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A pesquisa científica que busca o direcionamento de fármacos especificamente para o seu alvo de ação é realizada há algumas décadas. Entretanto, a chamada vetorização de fármacos que consiste na associação de moléculas a vetores sintéticos específicos, permite que as propriedades físico-químicas da molécula sejam mascaradas e que as propriedades do vetor sejam então predominantes na determinação da distribuição do fármaco pelo organismo.

A utilização clínica de alguns agentes terapêuticos pode ser restrita em função de suas propriedades físico-químicas, bem como, de seus efeitos colaterais. Sabe-se que a resposta farmacológica está diretamente relacionada à concentração do fármaco no sítio de ação desejado. No entanto, a distribuição dos princípios ativos no organismo é, essencialmente, determinada por suas características físico-químicas. O fármaco livre por sua vez é, geralmente, distribuído indistintamente, entre as diversas células, tecidos ou órgãos do corpo, levando ao aparecimento de inúmeros efeitos adversos nos locais outros que não o sítio de ação desejado (Couvreur et al., 2002). Isto tem incentivado o desenvolvimento de diferentes estratégias capazes de otimizar a ação do fármaco como, por exemplo, modificar sua distribuição, através de sua associação a sistemas carreadores. Estes sistemas podem ser classificados em microparticulados quando possuem diâmetro superior a 1 m ou nanoparticulados se apresentarem diâmetro na ordem nanométrica (entre 10 a 1000 nm) (Couvreur et al., 2002). Dentre os principais sistemas nanoestruturados encontram-se os lipossomas e as nanopartículas (nanocápsulas e nanoesferas).

Segundo revisão feita por Schaffazick et al. (2003), as nanopartículas, constituídas de polímeros biodegradáveis, têm atraído grande atenção dos pesquisadores em função de suas potencialidades como vetores, por serem mais estáveis nos fluidos biológicos e durante o armazenamento. Diferem entre si, segundo a composição e organização estrutural (Figura 7), podendo se dividir entre matriciais dotadas de uma matriz polimérica (nanoesfera) ou reservatórios no qual um núcleo oleoso é envolvido por uma membrana polimérica (nanocápsula) (Kreuter, 1994), ambos suspensos coloidalmente em meio externo aquoso.

FIGURA 7 – Representação esquemática de nanoesferas com presença da matriz polimérica, e nanocápsulas, constituídas por um núcleo óleo envolvido por uma membrana polimérica.

O desenvolvimento dos nanossistemas poliméricos tem visado diversas aplicações terapêuticas, sendo planejados principalmente para a administração parenteral (intravenosa, subcutânea ou intramuscular), oral ou oftálmica. As possíveis vantagens terapêuticas dos carreadores coloidais dependem de sua distribuição no organismo (Barratt, 2000). De modo geral, pode-se dizer que as principais vantagens dos sistemas nanoestruturados são: redução das dosagens empregadas, bem como da freqüência de administração, aumento do índice terapêutico de fármacos muito tóxicos, redução da toxicidade geral, proteção do fármaco contra inativação química ou enzimática e direcionamento para o alvo de ação.

Os polímeros utilizados na encapsulação consistem geralmente de materiais biocompatíveis e biodegradáveis, os quais são degradados in vivo em fragmentos menores, facilmente excretados pelo organismo, ou mesmo em metabólitos naturais do organismo. Podem ser de origem natural, semi-sintética ou, mais comumente, sintética, destacando-se os poliésteres como poli--caprolactona (PCL), poli(ácido-lático) (PLA), poli(ácido glicólico) (PLG) e seus co-polímeros (Laurencin & Elgendy, 1994).

Tensioativos de superfície

Polímeros

Tensioativos para dispersão de fases oleosas

nanoesferas nanocápsulas

Núcleo Oleoso Tensioativos de superfície

Polímeros

Tensioativos para dispersão de fases oleosas

nanoesferas nanocápsulas

Estudos recentes, realizados em modelos animais, têm demonstrado a utilização de vetores coloidais como carreadores de fármacos antimaláricos para o tratamento de malária (Quadro 2) e de vacinas. Chimanuka et al. (2002) prepararam lipossomas contendo arteméter, apresentando 100% de eficiência de encapsulação e 100% de eficácia no tratamento de camundongos infectados pelo Plasmodium chabaudi

chabaudi. Mosqueira et al. (2004) avaliaram a eficácia e farmacocinética do halofantrino encapsulado em diferentes tipos de nanocápsulas em camundongos infectados pelo Plasmodium berghei, demonstrando que a atividade das NCs foi similar ou maior quando comparada ao fármaco livre administrado como solução.

Um vetor escolhido deve permitir a encapsulação de altas concentrações do fármaco como também permitir que o princípio ativo seja liberado de forma controlada em condições fisiológicas. As nanocápsulas foram os vetores utilizados na realização do presente estudo uma vez que as características do fármaco (alta lipofilia, log P = 8,5) e alta solubilidade em óleos (Mosqueira, 2000a) favorecem sua encapsulação no núcleo oleoso, objetivando-se um alto rendimento de encapsulação nas nanocápsulas. Além disso, Mosqueira et al. (2004) demonstraram que em camundongos infectados pelo

Plasmodium berghei o perfil farmacocinético é semelhante para NC convencionais e furtivas. Esses autores sugerem que o SFM, em animais infectados, é saturado pela captura dos eritrócitos parasitados e provavelmente as NC convencionais e furtivas passariam a ter um comportamento similar em termos de permanência na corrente circulatória.

Quadro 2: Principais antimaláricos associados a sistemas vetorizados e testados in vivo.

Fármaco Vetor Eficácia Referência

Sulfato de Quinina

Microesferas Eficácia inferior ao fármaco livre, após administração subcutânea, em camundongos infectados pelo P. berghei.

Pimentel, 2004

Halofantrino Nanocápsulas Atividade antimalárica semelhante ou superior ao fármaco livre. Estudo realizado após a administração de dose única em animais severamente infectados pelo P. berghei.

Mosqueira et al., 2004

Arteméter Lipossomas Eficácia superior ao fármaco livre com 100% de cura dos animais infectados com Plasmodium chabaudi chabaudi

Chimanuka et al., 2002

Arteeter Lipossomas Aumento da biodisponibilidade (97,91%) do arteeter comparado com a suspensão (31,38%) após administração oral em coelhos. Aumento do tempo de meia vida após administração i.v. do arteeter encapsulado em relação aos outros derivados de artemisinina. Bayomi et al., 1998 Cloroquina Lipossomas modificados por anticorpos anti-eritrócitos

Cura de 75-90% dos animais infectados pelo P. berghei resistente a cloroquina, utilizando doses baixas do fármaco (5 mg/kg).

Owais et al., 1995

Primaquina Nanoesferas Aumento do tempo de sobrevida de camundongos infectados pelo P. berghei se comparado ao fármaco livre.

Mbela et al., 1992

Pirimetamina Microesferas Atividade terapêutica não foi adequada para tratamentos por períodos prolongados.

Tsakala et al., 1990

Cloroquina Lipossomas Aumento na eficácia terapêutica e profilática com 100% de eficácia avaliada em camundongos infectados pelo P. berghei após administração de dose única de cloroquina encapsulada.

Peeters et al., 1989

Primaquina Lipossomas Aumento do tempo de meia vida da primaquina em lipossomas comparado ao fármaco livre, após administração i.v