E LETROFISIOLOGIA C ARDÍACA

O eletrocardiograma é um exame importante em clínica médica, de fácil manuseio, reprodutível e de baixo custo operacional. O ECG convencional pode ser definido como um registro extracelular das variações do potencial elétrico do músculo cardíaco em atividade, evento que precede a atividade mecânica cardíaca, obtido por meio de eletrodos aplicados à superfície corporal.

O potencial de ação cardíaco, caracterizado por sua longa duração, reflete o perfil de atividade elétrica associado às células excitáveis cardíacas. É o resultado de correntes iônicas, distintas e ativadas sucessivamente através da passagem de íons de Na+_{, Ca}++ _{e/ou K}+ _{por estruturas de membrana especializadas tais como bombas iônicas} e canais iônicos voltagem-dependente. Basicamente, o potencial de ação do músculo cardíaco pode ser dividido em cinco fases distintas (Figura 5).

A fase 0, ou limiar do potencial de ação, é gerada pelo influxo rápido de íons Na+ para o interior dos miócitos, através de canais de Na+ (INa). A fase 2, ou platô do potencial de ação, é causada essencialmente pela entrada de Ca++ extracelular para o interior das células cardíacas através de canais de Ca++ tipo L (ICa). As fases 1 e 3 descritas, respectivamente, como o início e o fim do processo de repolarização, são mediadas pelo efluxo de íons K+ para o exterior da célula através da abertura de vários e distintos canais de K+. A corrente transiente (Ito), presente em grande densidade no rato, apresenta um componente ativado por despolarização e inativação dependente de voltagem e de tempo, e contribui para o fim do limiar de ação, causando o início do processo de repolarização (fase 1). Canais de K+ distintos contribuem para a fase 3 ou fase final da repolarização, apresentando papel fundamental na determinação da duração do potencial de ação, sendo IKr , corrente retardada de efluxo de ativação rápida, a principal responsável pela condução adequada em condições de variações de freqüência cardíaca. Por fim, os canais IK1 têm um papel predominante na etapa final do processo de repolarização (fase 4) em muitas espécies, sendo responsáveis pela manutenção desse estágio. Todas as correntes descritas para o potencial de ação ventricular em humanos estão também presentes nos átrios, embora sua distribuição e amplitude sejam características específicas para cada tecido. A forma e a duração do potencial de ação cardíaco, também são específicas para cada espécie animal, refletindo diferenças no tipo, estrutura e distribuição celular (Crumb & Cavero, 1999; Silva, 1999).

A ativação ou despolarização cardíaca, em condições normais, tem origem no nódulo sinusal, região do marcapasso cardíaco, localizado no átrio direito, sendo esta a primeira área do coração a se despolarizar. O estímulo alcança em seguida o átrio esquerdo, o nódulo atrioventricular, o feixe de His e seus ramos, a rede de Purkinje, os ventrículos e, por fim, se extingue. Durante o ciclo cardíaco, eventos elétricos são originados na despolarização e repolarização, em função do potencial de ação de células cardíacas descrito acima, e suas alterações assumem um aspecto característico, composto de inúmeras deflexões que oscilam acima e abaixo da linha de base (nível isoelétrico) podendo ser registradas. O estudo minucioso e a análise detalhada das ondas, dos intervalos e dos segmentos formam a base para a interpretação do eletrocardiograma normal, em doenças cardiovasculares e em condições extracardíacas

que modificam seu traçado. A figura 5 apresenta os elementos de um eletrocardiograma em condições de normalidade ou em ritmo sinusal.

FIGURA 5 – Registro eletrocardiográfico normal, mostrando todos os seus componentes e suas respectivas designações (A). Potencial de ação de uma célula miocárdica ventricular (B) registrado simultaneamente.

Fonte: Adaptação de Tan et al., 1995, p.702.

A onda P representa a ativação elétrica dos átrios ou despolarização atrial, apresentando-se como uma onda arredondada, simétrica e de pequena amplitude. A ausência de onda P caracteriza a ocorrência de arritmias, como, por exemplo, bloqueio do ritmo juncional.

Fase 0

Fase 4

Fase 1 _{Fase 2}

O intervalo RR é o intervalo entre duas ondas R consecutivas e permite determinar o ritmo cardíaco.

O intervalo PR representa o tempo entre o início da despolarização atrial, passando pela condução do impulso através do nódulo atrioventricular, potencial não detectado em derivações periféricas, e o início da despolarização ventricular. É o intervalo de tempo entre o início da onda P e o início do complexo QRS. Em geral, esse intervalo diminui com o aumento da freqüência cardíaca, aumentando com a diminuição da freqüência. O prolongamento desse parâmetro sugere bloqueio atrioventricular.

O complexo QRS representa a despolarização ventricular, processo contínuo, mas possível de ser dividido em momentos ou fases arbitrárias, de acordo com os pontos atingidos pela seqüência de ativação ventricular: septo, ápice direito, ápice esquerdo e paredes livres e finalmente as bases dos ventrículos. Alterações do QRS são geralmente associadas a hipertrofias ventriculares e bloqueio de ramo.

O segmento ST é o intervalo de registro isoelétrico que acompanha a fase de platô após o término da despolarização ventricular.

A onda T representa a repolarização ventricular.

O intervalo QT representa o tempo necessário para despolarização e repolarização dos ventrículos. É o intervalo medido entre o início do QRS e o final da onda T. O prolongamento do intervalo QT pode ser classificado como hereditário ou adquirido, ambos associados a um tipo característico de taquicardia ventricular polimórfica conhecida como torsade de pointes. A forma hereditária parece ocorrer como conseqüência de alterações genéticas nos canais iônicos ou resultar de uma resposta anormal à estimulação simpática ou adrenérgica; enquanto a forma adquirida pode ser causada por vários fármacos ou condições que reduzam a atividade das correntes de K+ no processo de repolarização ou aumentem o influxo de íons Na+ ou Ca++ durante o processo de despolarização (Tan et al., 1995).

O prolongamento do intervalo QT do ECG é um fator preditor de arritmias cardíacas e morte súbita (Tan et al., 1995). Vários estudos têm sugerido que fármacos potencialmente capazes de induzir alterações no intervalo QT do ECG podem ser conseqüentemente pro-arrítmicos, levando à taquiarritmia ventricular fatal, conhecida como torsade de pointes (Shah, 2002). A causa mais provável do torsade de pointes

ou sua interação com outros fármacos (Al-Khatib et al., 2003). A figura 6 mostra o efeito de fármacos bloqueadores de canais de K+ na duração do potencial de ação cardíaco e no eletrocardiograma.

FIGURA 6 – Diagrama mostrando o efeito induzido por um fármaco bloqueador de canais de potássio (B) na duração do potencial de ação e no eletrocardiograma. Este fármaco pode produzir prolongamento do potencial de ação, prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes.

Fonte: Crumb & Cavero, 1999, p.273.

Alterações do intervalo QT foram inicialmente observadas como efeito adverso da quinidina e estudos prévios relacionando os efeitos cardiotóxicos de agentes antimaláricos consideraram medidas do intervalo QT do ECG como um importante marcador para a avaliação de fatores e condições clínicas que predispõem à ocorrência de toxicidade. Entre os antimaláricos que agem diretamente bloqueando os canais de potássio encontra-se o halofantrino, objeto de estudo do nosso trabalho. Como

Bloqueador de Canais de K+

Prolongamento da Duração do Potencial de Ação (DPA)

Extracelular Intracelular Prolongamento do Intervalo QT Intervalo QT Intervalo QT Torsades de pointes Bloqueador de Canais de K+ Prolongamento da Duração do Potencial de Ação (DPA)

Extracelular Intracelular Prolongamento do Intervalo QT Intervalo QT Intervalo QT Torsades de pointes

mencionado anteriormente, Wesche et al. (2000) demonstraram que o Hf bloqueia canais IK em miócitos isolados de felino, indicando que esse fármaco é similar aos antiarrítmicos pertencentes à classe III em sua capacidade de prolongar a repolarização de maneira dose-dependente. A freqüência de prolongamento do intervalo de QT varia com a classe de fármacos, sendo predominantemente mais alta com os antiarrítmicos da classe III. Entretanto, para fármacos não-cardíacos, a freqüência é desconhecida, podendo variar de 1:100 pessoas para o halofantrino à 1:50.000 para terfenadina, dependendo das circunstâncias clínicas (Shah, 2002).