DROGAS HIPOGLICEMIANTES ORAIS

os pacientes prtadres de DMNID prduem insulina, mas esta n cnsegue ser eca para manter  indivídu cm uma glicemia nrmal. os hipglicemiantes rais (Ho) s drgas que aumentam a secre da insulina, ptencialiam sua a em nível de receptr periéric u diminuem a absr intestinal de glicse.

 Atualmente, n Brasil, trs grups de agentes hipglicemiantes rais s dispníveis para us clínic: as sulniluréias, as bigua- nidas e s inibidres da ala-glicsidase. É imprtante rientar  paciente para  at de que elas n s a insulina, hrmôni indispensável para  cntrle da glicemia, síntese de prteínas etc. Cnrme verems a seguir, estes ármacs s empregads cm a nalidade de aumentar a síntese de insulina pel rganism u de cntribuir para melhr eeit d hrmôni.

4.1 Suloniluréias

 As sulniluréias (SU) s drgas derivadas d ácid sulônic, que estimulam a prdu de insulina n pâncreas. N mment, n mercad brasileir dispms de alguns tips, que variam em rela à ptncia e a temp de a, cm a clrprpramida, glibenclamida, glicaida e glipiida.

4.1.1 Características gerais das sulniluréias

 As sulniluréias s bem absrvidas pel trat gastrintestinal. Pr alcanarem cncentraes plasmáticas ideais em puc temp, algumas pdem bter melhr ecácia quand utiliadas cerca de 30 minuts antes da reei. Entre 90 e 99% das SU encntram-se ligadas à prteínas plasmáticas de transprte, cm a albumina e este at pde ser relevante n cas d us cncmitante de utrs ármacs que também se utiliam destas prteínas.

Este grup de agentes Ho sre metablism hepátic e elimi- na renal ds seus metablits (KHAN, SCHECHTER, 1991). Em linhas gerais, s resultads teraputics e cuidads cm  us das SU, que dierem entre si quant à ptncia, s semelhantes.  A clrprpamida, que cmpe a lista das SU de primeira gera, apresenta algumas características que devem ser bservadas cm: 1. meia-vida plasmática prlngada (24 a 48 hras), cntrastan- d cm as SU de segunda gera ilustradas acima de 1,5 a 5 hras;

2. metablism hepátic incmplet, havend necessidade de ba un renal para a elimina de cerca de 20% da drga na rma inalterada;

3. mair incidncia de reaes adversas.

 As SU pdem interagir cm utras drgas administradas simul- taneamente. S eempls clássics:

a) drgas que diminuem  seu metablism hepátic: sulsal e dicumarl;

b) drgas que diminuem a ecre renal: enilbutana e aspirina; c) drgas que pssuem eeit hipglicemiante adicinal: aspirina; d) drgas que prmvem deslcament da liga prteica: sul-

namida, dicumarl, clbrat, enilbutana e salicilats.  A intera entre a clrprpamida e agentes Ho btids das plantas

Mrmdica charantia (mel-de-s-caetan) e Allium sativum (alh) i descrita pr Allam e Stckley (1979), que alertaram para a pssibilidade de hipglicemia.

Ds pacientes que incialmente btém  cntrle adequad da glicemia cm  us de uma SU, cerca de 5 a 10% apresentam

insucess cm a evlu d tratament (KHAN, SCHECHTER, 1991). Algumas causas pdem ser apntadas:

1. mdica individual n metablism da substância; 2. prgress da insucincia endcrina d pâncreas; 3. abandn d esquema incial de dieta;

4. pssível diabetes tip I de iníci lent, inicialmente identicad cm DMNID.

4.1.2 Mecanism de a das sulniluréias

 As SU prduem essencialmente aes pancreáticas, estimulam a secre de insulina e a degranula das célulasb.

1. aumentam s níveis de AMPc (imprtante mensageir intra- celular), pr estímul das enima adenilciclase e inibi da sdiesterase. Assim, diminuem a capta mitcndrial d cálci (Ca), aumentand s níveis citplasmátics d Ca, que cnsequentemente ativa um mecanism de micrtúbuls e micrlaments respnsáveis pela ecitse (libera para s vass sanguínes ds grânuls cntend insulina).

2. desplaria direta das células b, permitind mair infu

d Ca.

 Alguns trabalhs deendem a pssibilidade da eistncia de aes etra-pancreáticas das SU: de que aumentem  númer de recept- res insulínics; diminuam a secre d glucagn e a degrada hepática da insulina endgena etc. N entant, parece imprvável que as SU tenham aes etra-pancreáticas imprtantes (KINS- LEY, 1994).

4.1.3 Eeits claterais das sulniluréias

1. hipglicemia (é a maniesta mais imprtante, e se asscia à miss u menr ingesta de aliments, desnutri, trans- trns hepátics u renais);

2. alergia, tssensibilidade e rash cutâne (vermelhid na pele); 3. reaes de intlerância cm bebidas alclicas (principalmente

a clrprpamida) pr prejudicar  metablism d álcl etí- lic. o etanl de at pde intensicar a a de tdas as SU a prvcar hipglicemia.

4. queias d aparelh digestiv: gst metálic, náuseas, vômi- ts, diarréia;

5. algumas rmas de anemia, cm aplástica e hemlítica; 6. lassid;

7. depress da medula ssea e leucpenia, anemia e trmbci- tpenia;

8. anemia hemlítica;

9. anrmalidade da un hepática; 10. hepatite alérgica e icterícia;

11. hipnatremia (diminui d sdi circulante) e intica hídrica

 A incidncia de hipglicemia severa cm as SU é estimada em 0,22 episdis pr 1.000 pacientes-an, send 400 vees mens cmum d que cm  us regular de insulina. os cass s mais cmuns cm a clrprpamida, devid a temp prlngad de a (KINSLEY, 1994). os hrmônis hiperglicemiantes, também chamads cntra-reguladres, principalmente adrenalina e gluca- gn tendem a impedir a queda da glicemia a níveis etrems pr antagniar  eeit da insulina durante a hipglicemia e induind a prdu hepática de glicse (SHAMooN, 1992).

4.1.4 Cntra-indicaes para  empreg das sulniluréias 1. gravide e lacta;

2. alergia prévia a uma sulnamida; 3. insucincia renal;

4. insucincia hepática;

5. hipersensibilidade as SU; e

6. cntra-indicaes relativas: cirurgia, intercrrncias clínicas de mair gravidade etc.

4.2 Biguanidas

 A rmula estrutural das biguanidas assemelha-se à da guanidina, princípi ativ da planta Galega cinalis, de us tradicinal na Eurpa (DUNN, PETERS, 1995). A enrmina, inicialmente cnsiderada cm a drga mais ptente deste grup, i etensi- vamente utiliada até sua retirada de circula. Ist crreu, junt cm a burmina, na mairia ds países até  nal da década de 70, pel aument da incidncia de acidse lática (DUNN, PETERS, 1995). A dimetilbiguanida, u simplesmente metrmina, i intrduida n mercad em 1957 para  tratament d DMNID. outra característica das biguanidas é que, a cntrári das sul- niluréias e insulina,  seu us n está assciad a ganh de pes crpral, uma ve que n aumenta a secre insulínica. o seu empreg é, em geral, prpst para s cass de alncia das sulniluréias ns pacientes cm DMNID, ntadamente s bess.  A biguanida também pde ser cnsiderada em cass especiais de DMID, em asscia cm insulina, cm nas rmas instáveis e de insulin-resistncia. Em suma, as biguanidas atuam melhrand a a da insulina e pssuem indicaes especialmente n DMNID. o seu us n DMID é plmic e alguns autres as cnsideram inecaes nestes cass já que sua a depende da prdu de alguma insulina endgena (QUINTAS et al., 1994)

4.2.1 Características gerais d metrmina

o metrmina n aumenta a secre pancreática de insuli- na e, se usada isladamente, n indu hipglicemia, atuand principalmente através d aument da sensibilidade ds tecids periérics (especialmente  múscul esquelétic) e d ígad às aes da insulina. Desta rma, antagnia a resistncia insulínica. o metrmina parece pssuir eeits benécs sbre s níveis sérics de lipídes e atividade brinlítica, embra sejam claras as implicaes clínicas destes eeits a lng pra (DUNN, PETERS, 1995).

o metrmina pssui ba bidispnibilidade, cm absr gas- trintestinal (ntadamente n intestin delgad) em trn de seis hras aps a ingest. A c-administra cm aliment diminui discretamente a sua absr. Cerca de 20 a 30%, n absrvids, s eliminads nas ees. Sre rápida distribui ligand-se

puc a prteínas plasmáticas. N sre metablism hepátic, uma ve que n ram identicads metablits u cnjugads d metrmina. A meia-vida, aps a administra ral, é de 4 a 8,7 hras send prlngada em pacientes cm eleva da creatinina, pis a sua elimina crre pr via renal (DUNN, PETERS, 1995). As bebidas alclicas s cntra-indicadas du- rante  tratament.

Quant à intera cm utras drgas, a acarbse diminui a sua bidispnibilidade. A gma guar diminui a sua absr. A ci- metidina pde diminuir a ecre renal d metrmina. (DUNN, PETERS, 1995)

 A prescri deve ser iniciada cm a dse de 0,5 a 1g/dia, em dses racinadas durante u aps as reeies, cm aument gradual cnrme a necessidade, até  máim de 2.500mg u trs cmprimids diáris de 850mg.

4.2.2 Mecanism de a das biguanidas

 A cntrári d que crre cm as sulniluréias, as biguanidastm aes essencialmente etra-pancreáticas, n eigind célula

b uncinante pis n aetam a prdu de insulina.

1. aument da capta de glicse pels tecids periérics (especialmente múscul esquelétic), desde que haja alguma insulina;

2. estimula da utilia celular de glicse através da gliclise anaerbica. A inibi da ida de glicse até Co² (diid de carbn) aumenta a prdu de ácid látic e pirúvic e, cnseqentemente, s seus níveis sangínes, bem cm de crps cetônics (QUINTAS et al., 1994);

3. a anreígena;

4. redu da absr intestinal de glicse (eeit mens premi- nente cm a metrmina) e mair utilia pels entercits (células intestinais). Este eeit parece ser dse dependente (QUINTAS et al., 1994);

5. Redu a glicnegnese hepática;

6. Aumenta  númer de receptres de insulina (embra eistam dads cnfitantes na literatura); e

7. Prdu algum grau de inibi da síntese lipídica cm cles- terl e triglicerídes (QUINTAS et al., 1994).

4.2.3 Eeits claterais das biguanidas

1. Acidse lática – decrrente d acúmul de ácid látic na circula – é, indiscutivelmente, a cmplica mais temida. Embra rara, parece estar vinculada a us inadequad d medicament, em pacientes prtadres de cmprmentiment renal u hepátic, dena cardivascular u em cndies clínicas de hipia (que predispem a aument da prdu tissular de lactat). o risc de acidse lática cm  empreg da biguanida é da rdem de 0,007 a 0,01 episdis pr 1.000 pacientes-an, enquant que a taa de mrtalidade cm esta cmplica é estimada em 35% (KINSLEY, 1994). A inci- dncia de acidse lática cm a enrmina é cerca de 10 vees mais cmum (MooRADIAN, 1996);

2. Distúrbis gastrintestinais – crrem em 5 a 20% ds pa- cientes e incluem: náuseas, vômits, diarréia, anreia e gst metálic. Estas maniestaes pdem ser minimiadas cm a sua administra durante u aps as reeies. outr recurs é  de reduir a dse, trnand a aumentá-la cnrme a ne- cessidade. os transtrns gastrintestinais pdem surgir aps um lng temp de tratament;

3. N causa hipglicemia u ganh pnderal;

4. Prejuí da absr intestinal da vitamina B12 e lat, cmu- mente sem mair implica clínica (MooRADIAN, 1996); 5. Redu d apetite (anreia).

4.2.4 Cntra-indicaes das biguanidas 1. Gravide e lacta;

2. Insucincia renal rgânica u uncinal, inclusive cass le- ves (creatinina sérica 1,5 mg/dl em adults, u ainda menr cnrme a idade e a massa muscular);

3. Enermidades agudas que representem risc de altera da un renal: desidrata (diarréias e vômits), ebre, estads

inecciss e/u hipics graves (chque, septicemia, inec urinária, pneumpatia);

4. Insucincia hepática; 5. Intica alclica;

6. Descmpensa cet-acidtica, pré-cma diabétic; 7. Úlceras gastrdudenais em atividade;

8. Insucincia cardíaca;

9. Diabétics magrs (QUINTAS et al., 1994).

4.3 Inibidores da ala glicosidase

os carbhidrats ingerids na dieta cmeam a sua degrada n duden. De maneira distinta a que crre cm a a-amilase

pancreática – que se hidrlisa na lu intestinal – tdas as demais glicsidases se lcaliam na mucsa d intestin delgad. A  acarbse inibe asa-glicsidases (CALLE-PASCUAL et al., 1992).

Send assim, s inibidres da a_{-glicsidase, cm a acarbse,}

reduem a absr gastrintestinal de carbhidrats, send chamadas também de “blqueadres de amid”. Este ármac redu a glicemia e tende a causar perda de pes. Estes agentes s também chamads de anti-hiperglicemiantes, uma ve que usads isladamente n resultam em hipglicemia.

4.3.1 Características gerais ds inibidres da a_{-glicsidase}

 A absr da acarbse para a circula sistmica n é neces- sária, uma ve que a drga eerce seus eeits dentr d intestin. Estuds mstram que a sua absr intacta para a circula sistmica é da rdem de 0,5 a 1,7%. N entant, inrmaes b- tidas sbre a ecre renal apntam para uma absr da rdem de 35% da dse administrada, send principalmente metablits rmads n intestin que pdem também ser encntrads n sangue. o percentual da drga que é distribuída ligada a prteínas plasmáticas é dependente da sua cncentra n sangue, send inversamente prprcinal à mesma. A elimina da acarbse pde crrer pr clivagem pr enimas intestinais u pr bitrans-

rma pr micrrganisms presentes n aparelh digestiv (BALFoUR, McTAVISH, 1993).

4.3.2 Mecanism de a ds inibidres da a-glicsidase

 A acarbse é um ligssacaríde que inibe reversivelmente as enimas intestinais chamadas de a-glicsidase, respnsável

pela digest de carbhidrats (CH) cmples e dissacarídes para mnssacarídes absrvíveis. Assim, a acarbse retarda a absr ps-prandial de glicse, resultand em atenua ds pics de glicemia, insulinemia e triglicerídes aps as reeies. Cnsiderand-se  mecanism de a,  seu empreg é deendid tant para s pacientes DMID quant para s DMNID. Embra n parea eercer um eeit diret sbre a resistncia insulínica, ensais clínics apntam que a drga é capa de reduir a glicemia ps-prandial e de jejum respectivamente em 20% e 10%. A queda na glicemia de jejum é atribuída a um eeit indiret (BALFoUR, McTAVISH, 1993). Alguns autres precniam  us islad da acarbse n tratament d DMNID (CHIASSoN et al., 1994).

4.3.3 Reaes adversas ds inibidres da a-glicsidase

1. transtrns gastrintestinais;

2. meterism, fatulncia, distens abdminal; 3. diarréia;

4. eleva das enimas hepáticas em dses superires a 600mg/ _dia; 5. anemia.

os distúrbis gastrintestinais acima descrits s causads pela ermenta intestinal de carbhidrats n absrvids e pdem ser minimiads cm  temp de us u iniciand-se  tratament cm dses baias. As maniestaes sistmicas s raras (BAL- FoUR, McTAVISH, 1993). A redu da ingesta de carbhidrats parece atenuar a severidade ds eeits adverss gastrintestinais da acarbse, pis depende da quantidade de CH presente na ali- menta (MooRADIAN, 1996).

utiliand acarbse em cmbina cm agente Ho u insulina, deve ser administrada glicse, uma ve que a sacarse u um CH cmple n ser prntamente ecaes para revers ds sintmas (MooRADIAN, 1996).

4.3.4 Cntra-indicaes para  empreg ds inibidres da a-glicsidase

1. gravide; 2. lacta;

3. transtrns crônics da digest e absr intestinal; 4. úlceras de instestin grss.

4.4 Outras drogas

Nvas ármacs vm send pesquisads, cm  grup das tia- lidinedinas (ciglitana, trglitana etc.) que pssuem eeit antihiperglicemiante, aumentand  metablism basal da glicse e a lipgnese e eleva  númer de receptres de insulina (KHAN, SCHECHTER, 1991).

 A trglitana mstru-se capa de melhrar a resistncia insulíni- ca, baiar a prdu hepática de glicse e melhrar as glicemias de jejum e ps-prandial em pacientes DMNID (WoFFENBUT- TEL, 1995). A ecácia desta drga i bservada tant n empreg islad quant cm a administra cncmitante cm as SU (MooRADIAN, 1996).

os estuds iniciais cm alguns ds agentes deste grup ram interrmpids devid a apareciment de séria ticidade hema- tlgica (MooRADIAN, 1996).

COMPLICAÇõES AGUDAS E CRôNICAS DO DIABETES MELLITUS

N é nss bjetiv  detalhament da sipatlgia (meca- nisms cm surgem) u  tratament das cmplicaes. Este capítul busca ressaltar a imprtância d bm cntrle glicmic

visand, especialmente, à preven das cmplicaes d DM. Para tant deve  clínic mnitrar seu paciente, para que n se surpreenda cm as cmplicaes.

Esta mnitria deve ser eita ns pacientes através dsagens de glicemias - requentes, rutsamina (que avalia as scilaes das glicemias nas últimas 2 u 3 semanas), hemglbina glicsilada a cada 2 u 3 meses, micralbuminúrina semestral e und de lh anual, ns pacientes que usam insulina. Devems ainda incentivar a realia de glicemias capilares (testes da glicse eitas cm gta de sangue da etremidade ds deds) n decrrer d dia, para surpreender preccemente qualquer descntrle metablic.  A cada cnsulta,  paciente deve ser estimulad a ampliar seus cnheciments sbre a dena (s tips, a diversidade d quadr clínic, as cmplicaes etc.) e seu tratament, mesm aqueles que se utiliam apenas da restri alimentar de aúcares e ds chás de plantas medicinais.

1 COMPLICAÇõES AGUDAS

 As cmplicaes agudas representam risc de vida para s pa- cientes que as desenvlvem e s as mais temidas pel diabétic e seu médic. S mais cmuns n DMID, mas pdem crrer ns pacientes que aem us de hipglicemiantes rais.

Elas pdem crrer pr alta u ecess de glicse na circula. Send a hipglicemia talve a mais temida de tdas as cmplica- es, pela sua apresenta de rma variada e às vees n per- cebida nem pel dente, nem pels que  cercam. Sem tratament, pde evluir rapidamente e levar a mrte. os sinais e sintmas da hipglicemia pdem ser dividids em adrenérgics (causads pela descaga rápida de adrenalina para  sangue) e neurglicpnics (decrrentes da diminui da glicse n sistema nervs central). Cmpem  primeir grup: palpitaes, taquicardia, tremres, palide, enjôs e sensa de me. Ligads à neurglicpenia: astenia, incerncia, snlncia, vis dupla, distúrbis da cn- duta, cnvulses, alucinaes, perda d cnheciment e cma (ALAD, 1995).

Em vluntáris nrmais que receberam inuses de insulina, s sintmas hipglicmics surgem quand a glicse cai para cer- ca de 45mg/dl, mas s mesms pdem crrer em presena de

cncentraes mais elevadasm dependend da velcidade e da magnitude da altera (KHAN, SCHECHTER, 1991).

Seu tratament é basead na administra rápida de aúcar, seja pr via ral – se  paciente estiver em cndies de englir –seja pr via intravensa, através da glicse hipertônica (amplas que cntém slu de glicse a 25% u 50%) u sr glicsad (que cntém glicse a 5%). Algumas vees pde ser necessári  us injetável de glucagn.

 A hiperglicemia pde evluir para dis tips de cmplicaes graves: a cetacidse diabética (CAD) e  cma hipersmlar n cettic. Estas descmpensaes crrem mais especialmente em pacientes que descnhecem que s prtadres da dena u ns que abandnam  tratament e apresentam lngs períds de descmpensa metablica. S causas precipitantes as ineces graves e utras patlgias que prvcam estresse, cm inarte d micárdi, acidente vascular cerebral, cirurgias, traumatisms etc. (ALAD, 1995).

N primeir cas, caracteriad pela decincia grave de insulina e mais típic d DMID,  paciente apresenta uma acidse meta- blica (queda d pH d sangue) decrrente d acúmul de crps cetônics u cetácids, desidrata e desequilíbri eletrlític (alteraes ds níveis sanguínes de ptássi, sdi etc.). Além d prejuí das unes cerebrais (ind de snlncia a cma), s encntradas alteraes cm: respira e hálit característics  – descrit cm semelhante a “ma pdre”.

Já n cma hipersmlar,  paciente DMNID apresenta níveis de insulina sucientes para impedir a rma ds cetácids e n há acidse metablica, mas desenvlve um quadr cm níveis bastante elevads de glicemia e uma desidrata imprtante, capaes de levar a cma. Ambs s cass requerem interna hspitar, hidrata abundante e us de insulina de a rápida pr via endvensa u intramuscular.

2 COMPLICAÇõES CRôNICAS

 As cmplicaes crônicas embra n t temidas, mas s de instala prgressiva, às vees silencisamente, e cm pucas alternativas teraputicas. Pde levar  indivídu lentamente à cegueira, à insucincia renal e à mrte.

 As cmplicaes crônicas aparecem em qualquer tip de diabetes depis de alguns ans de evlu de dena e tem-se  cnceit de que  mau cntrle precipita seu  apareciment. Pr ist,  melhr tratament para as cmplicaes crônicas d DM ainda é a preven, cm um bm cntrle metablic da dena.

Tem sid prpst que a hiperinsulinemia está assciada a utras anrmalidades metablicas vistas n DMNID, incluind a hiper- lipidemia (eleva ds níveis de lipídes n sangue), deeits brinlítics e hipertens arterial. Além de iniciar u agravar estes atres de risc cardivasculares, a hiperinsulinemia também pde induir a prliera ds cmpnentes da parede da artéria,