em torno de 271ºC.

C. Dissolver 10 mg do resíduo obtido no teste A de Identificação em 1mL de ácido clorídrico.

Adicionar 0,1 g de cloreto de potássio e evaporar até a secura. Obtém-se resíduo avermelhado, que se torna roxo sob a exposição de vapor de amônia.

D. Ao filtrado reservado no teste A da Identificação, adicionar 0,2ml de cloreto de benzila,

alcalinizar com hidróxido de amônio 5M e agitar vigorosamente .Filtrar lavar o resíduo com água fria, recristalizar em mistura de água e etanol (10:30) e secar em estufa a 100°C até peso constante.Os cristais obtidos fundem-se em torno de 250°C.

E. Pesar e pulverizar os comprimidos. Agitar quantidade de pó equivalente a 0,25 g de

aminofilina com 5mL de água e filtrar .A 2 ml do filtrado adicionar 2ml de sulfato de cobre (II) a 1%(p/V) e homogeneizar.Desenvolve-se coloração azul-escura.

CARACTERÍSTICAS

(9)

Teste de friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V. 1.4.1). Cumpre o teste.

Uniformidade de doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Meio de dissolução: água, 900 ml

Aparelhagem: pás.

Velocidade de rotação: 50 rpm

Tempo: 45 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir em água até

concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 269 nm (V.2.14), utilizando o mesmo solvente para o ajuste do zero. Calcular quantidade de teofilina anidra dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a da solução padrão de C7H8N4O2 na concentração de 0,001%

(p/V) preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 75% (T) da quantidade declarada de C7H8N4O2 se dissolvem em 45

minutos.

DOSEAMENTO

Etilenodiamina

Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir para erlenmeyer de 150 mL, quantidade do pó equivalente a 0,3 g de aminofilina, dissolver em 20 mL de água aquecer a 50°C por 30 minutos com agitação ocasionalmente. Titular com ácido sulfúrico 0,05 M SV utilizando a solução de verde de bromocresol como indicador, até a mudança de coloração para azul-esverdeado. Cada mL de ácido sulfúrico 0,05 M SV equivale a 3,005 mg de etilenodiamina (C2H8N2).

Teofilina

Empregar um dos métodos descritos a seguir.

A. Proceder conforme descrito para Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14). Pesar

(10)

aminofilina (C7H8N4O2.) para um balão volumétrico de 200 ml. Adicionar 20 ml de hidróxido de

sódio 0,1 M e 60 mL de água e agitar mecanicamente por 10 minutos. Completar o volume com água, homogeneizar e filtrar. Transferir 5 ml do filtrado , para um balão volumétrico de 200 ml completar o volume com hidróxido de sódio 0,01 M SV,obtendo concentração de 0,001% (p/V). Medir a absorvância da solução resultante em 275 nm (V.2.14), utilizando hidróxido sódio 0,01 M

SV para ajuste do zero. Calcular quantidade de teofilina (C7H8N4O2.) nos comprimidos,

considerando A (1% 1cm) = 650 , em 250 nm, em hidróxido sódio 0,01 M SV.

B. Pesar e pulverizar a pó fino 20 comprimidos, transferir uma porção do pó equivalente a 2 g de

aminofilina (C7H8N4O2.) para um balão volumétrico de 200 ml, com o auxílio de uma mistura de 50

mL de água e 15 mL de hidróxido de amônio 6 M e deixe por 30 minutos com agitação ocasionalmente, aquecendo a 50°C se necessário, para dissolver a aminofilina. Esfriar a mistura à temperatura ambiente se tiver sido aquecida, adicione água e complete o volume e homogeneizar. Centrifugar cerca de 50 mL da mistura e pipete a porção clara do sobrenadante, equivalente a 250 mg de aminofilina, para dentro de um erlenmeyer de 250 mL de capacidade e diluir com água se necessário para perfazer cerca de 40 ml. Adicionar 8 mL de hidróxido de amônio 6 M e 20 ml de nitrato de prata 0,1 M SV misture e aqueça à ebulição e continue a ebulição por 15 minutos . Esfrie entre 5°C e 10°C por 20 minutos, então filtre, preferencialmente através de cadinho sob pressão reduzida e lave o precipitado com três porções de 10 ml de água. Acidifique o filtrado combinado e as lavagens com ácido nítrico, e adicione a mais 3 ml do ácido. Esfrie e adicione 2 ml de sulfato férrico amoniacal SI e titule o excesso de nitrato de prata com tiocianato de amônio 0,1 M SV. Cada ml de nitrato de prata 0,1 M SV é equivalente a 18,02 mg de C7H8N4O2.

EMBALAGEM

Em recipientes bem fechados

ROTULAGEM

Observar a legislação vigente

XII.1 SOLUÇÕES INDICADORAS

Verde de bromocresol SI

Preparação– Aquecer 0,1 g de verde de bromocresol com 2,9 ml de hidróxido de sódio 0,05 M e

(11)

Ensaio de sensibilidade- A mistura de 0,2 ml da solução de verde de bromocresol e 100 ml de água

isenta de dióxido de carbono apresenta cor azul. São necessários não mais que 0,2 ml de ácido clorídrico 0,02 M para alterar a coloração para amarela.

Sulfato férrico amoniacal SI

Preparação-Dissolver 10g de sulfato férrico amoniacal e diluir a 100mL com água

XII.2 REAGENTES E SOLUÇÕES REAGENTES

Ácido nítrico

CAS:7697-37-2

Fórmula e massa molecular-HNO3 – 63,01

Descrição- Líquido.

Conservação- Recipientes bem fechados.

Armazenamento- Proteger do calor.

Cloreto de potássio

CAS;7447-40-7

Fórmula e massa molecular KCl- 74,54

Conservação: Recipientes herméticos.

Armazenamento: Proteger do calor.

Cloreto de benzila

CAS 100-44-7

Fórmula e massa molecular C7H7Cl 126,58

Sinonímia: clorometilbenzeno

Àcido clorídrico 2M

Preparação Contém 73,0 g de ácido clorídrico em água a 1000 ml.

Hidróxido de amônio 6M

Fórmula e massa molecular- NH4OH –

Descrição- Líquido límpido, incolor, odor picante e fortemente penetrante, pH alcalino.

Sinonímia:amônia

(12)

Sulfato de cobre(II) 1%(p/V)

Especificação- Contém no mínimo 1g de sulfato de cobre em água a100mL.

XII.3. SOLUÇÕES VOLUMÉTRICAS

Àcido sulfúrico 0,05M SV

Especificação:Contém 4,9035 g de ácido sulfúrico em água a 1000 mL.

Padronização: Pesar exatamente cerca de 0,075 g de carbonato de sódio anidro. Juntar 100 ml de

água e duas gotas de vermelho de metila SI. Adicionar o ácido lentamente, a partir de bureta, até coloração rósea fraca. Aquecer a solução até ebulição; esfriar e continuar a titulação. Repetir esta sequência de operações até que o aquecimento não afete a coloração rósea. Calcular a molaridade. Cada 5,299 mg de carbonato de sódio anidro equivale a 1ml de ácido sulfúrico 0,05 M.SV

Ácido clorídrico 0,1M SV

Especificação: Contém 3,65 g de ácido clorídrico em água a 1000 ml.

Padronização: Pesar exatamente cerca de 0,15 g de carbonato de sódio anidro. Juntar 100 ml de

água e duas gotas de vermelho de metila SI. Adicionar o ácido lentamente, a partir de bureta, até coloração rósea fraca. Aquecer a solução até ebulição; esfriar e continuar a titulação. Repetir esta sequência de operações até que o aquecimento não afete a coloração rósea. Calcular a molaridade. Cada 10,598 mg de carbonato de sódio anidro equivale a 1ml de ácido clorídrico 0,1 M SV.

Hidróxido de sódio 0,01M SV

Preparação: Dissolver 0,04g em água isenta de dióxido de carbono e completar com água para

1000ml. Esfriar à temperatura ambiente e deixar sedimentar por 24 horas em recipientes herméticos de polietileno

Padronização: Pesar exatamente cerca de 5 g de biftalato de potássio dessecado e dissolver em 75

ml de água isenta de dióxido de carbono. Juntar duas gotas de fenolftaleína SI e titular com a solução de hidróxido de sódio M SV até a formação permanente da cor rósea. Cada ml de hidróxido de sódio M SV equivale a 20,422 mg de biftalato de potássio.

Conservação: Recipientes bem fechados, inertes (tipo polietileno).

Armazenamento: Proteger do dióxido de carbono.

(13)

Tiocianato de amônio 0,1 M SV

Preparação- Dissolver cerca de 8g de tiocianato de amônio em água a 1000 mL.

Padronização- Misturar exatamente 30mL de nitrato de prata 0,1M SV com 50,0mL de água, 2,0

mL de ácido nítrico e 2,0 mL de sulfato férrico amoniacal SR.Titular com tiocianato de amônio 0,1M SV.Cada mL de tiocianato de amônio 0,1M SV corresponde a 16,989mg de nitrato de prata

Conservação- Recipientes bem fechados.

Nitrato de prata 0,1 M SV

Preparação- Dissolver cerca de 17,5 g de nitrato de prata em água a 1000 ml.

Padronização- Pesar exatamente cerca de 100 mg de cloreto de sódio, dessecado; transferir para

copo de béquer de 150 ml e dissolver em 5 ml de água. Juntar 5 ml de ácido acético SR, 50 ml de metanol e três gotas de eosina Y SI. Agitar, de preferência com agitador magnético, e titular com a solução de nitrato de prata 0,1 M SV.Cada mL de nitrato de prata 0,1M SV corresponde a 5,844 mg de cloreto de sódio.

(14)

AMOXICILINA E CLAVULANATO DE POTÁSSIO COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% das quantidades declaradas de amoxicilina (C16H19N3O5S) e de clavulanato de potássio (C8H8KNO5).

IDENTIFICAÇÃO

Os tempos de retenção dos picos principais do cromatograma da solução amostra, obtida em

Doseamento, correspondem àqueles dos picos principais da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste

Teste de dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). No máximo 45 minutos.

Meio de dissolução: água, 900 ml

Aparelhagem: pás, 75 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: imediatamente após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e diluir, se

necessário, em água até concentração adequada. Proceder conforme descrito em Doseamento. Calcular as quantidades de amoxicilina (C16H19N3O5S) e de clavulanato de potássio (C8H8KNO5)

dissolvidas no meio, comparando as respostas obtidas com as da solução de amoxicilina SQR e clavulanato de lítio SQR nas concentrações de 0,05% (p/V) e 0,02% (p/V) respectivamente, preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 85% (Q) da quantidade declarada de amoxicilina (C16H19N3O5S) e não

menos que 80% (Q) da quantidade declarada de clavulanato de potássio (C8H8KNO5) se dissolvem

(15)

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1). No máximo 7,5% se a quantidade rotulada de amoxicilina for de até 250 mg,

inclusive; no máximo 10,0% se a quantidade rotulada de amoxicilina for maior que 250 mg e menor que 500 mg, inclusive; no máximo 11,0% se a quantidade rotulada de amoxicilina for superior a 500 mg.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de 300 mm de comprimento e 4 mm de diâmetro interno empacotada com sílica ligada a grupo octadecilsilano (3 a 10 µm); fluxo da fase móvel de 2 ml/minuto.

Tampão pH 4,4: dissolver 7,8 g de fosfato de sódio monobásico em 900 ml de água. Ajustar o pH para 4,4 ± 0,1 com ácido fosfórico ou hidróxido de sódio 10 M . Completar para 1000 ml com água e homogeneizar.

Fase móvel: mistura de Tampão pH 4,4 e metanol (95:5)

Solução amostra: dissolver não menos que 10 comprimidos em água, em balão de volume que resulte em concentração não superior, em amoxicilina, a 3 mg/ml, com agitação durante 30 minutos. Filtrar ou centrifugar e diluir alíquota da solução límpida resultante, com água, até obter concentração de 0,5 mg/ml de amoxicilina. Utilizar esta solução em até uma hora.

Solução padrão: Dissolver quantidades exatamente pesadas de amoxicilina SQR e clavulanato de lítio SQR em água de modo a obter uma solução contendo 0,5 mg/ml e 0,2 mg/ml, respectivamente. Injetar replicatas de 20 µl da solução padrão. A eficiência da coluna, determinada para cada analito, não é menor que 550 pratos teóricos. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,5 para ácido clavulânico e 1,0 para amoxicilina. O fator de cauda para o pico de cada analito não é maior que 1,5. A resolução entre os picos de amoxicilina e ácido clavulânico não é menor que 3,5. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não é maior que 2,0%.

Procedimento: Injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular os teores de amoxicilina e clavulanato de potássio na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

(16)

Em recipientes bem-fechados.

ROTULAGEM

(17)

AMOXICILINA E CLAVULANATO DE POTÁSSIO PÓ PARA

SOLUÇÃO INJETÁVEL

IDENTIFICAÇÃO

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste. Determinar na solução injetável reconstituída

conforme indicado no rótulo.

ENSAIOS DE PUREZA

pH (V.2.19). 8,0 a 10,0. Determinar na solução reconstituída contendo o equivalente a 10% (p/V) de amoxicilina.

Água (V.2.20.1). No máximo 3,5%. Determinar em 0,5 g.

TESTES DE SEGURANÇA BIOLÓGICA Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (V.5.1.9). Dissolver o conteúdo do frasco ampola em Água para TEB de modo a obter uma solução a 10 mg/ml de amoxicilina. No máximo 2,5 UE/ml desta solução.

(18)

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia de Amoxicilina e clavulanato de

potássio comprimidos. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: misturar os conteúdos de 10 unidades. Transferir quantidade do pó equivalente a 0,1 g de amoxicilina para balão volumétrico de 200 ml, adicionar água até a dissolução e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar. Utilizar esta solução em até uma hora. Procedimento: injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular as quantidades de amoxicilina e clavulanato de potássio na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem fechados.

ROTULAGEM

(19)

AMOXICILINA E CLAVULANATO DE POTÁSSIO PÓ PARA SUSPENSÃO ORAL

IDENTIFICAÇÃO

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste. Determinar na suspensão oral reconstituída

conforme indicado no rótulo.

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1). No máximo 7,5% se a quantidade rotulada de amoxicilina após reconstituição for de até 40 mg/ml, inclusive; no máximo 10,0% se a quantidade rotulada de amoxicilina após reconstituição for maior que 40 mg/ml e menor que 50 mg/ml, inclusive; no máximo 11,0% se a quantidade rotulada de amoxicilina após reconstituição for maior que 50 mg/ml e menor que 80 mg/ml, inclusive; no máximo 12,0% se a quantidade rotulada de amoxicilina após reconstituição for superior a 80 mg/ml.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento da monografia de Amoxicilina e clavulanato de

potássio comprimidos. Preparar a solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: reconstituir o pó para suspensão oral conforme indicado no rótulo. Diluir quantitativamente um volume da suspensão em água de modo a obter solução contendo 0,5 mg/ml

(20)

de amoxicilina. Agitar mecanicamente por 10 minutos e filtrar. Utilizar esta solução em até uma hora.

Procedimento: Injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e amostra, registrar os cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular as quantidades de amoxicilina e clavulanato de potássio na amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

ROTULAGEM

(21)

ATENOLOL E CLORTALIDONA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade declarada de C14H22N2O3 e

C14H11ClN2O4S .

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1), utilizando

sílica gel G, como suporte, e mistura de hidróxido de amônio 1 M e álcool n-butílico (1:5), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 µl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir:

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a 10 mg

de clortalidona para balão volumétrico de 10 ml, adicionar 8 ml de metanol. Agitar mecanicamente por 15 minutos e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeinizar e filtrar.

Solução (2): preparar solução a 1 mg/ml de clortalidona SQR em metanol.

Solução (3): preparar solução a 4 mg/ml de atenolol SQR em metanol.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). As mancha referente ao atenolol e a clortalidona obtidas com a solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade àquelas obtidas com a solução(2) e (3).

B. Os tempos de retenção dos picos principais do cromatograma da solução amostra, obtida em

Doseamento, correspondem aqueles dos picos principais da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

(22)

Procedimento para uniformidade de conteúdo. Transferir cada comprimido para balão

volumétrico, obtendo solução de concentração de 0,025% (p/V) de clortalidona. Adicionar mistura de água e acetonitrila (1:1) equivalente a 50% do volume do balão. Agitar mecanicamente por 20 minutos até desintegração total do comprimido e completar o volume com o mesmo solvente. Prosseguir conforme descrito no método de Doseamento a partir da “Solução de referência”.

Meio de dissolução: ácido clorídrico 0,01 M, 900 ml

Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 45minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e proceder conforme descrito

em Doseamento. Preparar a solução amostra, a solução de referência e o diluente como descrito a seguir.

Diluente: mistura de acetonitrila e ácido sulfúrico 1,8 M (1000:3,2)

Solução Amostra: mistura de 10 ml da amostra e 3 ml do diluente.

Solução padrão: preparar solução de atenolol SQR em mistura de água e diluente (750:225),

obtendo solução a 0,00085 L mg de atenolol e 0,00085 L’ mg de clortalidona, por mililitro, onde L e L’ são as quantidades declaradas, nos comprimidos, de atenolol e clortalidona.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade declarada de C14H22N2O3 e 70% (Q) da

quantidade declarada de C14H11ClN2O4S se dissolvem em 45 minutos.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 275 nm; coluna de 250 nm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,7 ml/minuto.

Fase móvel: mistura de água, acetonitrila e ácido sulfúrico 1,8 M (740:250:8) e 930 mg de

(23)

Solução amostra: pesar e pulverizar 10 comprimidos. Transferir quantidades de pó equivalente a

25 mg de clortalidona para balão volumétrico de 50 ml, adicionar 40 ml da mistura de água e acetonitrila (1:1) e agitar mecanicamente por 20 minutos. Completar o volume com o mesmo solvente, homogeinizar e filtrar. Transferir 25 ml do filtrado para balão volumétrico de 50 ml e completar o volume com água, obtendo solução a 0,25 mg/ml.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de atenolol SQR e clortalidona SQR

em mistura de água de acetonitrila (3:1) para obter solução a 1 mg/ml e 0,25 mg/ml, respectivamente.

Injetar replicatas de 10 µl da solução padrão. Os tempos de retenção relativos são cerca de 0,8 para atenolol e 1,0 para clortalidona. A resolução entre os picos de atenolol e de clortalidona não deve ser menor que 3,0. O desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 µl da solução padrão e amostra, registrar os

cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C14H22N2O3 e C14H11ClN2O4S na

amostra a partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

(24)

AZATIOPRINA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 93,0% e, no máximo, 107,0% da quantidade declarada de C9H7N7O2S.

IDENTIFICAÇÃO

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1),

utilizando celulose microcristalina, como suporte, e mistura de butanol saturado com hidróxido de sódio 6 M, como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 5 µl de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir:

Solução (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do pó equivalente a

0,2 mg de azatioprina para balão volumétrico de 10 ml e completar com hidróxido de sódio 6

M. Homogeneizar e filtrar.

Solução (2): preparar solução a 20 mg/mL de azatioprina SQR em hidróxido de sódio 6 M.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). As mancha principal obtida com a solução (1) corresponde em posição, cor e intensidade àquelas obtidas com a solução(2).

B. Pesar e pulverizar os comprimidos. Utilizar quantidade do pó equivalente a 20 mg de azatioprina e prosseguir conforme descrito no teste C de Identificação da monografia de

Azatioprina.

CARACTERÍSITCAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste. Dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

(25)

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5) Meio de dissolução: água, 900 mL Aparelhagem: pás, 50 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir em água até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 280 nm (V.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C9H7N7O2S

dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a solução padrão de azatioprina na concentração de 0,001 % (p/V), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 75% (Q) da quantidade declarada de C9H7N7O2S se dissolvem

em 30 minutos.

DOSEAMENTO

A. Por Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14-3). Pesar e pulverizar 20

comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a 0,15 g de azatioprina, para balão volumétrico de 500 ml. Dissolver em 20 ml de dimetilsulfóxido e completar o volume com ácido clorídrico 0,1 M. Filtrar. Diluir, sucessivamente, em ácido clorídrico 0,1 M até concentração de 0,00075% (p/V). Preparar a solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções resultantes em 280 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular o teor de C9H7N7O2S nos

comprimidos a partir das leituras obtidas. Alternativamente, realizar os cálculos considerando A (1%, 1 cm) = 628, em 280 nm, em ácido clorídrico 0,1 M.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de comprimento e 4 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano; mantida a temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 2 ml/minuto.

Fase móvel: dissolver 1,1 g de 1-heptanosulfonato de sódio em 700 ml de água, adicionar

(26)

Solução amostra: pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade do pó

equivalente a 50 mg de azatioprina para balão volumétrico de 100 ml. Adicionar 25 ml de metanol e 1,0 ml de hidróxido de amônio para o balão, e levar ao ultrassom por 2 minutos. Completar com metanol, e homogeneizar. Transferir 10,0 mL da solução para balão volumétrico de 50 ml, completar com água e homogeneizar.

Solução padrão: transferir 25 mg de azatioprina SQR, exatamente pesada, para balão

volumétrico de 50 ml. Adicionar 15 ml de metanol e 0,5 mL de hidróxido de amônio para o balão, e levar ao ultrassom por 2 minutos. Completar com metanol, e homogeneizar. Transferir 10,0 ml da solução para balão volumétrico de 50 ml, completar com água e homogeneizar.

Injetar replicatas de 10 µl da solução padrão. A eficiência da coluna não é inferior que 800 pratos teóricos. O fator de cauda do pico da azatioprina é não mais que 1,5, e o desvio padrão relativo das áreas de replicatas dos picos registrados não deve ser maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 µl da solução padrão e amostra, registrar os

cromatogramas e medir a área dos picos. Calcular o teor de C9H7N7O2S nos comprimidos a

partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

(27)

AZITROMICINA CÁPSULAS

Apresenta potência de, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% do valor declarado de C38H72N2O12.

IDENTIFICAÇÃO

Pesar as cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir o equivalente a 0,25 g de azitromicina para balão volumétrico de 50 ml, dissolver em metanol e completar o volume com o mesmo solvente. Filtrar. Evaporar o filtrado em banho-maria e pesar 1,5 mg do resíduo. Proceder conforme descrito em Identificação na monografia de Azitromicina.

CARACTERÍSTICAS

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1). No máximo 5,0%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Determinação da potência na monografia de Azitromicina. Preparar solução amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Transferir

quantidade do pó equivalente a 25 mg de azitromicina para balão volumétrico de 25 ml e completar o volume com metanol. Agitar por 15 minutos e filtrar. Diluir, sucessivamente, a solução resultante, em tampão fosfato de potássio 0,1 M, estéril, pH 8,0 (solução 2), de modo a obter soluções nas concentrações entre 0,1 µg/ml e 0,4 µg/ml.

(28)

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

(29)

BENZILPENICILINA BENZATINA ESTÉRIL

PÓ PARA SUSPENSÃO INJETÁVEL

Benzilpenicilina benzatina estéril, pó para suspensão injetável é uma mistura anidra de benzilpenicilina benzatina com um ou mais agentes adequados para suspensão ou dispersão e, contendo ou não, um ou mais conservantes e substâncias tampão. A potência é de, no mínimo 90,0% e, no máximo, 115,0% do valor declarado de benzilpenicilina. A benzilpenicilina benzatina empregada na produção cumpre as especificações descritas em Benzilpenicilina benzatina.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito nos testes de Identificação da monografia de Benzilpenicilina

benzatina.

CARACTERÍSTICAS

pH (V.2.19). 5,0 a 7,5. Após reconstituição com o diluente.

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1). 5,0 a 8,0%. Determinar em 0,3 g da amostra.

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste. Empregar o método de inoculação ou direto, usando

meio de tioglicolato fluido e meio caseína-soja contendo polissobato 80. Adicionar penicilinase estéril em quantidade suficiente para neutralizar a benzilpenicilina em cada tubo. Agitar os frascos diariamente.

(30)

DETERMINAÇÃO DA POTÊNCIA

Empregar um dos métodos descritos a seguir, utilizando amostragem mínima de 10 frascos.

A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico por difusão em ágar (V.5.2.17.1),

utilizando cilindros.

Microrganismo: Staphylococcus aureus ATCC 6538P.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de benzilpeniclina SQR em solução tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (solução 1) de modo a obter uma solução a 1000 UI/ml. Diluir, quantitativamente, com a solução 1 de modo a obter soluções na faixa de concentração adequada à curva padrão.

Solução amostra: pesar o equivalente a 50 000 UI de benzilpenicilina, transferir para balão volumétrico de 50 ml, adicionar metanol até dissolução, completar o volume com a solução 1. Diluir quantitativamente com o mesmo solvente, de modo a obter soluções nas faixas de concentrações adequadas à curva padrão.

Procedimento: adicionar 20 ml de meio base número 2 em cada placa, esperar solidificar, adicionar 5 ml de meio sementeiro número 1 e proceder conforme descrito em Ensaio

microbiológico por difusão em ágar (V.5.2.17.1). Calcular a quantidade, em UI, de benzilpenicilina

no pó para suspensão injetável a partir da potência do padrão e das respostas obtidas para as soluções padrão e amostra.

B. Por método iodométrico. Reconstituir o conteúdo de 10 frascos conforme indicado pelo

produtor. Diluir padrão de benzilpenicilina benzatina e amostra reconstituída, até concentração de, aproximadamente, 2000 U/ml de benzilpenicilina benzatina, utilizando solução tampão fosfato de potássio a 1%, pH 6,0 (tampão 1) não estéril. Transferir 2 ml da solução padrão para erlenmeyer com tampa esmerilhada e adicionar 2 ml de hidróxido de sódio 1 M. Agitar e deixar em repouso por 15 minutos. Adicionar 2 ml de ácido clorídrico 1,2 M e 10 ml de uma solução de iodo 0,01 M SV. Deixar em repouso, por 15 minutos, ao abrigo da luz. Titular com solução de tiossulfato de sódio 0,01 M SV. Próximo ao ponto final, adicionar três gotas de solução de amido SI e prosseguir com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Proceder da mesma maneira com a solução amostra. Realizar provas em branco, da amostra e do padrão, por meio da titulação de 2 ml das duas soluções, adicionadas de 10 ml da solução de iodo 0,01 M SV e 0,1 ml de ácido clorídrico 1 M. Titular com tiossulfato de sódio 0,01 M SV.

P = (Vba – Va) × S

(Vbp – Vp) × F

(31)

P = potência da amostra (U/frasco-ampola);

Vba = volume de titulante gasto na tilulação do branco da amostra (ml); Va = volume de titulante gasto na titulação da amostra (ml);

Vbp = volume de titulante gasto na titulação do branco do padrão (ml); Vp = volume de titulante gasto na titulação do padrão

S = concentração do padrão (U/ml); F = fator de diluição da amostra.

Em recipientes hermeticamente fechados, em temperatura inferior a 30 ºC.

ROTULAGEM

(32)

BENZILPENICILINA POTÁSSICA ESTÉRIL

PÓ PARA SOLUÇÃO INJETÁVEL

Benzilpenicilina Potássica estéril, pó para solução injetável é uma mistura anidra de benzilpenicilina potássica e citrato de sódio como tampão, em quantidade não inferior a 4% e não superior a 5% da fase sólida total. Pode ser empregado ácido cítrico, em substituição ao citrato de sódio, em quantidade não superior a 0,15% da fase sólida total. A potência é de, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 120,0% do valor declarado de benzilpenicilina. A benzilpenicilina potássica empregada na produção cumpre as especificações descritas na monografia de Benzilpenicilina

potássica.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito nos testes de Identificação da monografia de Benzilpenicilina

potássica.

CARACTERÍSTICAS

pH (V.2.19). 6,0 a 8,5. Determinar após reconstituição da amostra com o diluente.

ENSAIOS DE PUREZA

Perda por dessecação. Proceder conforme descrito em Dessecação de substâncias antibióticas

(V.5.2.17, Método 2). No máximo 1,5%.

Esterilidade (V.5.1.1). Cumpre o teste. Empregar o método de filtração por membranas.

(33)

Empregar um dos métodos descritos a seguir, utilizando amostragem mínima de 10 frascos.

A. Proceder conforme descrito em Ensaio microbiológico por difusão em ágar (V.5.2.17.1), utilizando cilindros.

Microrganismo: Staphylococcus aureus ATCC 6538P.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de Benzilpeniclina G potássica SQR

em solução tampão fosfato de potássio a 1%, estéril, pH 6,0 (solução 1) de modo a obter uma solução a 1000 UI/ml. Diluir quantitativamente a solução 1, de modo a obter soluções nas faixas de concentrações adequadas à curva padrão.

Solução amostra: pesar o equivalente a 50 000 UI de benzilpenicilina, transferir para balão

volumétrico de 50 ml, dissolver com a solução 1 e diluir quantitativamente com o mesmo solvente de modo a obter soluções nas faixas de concentrações adequadas à curva padrão.

Procedimento: adicionar 20 ml de meio base número 2 em cada placa, esperar solidificar,

adicionar 5 ml de meio sementeiro número 1 e proceder conforme descrito em Ensaio

microbiológico por difusão em ágar (V.5.2.17.1). Calcular a quantidade, em UI, de benzilpenicilina

no pó para solução injetável a partir da potência do padrão e das respostas obtidas para as soluções

padrão e amostra.

B. Por Método iodométrico. Reconstituir o conteúdo de 10 frascos conforme indicado pelo

produtor. Diluir amostra reconstituída e padrão, até concentração de, aproximadamente, 2000 U/ml de benzilpenicilina potássica, utilizando solução tampão fosfato de potássio a 1%, pH 6,0 (solução 1) não estéril. Transferir 2 ml da solução padrão para erlenmeyer com tampa esmerilhada e adicionar 2 ml de hidróxido de sódio 1 M. Adicionar 2 ml de ácido clorídrico 1,2 M e 10 ml de uma solução de iodo 0,01 M. Deixar em repouso por 15 minutos, protegido da luz. Titular com tiossulfato de sódio 0,01 M SV. Próximo ao ponto final, adicionar três gotas de uma solução de amido SI e prosseguir com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Proceder da mesma maneira com a solução amostra. Realizar prova em branco, da amostra e do padrão, por meio da titulação de 2 ml das duas soluções, adicionadas de 10 ml de uma solução de iodo 0,01 M SV e 0,1 ml de ácido clorídrico 1 M. Próximo ao ponto final, adicionar três gotas de uma solução de amido SI e prosseguir com a titulação até o desaparecimento da cor azul. Titular com tiossulfato de sódio 0,01 M SV.

Em que:

P = (Vba – Va) × S

(34)

P = potência da amostra (U/frasco-ampola);

Vba = volume de titulante gasto na tilulação do branco da amostra (ml); Va = volume de titulante gasto na titulação da amostra (ml);

Vbp = volume de titulante gasto na titulação do branco do padrão (ml); Vp = volume de titulante gasto na titulação do padrão (ml);

S = concentração do padrão (U/ml); F = fator de diluição da amostra.

Em recipientes hermeticamente fechados, em temperatura inferior a 30 ºC.

ROTULAGEM

(35)

BROMOPRIDA COMPRIMIDOS

Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo, 110,0% da quantidade de C14H22BrN3O2.

IDENTIFICAÇÃO

O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14) na faixa de 200 nm a 400 nm, da solução amostra obtida em Doseamento, exibe máximos de absorção em 274 nm, idêntico ao observado no espectro da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Teste de dureza (V.1.3.1). Cumpre o teste.

Teste de friabilidade (V.1.3.2). Cumpre o teste.

Procedimento para uniformidade de conteúdo: triturar cada comprimido até pó fino, transferir,

quantitativamente, para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 50 ml de ácido clorídrico 0,1 M, deixar em ultrassom por 15 minutos. Diluir, sucessivamente, em ácido clorídrico 0,1 M até concentração de 0,001% (p/V) e prosseguir conforme descrito em Doseamento.

Meio de dissolução: Ácido clorídrico 0,1 M , 500 ml

Aparelhagem: cesta, 50 rpm

Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução e filtrar. Medir as

(36)

Calcular a quantidade de C14H22BrN3O2 dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com a

solução padrão de 0,002% (p/V) preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (Q) da quantidade declarada de C14H22BrN3O2 se dissolve em

30 minutos.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (V.2.14). Pesar e pulverizar 20 comprimidos. Transferir quantidade de pó equivalente a cerca de 10 mg de bromoprida para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 50 ml de ácido clorídrico 0,1 M, deixar em ultrassom por 10 minutos. Completar o volume com ácido clorídrico 0,1 M, homogeneizar e filtrar. Diluir, sucessivamente, em ácido clorídrico 0,1 M até concentração de 0,001% (p/V). Preparar solução padrão na mesma concentração, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvâncias das soluções em 274 nm, utilizando ácido clorídrico 0,1 M para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C14H22BrN3O2 nos comprimidos a partir das leituras obtidas.

Em recipientes bem-fechados, protegidos da luz.

ROTULAGEM

(37)

CEFACLOR CÁPSULAS

Contém cefaclor monoidratado equivalente a, no mínimo, 90,0% e, no máximo 120,0% da quantidade declarada de C15H14ClN3O4S.

IDENTIFICAÇÃO

O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em

Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1).Cumpre o teste.

TESTE DE DISSOLUÇÃO (V.1.5) Meio de dissolução: água, 900 ml Aparelhagem: cesta, 50 rpm Tempo: 30 minutos

Procedimento: após o teste, retirar alíquota do meio de dissolução, filtrar e diluir com água até concentração adequada. Medir as absorvâncias das soluções em 264 nm (V.2.14), utilizando o mesmo solvente para ajuste do zero. Calcular a quantidade de C15H14CIN3O4S dissolvida no meio,

comparando as leituras obtidas com a da solução de cefaclor SQR na concentração de 0,001% (p/V), preparada no mesmo solvente.

Tolerância: não menos que 80% (T) da quantidade declarada de C15H14ClN3O4S se dissolvem

(38)

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Substâncias relacionadas na

monografia de Cefaclor. Preparar a solução teste como descrito a seguir.

Solução teste: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Homogeneizar o

conteúdo das cápsulas. Transferir quantidade equivalente a 50 mg de cefaclor para balão volumétrico de 10 ml. Completar o volume com solvente, homogeneizar e filtrar. Usar essa solução em até 3 horas, se estocada à temperatura ambiente, ou em até 20 horas, se estocada sob refrigeração.

Injetar replicatas de 20 µl da solução de resolução. O tempo de retenção para o pico do cefaclor está compreendido entre 23 minutos e 29 minutos. A resolução entre os picos de delta-3-cefaclor e cefaclor não é menor que 2,0. O fator de cauda para o pico do cefaclor não é maior do que 1,2. Injetar o solvente. Desconsiderar qualquer pico referente ao solvente.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e teste, registrar os

cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de cada substância relacionada por meio da fórmula,

) / ( 01 , 0 CP ri rp

sendo C a concentração, em mg por ml de cefaclor na solução padrão, P a potência, em µg por miligrama, de cefaclor SQR, ri é a área do pico de cada substância relacionada no cromatograma

obtido com a solução teste e rp é a área do pico relativo ao cefaclor no cromatograma obtido com a

solução padrão. No máximo 1,0% para qualquer substância relacionada e no máximo 3,0% para a

soma de todas as substâncias relacionadas. Excluir qualquer pico com resultado inferior a 0,1%.

Água (V.2.20.1).No máximo 8,0%.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Doseamento na monografia de Cefaclor. Preparar a solução

amostra como descrito a seguir.

Solução amostra: pesar 20 cápsulas, remover o conteúdo e pesá-las novamente. Homogeneizar o

conteúdo das cápsulas. Transferir quantidade do pó equivalente a 30 mg de cefaclor para balão volumétrico de 100 ml, adicionar 70 ml de fase móvel e deixar em ultra-som até dissolução. Completar o volume com o mesmo solvente, homogeneizar e filtrar.

(39)

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e amostra, registrar os

cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular a quantidade de C15H14ClN3O4S nas cápsulas a

partir das respostas obtidas com as soluções padrão e amostra.

ROTULAGEM

(40)

CEFLACOR SUSPENSÃO ORAL

Contém, no mínimo, 80% e, no máximo, 120% da quantidade declarada de C15H14ClN3O4S. A

suspensão oral pode conter agentes corantes, agentes suspensores, aromatizantes, tampões, adoçantes e conservantes em veículo aquoso.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no ultravioleta (V.2.14), na faixa de 190 nm a 310 nm, da solução

amostra a 30 µg/ml, diluída em água e filtrada, exibe máximo em 264 nm.

B. O tempo de retenção do pico principal do cromatograma da solução amostra, obtida em

Doseamento, corresponde àquele do pico principal da solução padrão.

CARACTERÍSTICAS

Determinação de volume (V.1.2). Cumpre o teste.

ENSAIOS DE PUREZA

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta

eficiência (V.2.17.4). Utilizar cromatógrafo provido de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de

250 mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm); fluxo da fase móvel de 1,0 ml/minuto.

Diluente: dissolver 2,4 g de fosfato de sódio monobásico em 1000 ml de água, ajustar o pH para

2,5 com ácido fosfórico.

Solução A: dissolver 6,9 g de fosfato de sódio monobásico em 1000 ml de água, ajustar o pH

para 4,0 com ácido fosfórico.

Solução B: preparar uma mistura de solução A e acetonitrila (55:45).

Fase móvel: utilizar o gradiente de eluição descrito a seguir.

(41)

Tempo (minutos) Solução A % (V/V) Solução B % (V/V) Condição 0 95 5 Estabilizar 0-30 95 → 75 5 → 25 Gradiente linear 30-45 75 → 0 25 → 100 Gradiente linear 45-55 0 100 Isocrático 55-60 0 → 95 100 → 5 Gradiente linear 60-70 95 5 Estabilizar

Solução amostra: diluir quantidade da amostra no diluente de modo a obter uma solução de

concentração 5 mg/ml. Agitar e levar em banho de ultrassom, se necessário. Filtrar.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de cefaclor SQR em diluente de modo a obter uma solução de concentração 0,05 mg/ml.

Solução resolução: dissolver quantidade exatamente pesada de delta-3-cefaclor SQR na solução

padrão de modo a obter uma solução de concentração 0,05 mg/ml.

Procedimento: injetar 20 µl da solução resolução. A resolução entre os picos relativos ao delta 3-cefaclor e o cefaclor não é inferior a 2,0. Injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e

amostra, registrar os cromatogramas por, no mínimo, duas vezes o tempo de retenção do pico

principal e medir as áreas dos picos. A porcentagem máxima tolerada é de 1,0% para cada impureza individual e de, no máximo, 3,0% para a soma de todas as impurezas presentes. Não considerar picos relativos ao solvente ou com área inferior 0,1%.

Contagem de microorganismos viáveis (V.5.1.6). Bactérias aeróbicas totais: máximo 1000

UFC/mL. Fungos e/ou leveduras: máximo de 100 UFC/mL.

Pesquisa e identificação de patógenos (V.5.1.7). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia líquida de alta eficiência (V.2.17.4). Utilizar

(42)

mm de diâmetro interno, empacotada com sílica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 µm), mantida à temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,5 ml/minuto.

Fase móvel: dissolver 1,0 g de 1-pentanosulfonato sódico em uma mistura de 780 ml de água e

10 ml de trietilamina e ajustar o pH para 2,5 ± 0,1 com ácido fosfórico. Adicionar 220 ml de metanol e misturar.

Solução amostra: pesar quantidade da suspensão equivalente a 75 mg de cefaclor para balão

volumétrico de 250 ml. Agitar durante 30 minutos e completar o volume com fase móvel para obter uma concentração de 0,3 mg/ml. Filtrar em filtro quantitativo.

Solução padrão: dissolver quantidade exatamente pesada de cefaclor SQR em fase móvel de

modo a obter concentração final de 0,3 mg/ml.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 µl das soluções padrão e amostra, registrar os

cromatogramas e medir as áreas dos picos. Calcular o teor de C15H14ClN3O4S na suspensão oral a

partir das respostas obtidas coma as soluções padrão e amostra.

Em recipientes bem-fechados, à temperatura ambiente e protegidos da luz.

ROTULAGEM

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CEFALEXINA CÁPSULA

Contém, no mínimo, 90,0 % e, no máximo, 120,0 % da quantidade declarada de Cefalexina C16H17N3O4S.H2O.

IDENTIFICAÇÃO

O teste A pode ser omitido se forem realizados os testes B1, B2 e B3. Os testes B1, B2 e B3 podem ser omitidos se for realizado o teste A.

A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (V.2.17.1.), usando sílica-gel

não-ligada como fase estacionária e uma mistura de ácido cítrico 0,1 M , ortofosfato de sódio dibásico 0,1 M ninhidrina a 6,25% em acetona (60:40:1,5) como fase móvel. Impregnar a placa com n-hexano – tetradecano (95:5). Aplicar, separadamente, à placa, 10 µl de cada uma das soluções descritas a seguir..

Solução 1 : dissolver o conteúdo de uma cápsula em água de modo que se obtenha uma

concentração aproximada de 3 mg de Cefalexina por ml.

Solução 2: preparar uma solução aquosa contendo 3 mg de Cefalexina por ml.Desenvolver o

cromatograma. Aquecer a placa à 1100C por 10 minutos. A mancha principal obtida com a solução 1 corresponde em posição, cor e intensidade àquela obtida com a solução 2

B. Misturar uma quantidade do conteúdo das cápsulas, contendo o equivalente a 0,5g de cefalexina anidra com 1 ml de água e 1,4 ml de ácido clorídrico 1 M, filtrar e lavar o filtrado com 1 ml de água. Adicionar lentamente ao filtrado uma solução saturada de acetato de sódio até que ocorra precipitação. Adicionar 5 ml de metanol, filtrar e lavar o precipitado duas vezes com 1 ml de metanol. O resíduo, após secagem, a uma pressão não excedendo 0,7 kPa, cumpre os seguintes testes:

B1. O espectro de absorção no infravermelho (V.2.14.) está de acordo com o espectro de referência da Cefalexina.

B2. Misturar 20 mg com 0,25 ml de ácido sulfúrico (80%) contendo 1% (V/V) de ácido nítrico. Produz-se coloração amarela.

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B3. Misturar 20 mg com 0,25 ml de uma solução acético glacial a 1% (V/V) e adicionar 0,1 ml de uma solução de sulfato cúprico pentaidratado a 1% (p/V) e 0,1 ml de hidróxido de sódio 2 M. Produz-se coloração verde-oliva.

CARACTERÍSTICAS

Teste de determinação de peso (V.1.1). Cumpre o teste.

Teste de desintegração (V.1.4.1). No máximo 15 minutos, usando uma solução de ácido clorídrico

0,6 % (V/V) em meio aquoso. Cumpre o teste.

Teste de uniformidade de conteúdo em doses unitárias (V.1.6). Cumpre o teste.

Teste de dissolução (V.1.5)

Meio de dissolução: água, 900 ml

Aparelhagem: cestos, 100 rpm

Tempo: 30 minutos.

Procedimento: Determinar a quantidade de C16H17N3O4S dissolvida, através da absorvância no

ultravioleta no comprimento de onda de máxima absorbância, em torno de 262 nm de uma porção filtrada da solução em análise, devidamente diluída com água, se necessário, para uma concentração de aproximadamente 20 µg/ml, comparando as leituras obtidas com a da solução padrão tendo uma concentração conhecida de Cefalexina no mesmo meio.

Tolerância: Não menos que 80% da quantidade declarada de C16H17N3O4S se dissolvem em 30 min.

ENSAIOS DE PUREZA

Água (V.2.20.1).Determinar em 0,2g da amostra.Máximo 10%