KITMolecular alterations of
V. Objectivo: Avaliar a expressão de RKIP, a sua associação com diferentes parâmetros clínico- clínico-patológicos, e esclarecer o papel deste marcador em doentes com GISTs primários
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V. Objectivo: Avaliar a expressão de RKIP, a sua associação com diferentes parâmetros
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carcinoma da mama372 e no carcinoma colo-rectal metastático372, 373 foi também descrita a perda da expressão de RKIP nas metástases ganglionares linfáticas, mas não nos tumores primários. Estes resultados suportam a possibilidade da expressão RKIP poder ser sujeita a regulação negativa nos tumores em que se desenvolve doença metastática. Adicionalmente, a sobre-expressão de RKIP in vitro e in vivo em modelos de tumores da próstata e de melanomas sugere que esta proteína representa um importante supressor da metastização, diminuindo a invasão vascular371, 374. Vários estudos corroboraram o papel de RKIP como supressor potente da patogénese das metástases de tumores, descrevendo frequentemente diminuição acentuada da expressão de RKIP: carcinoma da próstata metastático371, melanoma maligno374, metástases ganglionares linfáticas do carcinoma da mama372, insulinoma375, carcinoma colo-rectal373, hepatocarcinoma376, carcinoma do ovário377, carcinoma de células de Merkel378 e carcinoma da tireóide379.
O estudo de Eves et al.380 sugere também que a ausência de RKIP pode aumentar a instabilidade genética das células e, no trabalho de Lee et al.376, em células de hepatoma, sugere-se que a ausência de RKIP pode aumentar a taxa de divisão celular. A perda de expressão citoplasmática de RKIP tem sido também associada a recidiva tumoral, no carcinoma colo-rectal381, e a mau prognóstico, nos adenocarcinomas da próstata, colo-rectal e do estômago381-384. Foi recentemente proposto que o nível sérico de RKIP pode ser usado como marcador de prognóstico em doentes com cancro da próstata384. A perda de expressão RKIP pode ser, desta forma, considerado um marcador de progressão tumoral.
Na nossa série de doentes submetidos a cirurgia de ressecção (n=104; trabalho I), marcadores de prognóstico bem estabelecidos como o diâmetro do tumor > 10 cm, o índice mitótico > 5 mitoses/CGA, a classificação de alto risco, e o estado das margens cirúrgicas (R2), além do desenvolvimento de metástases, associaram-se significativamente com a SE dos doentes (análise univariada). No presente estudo (n=70) identificou-se ausência de expressão citoplasmática de RKIP em 8,5% dos casos (6/70), significativamente associada com a presença de necrose (p=0,038) e com a SE (p=0,023) dos doentes com GIST. Adicionalmente, observou-se uma tendência para a associação entre a presença de expressão RKIP e a ausência de metastização. Não existem outros estudos publicados sobre a expressão de RKIP em GISTs, com base na pesquisa bibliográfica mais recente. Descreveu-se no estudo prévio da nossa série (trabalho IV) que a frequência de alterações da via MAPK em GISTs KIT e PDGFRA wild-type é baixa, o que está de acordo com a percentagem baixa de casos sem expressão RKIP observada no presente estudo385. No entanto, serão necessários estudos adicionais, com séries maiores, para validação da expressão RKIP como eventual marcador de prognóstico em doentes com GIST. Além disso, será também importante avaliar os níveis de expressão RKIP em biópsias de lesões metastáticas de GISTs.
Apesar da evidência crescente de que a expressão de RKIP se perde durante a progressão do tumor, especialmente nas lesões metastáticas, continuam por esclarecer os mecanismos da regulação negativa de RKIP386. Para esclarecer melhor o evento genético subjacente à regulação negativa de RKIP nos GISTs, analisou-se o estado de metilação das regiões CpG (cytosine-phosphate-guanine) do promotor do RKIP nos GISTs sem expressão deste marcador da nossa série. Não foi observada metilação do promotor do RKIP em nenhum dos seis GISTs sem expressão de RKIP. Nos estudos previamente publicados, os resultados sobre a metilação do RKIP são discrepantes. A metilação do RKIP foi descrita num grupo de 12 doentes com polipose hiperplásica do cólon318. Curiosamente,
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os mesmos autores constataram que a metilação do promotor do RKIP não era responsável pela perda de expressão de RKIP em 28 casos de carcinoma colo-rectal373. Recentemente, Al-Mulla et al.386 descreveram que 72,5% dos 40 carcinomas colo-rectais sem expressão de RKIP apresentavam metilação do promotor do RKIP e sugeriram que este seria o mecanismo responsável pela expressão de RKIP negativa386.
O papel de RKIP na progressão tumoral e no desenvolvimento de metástases pode permitir novas abordagens terapêuticas específicas, baseadas na modulação da expressão de RKIP induzida por fármacos, para controlo da agressividade tumoral. O locostatin parece poder anular a capacidade de RKIP inibir a cínase Raf-1387. Os níveis aumentados de expressão RKIP, em linhas celulares de carcinoma da próstata e da mama, re-sensibilizam as células para a apoptose induzida por fármacos.
Nas linhas celulares sensíveis à acção dos fármacos, a regulação negativa de RKIP induziu o desenvolvimento de resistência a agentes quimioterápicos que lesam o ADN (9-nitrocamptothecin, taxol e cisplatina)388. O anticorpo monoclonal rituximab regula positivamente a proteína RKIP, e pode sensibilizar linhas celulares de linfoma não-Hodgkin para a apoptose induzida por agentes quimioterápicos389. A inibição da via MEK–ERK e a inibição da via NFkB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) foram propostas como mecanismos implicados neste efeito de quimio-sensibilização389. Recentemente, foi descrita a relação dos níveis de expressão RKIP em adenomas hipofisários com a resposta clínica a curto e longo prazo ao tratamento com octreotido390. Bonavida et al. descreveram que a quimio/imuno-sensibilização mediada pelo óxido nítrico, através da inibição da NFkB, pode também envolver a indução de RKIP. A indução de RKIP inibe as vias anti-apoptóticas que regulam a sensibilidade das células tumorais aos estímulos apoptóticos391.
Conclusão:
No presente estudo, descreveu-se pela primeira vez uma associação significativa entre os níveis de expressão tumoral de RKIP e parâmetros clínico-patológicos em doentes com GIST. Verificou-se que a perda de expressão de RKIP num subgrupo de GISTs (6/70) parece ser independente da metilação do promotor. Salienta-se que a perda de RKIP na nossa série se associou significativamente a necrose do tumor e a sobrevida mais curta dos doentes. A participação de RKIP na progressão tumoral e no desenvolvimento de metástases sugere que este marcador pode ter potencial prognóstico, e pode permitir novas abordagens terapêuticas específicas, baseadas na modulação da expressão de RKIP em doentes com GIST. No entanto, são ainda necessários estudos adicionais, com séries maiores, e modelos tumorais in vivo e in vitro, que permitam clarificar o papel do RKIP na progressão da doença e na sobrevida dos doentes.
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PERSPECTIVAS FUTURAS
Nos estudos subsequentes dar-se-á continuidade à análise da sobrevida dos doentes referenciados e seguidos em regime de consulta externa, baseada numa actualização constante dos dados da avaliação clínica e imagiológica de cada caso.
Procurar-se-á a detecção precoce de recidivas e o início do tratamento atempado mais adequado. A caracterização molecular de cada GIST pode revelar-se fundamental para adaptar a estratégia terapêutica concreta, baseada nas mutações específicas identificadas.
Neste sentido, adquire particular interesse ponderar a avaliação da utilização de inibidores tirosina-cinásicos (ex: imatinib, sunitinib, e novas terapêuticas emergentes) em contexto neoadjuvante e adjuvante, pelo potencial de redução das recidivas locais e/ou da doença metastática.
Nos casos de GIST avançado já em tratamento com ITKs, será importante avaliar a resposta terapêutica e, em casos seleccionados, ponderar o benefício da opção cirúrgica complementar. A cirurgia de citorredução pode ser útil em casos de progressão localizada do tumor e, minorando o potencial desenvolvimento de mutações secundárias, em doentes com GISTs que respondem ao tratamento com ITKs. A ressecção cirúrgica no GIST metastizado pode ser, assim, considerada como opção adicional no arsenal terapêutico de segunda /terceira linhas, em doentes seleccionados.
Sempre que possível, será sistematicamente obtido material criopreservado para banco de tumor e tecido não tumoral, com consentimento informado dos doentes, para estudos moleculares que permitam contribuir para o esclarecimento dos mecanismos da resistência aos inibidores tirosina-cinásicos e da progressão da doença.
Com estes estudos, e com a análise da expressão imuno-histoquímica dos tumores, pretende-se dar continuidade, designadamente, ao estudo das diferentes proteínas envolvidas nas vias de sinalização intracelular (ex: PI3K e MAPK) implicadas na patogénese dos GISTs, que possam permitir identificar biomarcadores de resposta e potenciais alvos para novas terapêuticas dirigidas em casos de resistência aos tratamentos actualmente aprovados.
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