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XVIII/AIO), para avaliar períodos de tratamento mais longos (0 vs. 2 e 1 vs. 3 anos, respectivamente)247, 248. Foi recentemente iniciado um estudo fase II de tratamento adjuvante, denominado Post-resection Evaluation of Recurrence-free Survival for GastroIntestinal Stromal Tumors with Adjuvant Imatinib (PERSIST)-5 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00867113) para avaliar a sobrevida livre de recidiva em doentes com GIST de alto risco tratados com imatinib (400 mg/dia) durante 5 anos após ressecção cirúrgica.
No caso de ruptura pré ou per-operatória do tumor, com disseminação de células tumorais na cavidade peritoneal, pode assumir-se um estado de doença peritoneal oculta. Este estado coloca os doentes perante um risco elevado de recidiva peritoneal e, por esse motivo, podem considerar-se candidatos a tratamento com imatinib. A duração ideal do tratamento nestes casos é ainda desconhecida24.
Follow-up dos doentes
Não existem dados publicados conclusivos sobre qual o seguimento de rotina ideal para os doentes com GIST localizado submetidos a tratamento cirúrgico. Os esquemas de follow-up variam de instituição para instituição. A avaliação de risco baseada no índice mitótico, na dimensão e na localização do tumor, pode ajudar na selecção da melhor estratégia de seguimento. Nos doentes com GISTs de risco alto, a recidiva ocorre geralmente nos primeiros 2-3 anos após ressecção. Nos GISTs de risco baixo, a recidiva é menos provável e surge, na maior parte dos casos, após 2-3 anos.
Como as metástases podem ocorrer 10-15 anos após a cirurgia, o seguimento dos doentes deve ser prolongado 12.
Existindo actualmente um tratamento eficaz para os GISTs recidivados e/ou metastáticos, algumas instituições de referência propõem a realização de TC todos os 3-4 meses durante 3 anos, nos doentes com GISTs de risco intermédio ou alto; depois, de 6/6 meses até aos 5 anos; e posteriormente com periodicidade anual. Nos doentes com tumores de risco baixo, é proposta a realização de TC de 6/6 meses durante os primeiros 5 anos. Os doentes com GISTs de risco muito baixo não necessitam provavelmente de seguimento de rotina, embora o risco de comportamento agressivo não deva ser considerado nulo24, 138.
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As metástases hepáticas são geralmente multifocais, difusas e difíceis de ressecar. Cerca de 26% dos doentes, submetidos a metastasectomia249, desenvolvem recidiva após ressecção hepática174. A exérese das lesões peritoneais associa-se geralmente a recidiva subsequente.
A quimioterapia convencional para o tratamento do GIST tem uma taxa diminuta (cerca de 5%) de resposta249-252. A radioterapia tem também valor reduzido, devido à localização dos tumores e à limitação nas doses que podem ser utilizadas202. A embolização da artéria hepática e a cirurgia de citorredução, seguida de quimioterapia intraperitoneal, foram também objecto de investigação, mas os resultados obtidos são desencorajadores253, 254.
O tratamento de escolha do GIST recidivado/metastático consiste, com poucas excepções, na administração do mesilato de imatinib (ESMO, NCNN). Os doentes com GIST primário e doença metastática síncrona de baixo volume podem ser seleccionados num primeiro tempo para ressecção cirúrgica, especialmente se forem sintomáticos. No entanto, as orientações de consenso recomendam a associação ao tratamento com imatinib, mesmo nos casos em que toda a doença macroscópica é ressecada24.
O uso do mesilato de imatinib revolucionou o tratamento dos GISTs. O imatinib é um inibidor selectivo de tirosina-cínases específicas, incluindo o KIT, PDGFRα, ARG, c-FMS, ABL e BCR-ABL253. O imatinib causa uma inibição competitiva no local de ligação do ATP do receptor KIT, levando à inibição da auto-fosforilação e subsequente interrupção das vias de sinalização envolvidas na proliferação e na sobrevida celular255. O imatinib foi inicialmente desenvolvido como um inibidor do PDGFRα. A sua primeira utilização terapêutica foi no tratamento da leucemia mielóide crónica (LMC), em que uma proteína de fusão BCR-ABL (Breakpoint cluster region-Abelson gene protein) causa desregulação da actividade tirosina-cinásica256. Descreveu-se que o imatinib induz uma resposta completa em quase todos os doentes com LMC em fase crónica, tendo sido aprovado pela FDA para o tratamento dos doentes com LMC em 2001257.
Em 2001, Joensuu et al. publicaram a experiência com imatinib num único doente com GIST metastático23. Os resultados confirmados nas imagens seriadas da RMN e da PET foram muito promissores. Esta publicação de um caso clínico desencadeou a realização de vários ensaios clínicos, sendo actualmente descrito que até 80% dos doentes com GIST metastático têm resposta parcial ou estabilidade da doença após terapêutica com imatinib56. O imatinib é geralmente bem tolerado e os efeitos laterais incluem edemas, erupção cutânea, diarreia, náuseas, dores abdominais e fadiga.
Eficácia e tolerabilidade do imatinib como terapêutica de 1ª linha
A eficácia e a tolerabilidade com 400 e 800 mg/dia de imatinib na terapêutica de 1ª linha dos GISTs têm sido descritas em ensaios clínicos fase II/III.
Num estudo fase II, multicêntrico e randomizado (B2222), com imatinib na dose de 400 ou 600 mg/dia em doentes com GIST avançado258, a taxa de resposta, baseada nos critérios Southwest Oncology Group (SWOG)259, foi de 53,7% (n=79) com resposta parcial e 27,9% (n=41) com doença estável, não se obtendo resposta completa em nenhum doente. Nos resultados a longo prazo deste
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estudo206 (tabela 3) descreve-se que, com uma mediana de seguimento de 71 meses, as taxas de resposta, a mediana da sobrevida livre de progressão (SLP) e a mediana da sobrevida global (SG) foram idênticas em ambos os braços terapêuticos. Neste estudo, a mediana da resposta terapêutica foi de 29 meses e a mediana da SG 57 meses.
Tabela 3: Resultados de ensaios clínicos fase II e III com os inibidores tirosina-cinásicos (ITC) imatinib e sunitinib, em doentes com GIST localmente avançado ou metastático
Ensaio clínico Desenho do estudo (N)
ITC, dose (mg/dia)
Resposta
terapêutica Follow-up B2222 (Blanke,
Demetri et al. 2008)
Fase II-R (147)
Imatinib, 400 vs. 600
RC: 1,4%, RP:
66,7%
TPT (mediana): 20 e 26 meses, respectivamente (p=0,37). SG (mediana):
57 meses.
EORTC (STBSG) (Verweij, van Oosterom et al.
2003)
Fase II (27)
Imatinib, 400x2
RC: 4%, RP:
67%, DE: 18%
SLP a 1 ano: 73%
STI571B1202 (Nishida, Shirao et al. 2008)
Fase II-R (47)
Imatinib, 400 vs. 600
RP: 69%, DE:
26%
SLP (mediana): 96 semanas. SG aos 3 anos estimada: 73,6%
European-Australasian
(Verweij, Casali et al.
2004)
Fase III-R (946)
Imatinib, 400 vs. 800
RC: 5%, RP:
45%, DE: 32%
vs. RC: 6%, RP:
48%, DE: 32%
SG a 1 e 2 anos: 85% vs.
86% e 69% vs. 74%. SLP aos 2 anos: 50% vs. 56%
(p=0,026).
Intergroup S0033 (Blanke, Rankin et al. 2008)
Fase III-R (746)
Imatinib, 400 vs. 800
RC: 5%, RP:
40%, DE: 25%
vs. RC: 3%, RP:
42%, DE: 22%
SLP e SG (medianas): 18 vs. 20 meses e 55 vs. 51 meses (p=NS)
Sunitinib phase III (Demetri, van Oosterom et al.
2006)
Fase III-R (312)a
Sunitinib, 50mg/kg (esq. 4/2) vs. placebo
RP: 7%, DE:
58% vs. RP: 0%, DE: 48%
SLP (mediana): 24,1 vs. 6 semanas (p<0,0001)
EORTC- European Organisation for Research and Treatment of Cancer, STBSG- Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, RC- resposta completa, RP- resposta parcial, DE- doença estável, SG- sobrevida global, SLP- sobrevida livre de progressão, TPT- tempo para progressão do tumor, R- randomizado, N- número de doentes, NS- não significativo.
a- terapêutica de 2ª linha.
Outro estudo fase II, iniciado pelo EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group260, corroborou os resultados obtidos com o imatinib (tabela 3). Este ensaio avaliou a eficácia de 400 mg de imatinib administrado duas vezes/dia. Aos 12 meses, 73% dos casos estavam livres de progressão da doença. Neste estudo, os efeitos laterais associados à dose de 800 mg/dia mais comuns foram:
anemia (92%), edema palpebral (84%), rash cutâneo (69%), fadiga (76%), náuseas (57%),
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neutropenia (47%) e diarreia (47%). Os eventos adversos descritos foram geralmente classificados como sendo de grau leve a moderado, não obrigando à exclusão de nenhum doente nesse estudo.
Dois ensaios clínicos fase III, multicêntricos e randomizados205, 261, 262, procuraram validar os resultados obtidos nos estudos fase I/II e determinar a dose terapêutica ideal de imatinib. Ambos os estudos avaliaram a eficácia do imatinib comparando a dose padrão (400 mg/dia) com uma dose mais elevada (800 mg/dia) em doentes com GIST avançado ou metastático, com ou sem quimioterapia prévia. Aos doentes incluídos no regime de uma dose diária (400 mg) que apresentaram progressão da doença, foi oferecida a opção de passar para o braço terapêutico de duas tomas por dia (800 mg). As melhores taxas de resposta objectiva nos dois estudos são apresentadas na tabela 3.
No estudo mais alargado do EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (European-Australasian trial /EORTC-ISG-AGITG) (n = 946)261, não se observaram diferenças significativas nas taxas de resposta entre braços terapêuticos. No entanto, após uma mediana de 760 dias de seguimento dos doentes, verificou-se diferença significativa na percentagem de doentes livres de progressão da doença entre os grupos de 800 e 400 mg/dia de imatinib (50 vs. 44%, respectivamente), correspondendo, respectivamente, a taxas de SLP aos 2 anos de 56% e 50%.
O estudo efectuado nos Estados Unidos e Canadá (S0033)205 corroborou que os benefícios obtidos com o imatinib eram consistentes com os resultados previamente publicados (tabela 3). Após uma mediana de follow-up de 4,5 anos não se observaram diferenças significativas nas taxas de resposta entre os doentes que receberam 800 mg/dia e os que foram tratados com 400 mg/dia de imatinib, nem na mediana da SLP entre os dois grupos (20 vs. 18 meses, respectivamente). As taxas de SLP aos 2 anos também não foram significativamente diferentes (46% vs. 41%, respectivamente).
Nos dois estudos, a estimativa da taxa de sobrevida global aos 2 anos foi de 74-72% para os doentes tratados com imatinib 800 mg/dia, e 69-76% para os doentes que receberam 400 mg/dia.
Não se observou qualquer vantagem em termos de sobrevida global comparando a dose de 800 mg/dia com a de 400 mg/dia de imatinib.
O imatinib foi descrito como razoavelmente bem tolerado pelos doentes, embora fosse relativamente comum a ocorrência de efeitos laterais de grau ligeiro a moderado. O braço terapêutico com dose mais elevada associou-se a maior incidência de efeitos adversos grau 3-4 em ambos os estudos205, 261. No ensaio Europeu-Australiano261, os eventos hematológicos adversos mais frequentes foram a anemia e a neutropenia. Os efeitos colaterais não-hematológicos mais frequentes foram: edema, astenia, náuseas, dor pleurítica, diarreia e rash cutâneo.
No estudo Norte-americano (S0033)205, a percentagem de doentes com eventos adversos de grau 3 a 5 foi maior no grupo submetido a tratamento com imatinib 800 mg/dia do que no grupo de 400 mg/dia (63 vs. 43%, respectivamente). A toxicidade hematológica mais importante foi a anemia (grau 3) e a neutropenia grave. Os efeitos colaterais não-hematológicos mais frequentes foram:
toxicidade gastrointestinal, náuseas ou diarreia (grau 3 ou 4), toxicidade cardíaca (grau 3 a 5) e hemorragia (grau 3 a 5). O imatinib não pode ser completamente excluído como causa de morte em 13 casos (1%), no primeiro estudo, e em 11 doentes, no segundo. Embora o imatinib fosse
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geralmente bem tolerado, foi possível identificar, em ambos os ensaios clínicos, necessidade de mais reduções de dose e/ou interrupções do tratamento no grupo de doentes tratados com a dose mais elevada.
Com o objectivo de aumentar o poder e a acuidade dos dados e avaliar o benefício clínico da dose de 800 mg de imatinib, os estudos Europeu-Australiano e Norte-Americano foram agrupados num estudo designado como meta-análise MetaGIST263. Foi avaliado um total de 1640 doentes com GIST avançado, tendo sido investigados diferentes subgrupos de doentes e possíveis factores de prognóstico. A análise dos dados combinados mostrou, para uma mediana de follow-up de 45 meses, um pequeno (mas significativo) aumento da SLP no grupo com 800 mg de imatinib, que não foi possível extrapolar para a SG. A eficácia associada à transferência de doentes para o grupo com 800 mg de imatinib, após a progressão com 400 mg/dia, e a disponibilidade de novos fármacos para a terapêutica de 2ª linha dificultam a interpretação destes resultados de SG. A presença de mutações KIT no exão 9 foi o único factor preditivo para a SLP mais longa e para uma maior taxa de resposta objectiva, atribuíveis à dose elevada de imatinib263. Como a toxicidade associada ao tratamento com 800 mg diários de imatinib poder ser relativamente grave, as orientações internacionais recomendam iniciar o tratamento dos doentes com GISTs irressecáveis ou metastáticos com a dose de 800 mg/dia apenas nos casos com mutação no exão 9 do KIT24, 138.
Embora a dosagem do imatinib tenha sido extensivamente analisada, continua ainda por estabelecer em definitivo se o tratamento dos GISTs avançados deve ser mantido continuamente. O ensaio clínico fase III BFR14 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00367861) pretende responder a esta questão, estudando os efeitos do tratamento contínuo versus interrupção da terapêutica com imatinib em GISTs avançados. A análise preliminar deste estudo, que avaliou os resultados nos doentes submetidos a tratamento durante 1 ano, descreve uma SLP significativamente maior nos casos submetidos a tratamento contínuo, em comparação com os casos cuja terapêutica foi interrompida. A mediana da SLP, após randomização, foi de 6 meses no grupo com interrupção e 18 meses no braço de tratamento contínuo (p ≤ 0,0001)264. Relatos mais recentes deste ensaio clínico compararam também a interrupção vs. continuidade da terapêutica aos 3 e aos 5 anos265, 266. Foram descritas vantagens significativas na SLP dos doentes no braço de tratamento ininterrupto, em ambos os pontos temporais analisados. A mediana da SLP dos doentes randomizados no braço da interrupção terapêutica foi significativamente maior nos casos submetidos a tratamento durante 5 anos (12,2 meses), relativamente aos que foram tratados durante 1 (5,7 meses) ou 3 anos (6. 3 meses). Deste modo, os autores concluíram que o imatinib deve ser administrado sem interrupções até ocorrer intolerância ao tratamento ou progressão da doença266. As orientações de consenso suportam estes achados, recomendando que a administração de imatinib, nos doentes com GISTs irressecáveis e/ou metastáticos, deve ser mantida de forma contínua e indefinida24, 138.
Resistência e progressão da doença nos doentes submetidos a tratamento de 1ª linha com imatinib
Num grupo de casos, tem sido documentado crescimento tumoral durante os primeiros 6 meses de tratamento. A progressão do tumor nos primeiros 6 meses de tratamento com imatinib é designada
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resistência primária. Resultados de ensaios clínicos descrevem que 12-14% dos doentes evidenciam progressão da doença nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com imatinib258, 267. Está amplamente documentado que o estado mutacional inicial dos genes KIT e PDGFR influencia a resposta ao imatinib9, 87, 268. Em alguns ensaios clínicos fase II e III, que utilizaram o imatinib em doentes com GISTs avançados9, 87, 205, descreveram-se taxas de resposta parcial mais elevadas nos casos com mutações no exão 11 do KIT, em comparação com os doentes com mutação no exão 9 ou sem qualquer mutação detectável. Além disso, os doentes com mutações no exão 11 tiveram uma mediana da sobrevida global mais longa do que os doentes com mutação no exão 9 ou outra mutação /nenhuma mutação detectável no gene KIT (63 meses vs. 44 e 26 meses, respectivamente;
p=0,005)205. Mais de 1/3 dos casos com mutação do PDGFR83 exibiram resposta ao imatinib9, particularmente os casos com mutação nos exões 12 e 14, assim como alguns com mutações no exão 1883.
Quase todos os doentes com progressão precoce da doença durante o tratamento com imatinib (400 mg/dia) apresentam mutações no exão 9 do KIT ou no PDGFRA, ou têm GISTs wild-type9, 87,
268. Em particular, os GISTs que expressam a mutação D842V no exão 18 do PDGFR (a maioria das mutações PDGFR) podem não ter qualquer resposta clínica ao imatinib9. Esta falta de resposta ao imatinib foi demonstrada em GISTs com algumas mutações no exão 17 do KIT, tais como as mutações D816H e D816V82. No entanto, os GISTs com mutações no exão 9 do KIT podem responder a doses mais elevadas (800 mg/dia) de imatinib87, 263, 267, mas com maior incidência de eventos adversos261.
A ocorrência de progressão precoce durante o tratamento com imatinib é atribuída sobretudo ao estado mutacional dos tumores. No entanto, as mutações do KIT secundárias (~ 10% dos casos207) e alguns parâmetros clínicos podem também estar envolvidos. No estudo fase III Europeu-Australiano, utilizando imatinib nas doses de 400 mg e 800 mg/dia, a presença de metastização pulmonar e a ausência de metástases hepáticas, bem como valores baixos de hemoglobina e contagem elevada de neutrófilos, foram factores preditivos independentes de resistência precoce ao imatinib267.
A maioria dos doentes que inicialmente apresentam resposta ou estabilidade da doença acaba por desenvolver, geralmente após 12-36 meses de tratamento, progressão numa ou mais lesões tumorais. Este evento é habitualmente designado como resistência secundária ao tratamento12, 269. A resistência secundária é mais frequentemente causada por mutações secundárias (adquiridas) no domínio cínase do KIT, tendo sido mais raramente descritos outros mecanismos, como a amplificação génica KIT/PDGFRA e a activação de oncogenes alternativos270, 271. As mutações secundárias do KIT desenvolvem-se mais frequentemente nos GISTs com mutações primárias no exão 11 do que nos casos com mutações no exão 9 207, e são habitualmente substituições simples de nucleotídeos que afectam codões na bolsa de ligação-ATP (exões 13 e 14) e na ansa de activação cinásica (exão 17 e 18). Vários estudos têm descrito a existência deste tipo de mutações em 44-67%
dos GISTs que progridem durante a terapêutica com imatinib152, 269, 272, 273. A mutação secundária mais frequente nos GISTs com mutação primária no exão 11 do KIT é a mutação pontual V654A na bolsa de ligação-ATP152, 268. As mutações secundárias são raras nos GISTs com mutações no exão 9 do KIT ou wild-type que têm resistência primária ao imatinib.
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Liegl et al. descreveram heterogeneidade inter- e intralesional das mutações associadas a resistência nos doentes tratados apenas com imatinib ou com imatinib e sunitinib: 83% dos doentes neste estudo apresentaram mutações secundárias do KIT, incluindo casos (67%) com duas a cinco mutações secundárias diferentes em metástases independentes e casos (34%) com duas mutações secundárias do KIT na mesma metástase271.
A progressão tardia é definida como a progressão que ocorre em doentes que inicialmente obtiveram resposta ou que apresentaram um intervalo de SLP superior a 3-6 meses, depois do início do tratamento com imatinib274. Nestes casos, a progressão ocorre como resultado da resistência adquirida ou secundária ao imatinib, em grande parte associada ao desenvolvimento de mutações secundárias no gene KIT. No entanto, outros mecanismos relacionados com factores farmacocinéticos podem estar envolvidos na progressão tardia, como por exemplo as alterações na disponibilidade sistémica dos medicamentos ao longo do tempo, devido a maior depuração275 e/ou ao aumento da ligação do imatinib a α1-ácido glicoproteína276.
Foi também estudado o efeito da insuficiência renal na farmacocinética e na toxicidade do imatinib, num ensaio clínico fase I, em que se administrou imatinib a doentes com tumores sólidos avançados e função renal variável (de normal a insuficiência grave)277. O estudo concluiu que é necessária precaução nos casos de disfunção renal grave, porque estes doentes poderão não tolerar doses de 800 ou 600 mg/dia de imatinib.
Estas observações sugerem que pode ser necessária uma monitorização dos níveis plasmáticos do fármaco para assegurar uma exposição adequada ao tratamento instituído e, desse modo, preservar a resposta terapêutica e evitar a progressão da doença.
Outros factores clínicos podem desempenhar um papel relevante no desenvolvimento de resistência tardia durante o tratamento com imatinib: valores base elevados na contagem de neutrófilos; tumores primários em localização extragástrica; tumores de grandes dimensões; dose inicial de imatinib de 400 mg/dia267. Além disso, como os doentes podem omitir tomas do fármaco por várias razões (ex: efeitos adversos, preocupações com os custos), este facto deve ser considerado quando se avalia a resposta ao tratamento.
Avaliação da resposta ao tratamento
A resposta ao tratamento com inibidores tirosina-cinásicos nos doentes com GIST foi definida como a ausência de progressão da doença no momento da primeira avaliação formal267, habitualmente realizada 2-3 meses após o início do tratamento. No entanto, alguns autores defendem um período mais alargado (até 6 meses) para avaliação inicial da resposta ou progressão tumoral, porque o tempo que decorre até ao início da resposta terapêutica pode ser variável.
É essencial avaliar com precisão a resposta ao tratamento, para que se possa determinar quais os tratamentos que devem ser mantidos ou alterados, e melhorar os resultados. O sistema padrão de avaliação da resposta tumoral objectiva, amplamente aceite e utilizado, é o RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), que tem como critérios base as dimensões do tumor278. Na maioria dos doentes, a actividade anti-tumoral do imatinib traduz-se numa redução das dimensões do tumor. Contudo, os GISTs submetidos a tratamento com imatinib podem não exibir redução
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imediata das dimensões, mas manifestar uma inibição do crescimento267 ou evidenciar necrose e/ou degenerescência cística/mixóide. Deste modo, nas imagens da TC, alguns doentes podem apresentar apenas alterações da densidade das lesões tumorais. Mesmo um aumento da dimensão pode ser indicativo de resposta se, na TC, a densidade das lesões diminuir. Os GISTs podem aumentar de dimensões na presença de uma resposta terapêutica efectiva, de acordo com a avaliação clínica ou com a PET279. O aparecimento de novos nódulos pode corresponder apenas ao facto de estes se tornarem mais evidentes quando, pelo efeito terapêutico, ficam menos densos.
Os critérios de Choi (redução de 10% da dimensão do tumor ou diminuição de 15% da densidade tumoral nas imagens da TC com contraste e.v.) foram propostos como método alternativo mais preciso de avaliação da resposta dos GISTs ao tratamento279. Para além da dimensão das lesões (usado no RECIST), os critérios de Choi avaliam a densidade do tumor e apresentam melhor relação com o intervalo de tempo livre de progressão da doença e com a sobrevida dos doentes, quando comparados com os critérios RECIST279, 280.
A progressão pode não ser acompanhada por alterações na dimensão do tumor. O aumento da densidade das lesões tumorais pode indicar progressão do tumor, como por exemplo no padrão típico de progressão caracterizado por imagem de “nódulo dentro de um nódulo”.
As recomendações de consenso24 indicam que a dimensão e a densidade do tumor na TC, ou as alterações equivalentes na RMN ou na ecografia com contraste e.v., podem ser considerados os critérios de avaliação da resposta ao tratamento.
A PET-FDG tem revelado sensibilidade na detecção precoce de resposta ao imatinib em doentes com GIST, e pode ser muito útil na previsão de resposta a longo prazo281. A PET-FDG pode ser também útil em casos de dúvida ou nos doentes em que é altamente desejável uma previsão precoce da resposta ao tratamento pré-operatório. No entanto, antes do início do tratamento, algumas lesões não são detectáveis pela PET. Recentemente, a PET foi também avaliada prospectivamente em doentes tratados com sunitinib, após falência da terapêutica de 1ª linha (imatinib)282. Um único exame realizado às 4 semanas de tratamento pode prever a longo prazo a resposta ao sunitinib. Actualmente, como a PET não é um meio auxiliar de diagnóstico facilmente acessível e/ou disponível como a TC, não é considerada como exame de 1ª escolha.
Tratamento cirúrgico pós-imatinib em doentes com GIST avançado /metastático
A resistência secundária ao imatinib é a principal complicação que limita a sua eficácia a longo prazo. Esta resistência está relacionada com vários factores, incluindo as alterações farmacocinéticas e as mutações adquiridas, que se tornam comuns e clinicamente relevantes após exposição prolongada ao tratamento12, 267, 269. Estes factos dão suporte para a utilização da cirurgia como parte integrante de uma abordagem multimodal no tratamento do GIST metastático174, 283. Muitos centros começaram a incluir a cirurgia na terapêutica dos doentes com GIST metastático. Realizar a ressecção cirúrgica aquando da melhor resposta ao tratamento com imatinib pode ser uma possibilidade de reduzir o volume /quantidade de tumor viável e o risco de resistência secundária.
A cirurgia pode ser considerada apenas nos casos em que ocorre progressão focal, com o objectivo
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de ressecar as lesões que já desenvolveram resistência secundária. Ambas as estratégias podem ser exequíveis174, 283.
Alguns estudos retrospectivos descrevem resultados favoráveis em doentes que respondem ao tratamento com imatinib e são submetidos a ressecção cirúrgica283-288.
A ressecção cirúrgica não está geralmente indicada para os doentes com GIST metastático e resistência multifocal e/ou difusa ao imatinib285-287.
Mussi et al. publicaram um estudo de 80 doentes submetidos a cirurgia após terapêutica com imatinib, efectuada em três centros (Milan, Mannheim and Robert-Rössle Clinic Berlin)283. Os doentes foram divididos em 2 grupos: casos com cirurgia realizada na melhor resposta clínica ao imatinib e casos com cirurgia na progressão focal da doença. Os resultados obtidos descreveram diferença na sobrevida dos doentes que foram submetidos a cirurgia na melhor resposta clínica, comparada com a dos que foram operados com doença focalmente progressiva, com SLP e SE significativamente inferiores no último grupo. Os autores concluíram que a cirurgia em lesões focalmente progressivas pode ser considerada como parte integrante das opções terapêuticas de segunda/terceira linha em casos seleccionados. Porque estes resultados são comparáveis aos obtidos pelos inibidores tirosina cinásicos de segunda linha, não tão bem tolerados como o imatinib, a cirurgia pode ser considerada como opção nos doentes com bom estado geral e com GISTs em localização favorável para ressecção cirúrgica, bem como nos casos que toleram mal o tratamento médico de segunda linha24,
283.
A cirurgia da doença residual na melhor resposta clínica parece estar associada a um benefício da sobrevida, também quando comparada com os controlos históricos de séries idênticas, referentes a doentes tratados apenas com imatinib206. Como os doentes seleccionados para cirurgia são provavelmente aqueles que apresentam melhor estado geral, menor volume tumoral e resposta duradoura ao tratamento, é provável que estes resultados estejam enviesados pela selecção dos doentes24, 283. A utilidade efectiva da cirurgia neste contexto necessita de validação em estudos randomizados.
O tratamento cirúrgico dos doentes com GIST metastático que respondem ao tratamento está ainda em fase de investigação. Fora dos ensaios clínicos, esta opção deve ser individualizada e a decisão partilhada com o doente24.
A excisão cirúrgica da progressão tumoral focal, como o “nódulo dentro de nódulo”, pode ser considerada uma opção terapêutica paliativa em casos seleccionados com progressão limitada da doença. Nestes casos, podem ser também seleccionados outros procedimentos não-cirúrgicos de tratamento local, como as técnicas de ablação24.