Efeito da interação entre apoE e exercício

Os principais resultados neste objetivo aborda a interação entre o genótipo da apoE e o exercício, no qual, podemos verificar que, no dia controle, a ASC das variáveis testadas entre os alelos são semelhantes, no EX-CON, a ASC do colesterol total dos sujeitos

ε4 foi maior que o ε2, e finalmente EX-INT, a ASC do colesterol total e o LDL foram

Do ponto de vista clínico, esta informação é mais específica do que o objetivo anterior, no qual a análise em questão tratava da média dos três experimentos. Pois identifica que em situações de exercício moderado o alelo ε2 responde melhor que o ε4, ao passo que no exercício intenso, ambos ε2 e ε3 respondem melhor que o ε4, confirmando a maior associação do alelo ε4 com aterosclerose e DCV (14) (15) (20) (52).

Ao analisar as respostas das variáveis relacionadas ao exercício e pós- exercício, percebe-se que os grupos responderam semelhante aos experimentos, mostrando que a intensidade e o volume aplicados entre os grupos formados pelos genótipos foram semelhantes, descartando, portanto, as prováveis alternativas discutidas ao longo desse trabalho e que envolvem o gasto calórico, consumo de oxigênio e RER na explicação destas diferenças. Assim podemos sugerir que as mudanças verificadas na LPP ocorridas entre os genótipos da apoE, e que ocorreram em detrimento ao exercício são moduladas pelas diferenças polimórficas da apoE, no qual estes, respondem de maneira diferente ao estresse ocasionado pelo exercício. Desta forma, acredita-se que o grupo pertencente ao alelo ε4 do presente estudo, é menos responsivo, quando comparado com ε2 ao exercício contínuo e moderado, e com ε2 e ε3 ao exercício intermitente e intenso.

Suportando esta hipótese, uma meta-análise sobre as variações da apoE mostra uma significativa diminuição dos níveis do LDL e do colesterol verificada após a utilização de medicação (3-hidroxi-3-glutaril-coenzima A) apenas em sujeitos ε2, mostrando que estes são mais responsivos ao medicamento (90).

Bernstein et al. 2002 (55), analisaram 1708 homens e mulheres de 35 a 70 anos de 1999 a 2000 em Geneva, Suíça, num estudo transversal, com o objetivo de verificar se o nível de atividade física poderia modular o efeito do perfil lipídico em função do genótipo da apoE, e encontraram nos homens, dados semelhantes ao do presente estudo, em que os níveis

de colesterol total e LDL foram superiores nas pessoas portadoras do alelo e4, independentemente do nível de atividade física.

Outro estudo que analisou a interação entre exercício crônico e o genótipo da apoE, analisou 35 sujeitos ε2/3, 40 ε3/3 e 31 ε3/4 durante seis meses, com uma freqüência de quatro vezes por semana, 40 minutos por dia, à 75% da freqüência cardíaca máxima, e verificou que os pertencentes ao alelo ε4 apresentaram maiores valores plasmáticos de LDL quando comparado com ε3/3 (79). Para esses autores, as diferenças relacionadas aos aminoácidos específicos de cada isoforma e suas ligações com os receptores seriam os principais responsáveis.

Corroborando com o presente estudo, Thompson et al. 2004 (78), analisaram a interação do genótipo da apoE e o exercício aeróbio crônico na lipemia. Os sujeitos ε3/4 apresentaram LDL e razão HDL/LDL plasmáticos piores, comparados ao ε2/3 e ε3/3. Geralmente o ε2/3 apresenta níveis menores de colesterol total e LDL, pois a afinidade reduzida do ε2 para a ligação hepática diminui os níveis do colesterol total liberado pelo fígado, uma vez que os hepatócitos respondem aumentando a atividade dos receptores hepáticos, reduzindo assim o LDL nos sujeitos ε2. Em contraste, o LDL é mais elevado nos sujeitos ε3/4 do que nos ε3/3, e apesar desse mecanismo não estar bem esclarecido, sugere-se que seja resultado da menor afinidade de ligação do ε4 às partículas de HDL, já que aproximadamente, 30% de plasma de apoE está associada ao HDL, e o ε4 é menos aderente ao HDL, e mais rapidamente transformadas em partículas ricas em TGs. A rápida transferência no ε4 do HDL para as lipoproteínas ricas em TG pode promover a liberação hepática destas partículas e aumentar a concentração de colesterol hepático, suprimindo assim a atividade do LDL-R e aumentar os níveis de LDL.

Recentemente, um estudo longitudinal de 24 semanas em homens e mulheres com idade variando de 50 a 75 anos, a fim de verificar a influência do treinamento com

exercícios aeróbios em portadores dos alelos ε2, ε3 e ε4 da apoE, nas concentrações das frações e no tamanho das partículas de HDL, verificaram que os sujeitos ε4 apresentaram resultados piores do que os demais, creditando estes achados a menor responsividade do alelo ε4 em relação ao treinamento crônico (80).

Adicionalmente, as comparações intra grupo reforçam estes resultados, mostrando que, quando analisado somente o grupo pertencente ao alelo ε2, a ASC das variáveis TGs e colesterol total foram maiores no dia controle quando comparado com EX- CON e EX-INT, o HDL foi maior no dia controle quando comparado com EX-INT e o VLDL foi maior no dia controle quando comparado com EX-CON. Verificou-se também que o EX- CON apresentou melhoras significativas em 11 pontos em comparação com o controle, enquanto que o EX-INT foi eficiente em seis pontos, apresentando portanto, uma vantagem para o exercício moderado na resposta da LPP para pessoas portadoras do alelo ε2.

A comparação intra grupo no alelo ε3, mostra que a ASC do TG foi maior no dia controle, comparado com ambos os experimentos, e o VLDL foi maior no dia controle quando comparado ao EX-INT. Na somatória dos pontos, o EX-CON apresentou diferenças significativas em dois pontos em comparação com o controle, enquanto que o EX-INT foi melhor em quatro pontos, evidenciando que pessoas pertencentes ao alelo ε3 são mais responsivas ao exercício mais intenso.

Finalmente, no grupo pertencente ao ε4, verificou-se que o tanto o EX-CON quanto o EX-INT não foi eficiente em nenhum ponto quando comparado com o dia controle, assim como, nenhuma variável testada apresentou diferenças significativas na ASC entre o dia controle e os demais experimentos, realizado abaixo ou acima do LA. Isso mostra que pessoas pertencentes ao alelo ε4, são menos suscetíveis as duas formas de exercícios testadas no presente estudo, e indica que essas pessoas precisam ter um cuidado maior na escolha da alimentação, haja vista que uma dieta rica em gorduras vão mantê-los com uma elevada

resposta na LPP, mesmo após a prática de exercício contínuo ou intermitente com um gasto de aproximadamente 500kcal.

Como a apoE atenua a LPP em detrimento ao exercício não está clara, mas provavelmente deve resultar de diferenças relacionadas ao clearance e/ou na síntese dos lipídios (78). Sabe-se também que as isoformas da apoE afetam diferentemente a taxa de depuração hepática dos quilomicrons, VLDL e IDL, por meio das suas interações com os receptores de LDL (79). Apesar destas diferenças já conhecidas serem verificadas no repouso, não se pode afirmar que durante o exercício, bem como no período pós-exercício o seu funcionamento seja semelhante.

O gene da apoE humana foi mapeado no cromossomo 19 e tem 299 aminoácidos com uma região de ligação entre os aminoácidos 140 e 160. O ε3 se caracteriza pela presença de uma cisteína no resíduo 112 e uma arginina na posição 158, já o ε4 difere da anterior pela substituição da cisteína pela arginina na posição 112, apresentando ligação

normal ou aumentada no LDL-R, ao passo que o ε2 difere do ε3 por conter uma cisteína no

resíduo 158, apresentando 2% da capacidade normal de ligação ao clearance das partículas que contêm apoE (12).

A maior afinidade do ε3 e ε4 e sua rápida depuração aumentam o pool de colesterol hepático e diminui a regulação dos receptores, produzindo maiores níveis de LDL no jejum em comparação com ε2 (50). Todavia, a liberação in vivo do ε4 é maior do que ε3 devido à associação preferencial com VLDL ser maior do que HDL (79). O clearance de VLDL preferencialmente pelo LDL-R pode explicar de 5 a 10% as maiores concentrações de LDL nos sujeitos ε3/4 em relação aos ε3/3 (50). Isso pode explicar em parte as diferenças da

não atenuação da LPP no grupo ε4 quando comparado com os grupos ε2 e ε3, embora não

O exercício físico reduz os níveis de TGs, em parte, acelerando a lipólise das VLDL (78). No presente estudo, o exercício físico diminuiu significativamente os valores de

TGs e VLDL, contudo, isso ocorreu somente nos grupos ε2 e ε3. Portanto, sugere-se que o

grupo composto pelos sujeitos pertencentes ao alelo ε4, seja menos responsivo que os demais no exercício contínuo e intermitente.

Outra hipótese adicional, que não pode ser desconsiderada, sobre a desfavorável resposta da LPP no grupo pertencente ao alelo ε4, pode ser oriunda dos valores basais mais elevados desse grupo, e não por diferenças no metabolismo dos lipídios associado ao exercício e nas particularidades das isoformas da apoE, pois para Katsanos, 2006 (28), os valores de jejum, bem como os valores basais em análises pós-prandial pode ser um dos fatores que afetam o metabolismo dos lipídios e lipoproteínas.

6.4 Recomendações

Embora a maioria das mudanças no metabolismo da LPP seja de natureza transitória, a ingestão habitual de três refeições ao longo do dia, significa que os distúrbios metabólicos associados com uma refeição permanecem até outra refeição ser ingerida. Como resultado, as pessoas podem passar até dois terços do dia no estado pós-prandial (6). Levando- se em conta que a elevada LPP está relacionada ao desenvolvimento da aterosclerose e DCV, é interessante que sejam criadas estratégias para atenuar a magnitude e o tempo da LPP.

Nesse sentido, o presente estudo mostrou que quando analisado o grupo total, a estratégia de prática de atividade física antes da refeição apresenta uma boa opção para a atenuação da LPP, pois tanto o exercício contínuo e moderado, quanto o exercício intermitente e intenso se mostraram eficientes nesse propósito.

Adicionalmente, outra medida interessante é a verificação do gene da apoE, uma vez que o grupo pertencente ao alelo ε4 se mostrou pouco responsivo ao exercício, e

embora outras modalidades de exercício, como o treinamento resistido e o concorrente não foram testados, as evidências levam a acreditar que estas pessoas, além da prática de atividade física, devem ter especial cuidado na alimentação, com tentativa de ingerir menores quantidades de gorduras na dieta, de modo que a elevação da LPP seja menor.

Novos estudos são necessários para esclarecer melhor a LPP associado aos genótipos da apoE, em função do exercício, de modo que, outras modalidades de exercício sejam testadas, como por exemplo, o exercício concorrente e o resistido, que em outros estudos já provaram ser eficientes na redução da LPP. Adicionalmente, diferentes tempos entre a prática do exercício e a ingestão da alimentação, bem como maiores gastos calóricos devem ser testados, uma vez que um dos principais mecanismos propostos na redução da LPP (atividade da enzima lipoproteína lípase) apresenta seu pico de atuação ocorrendo de quatro a oito horas, todavia, alguns estudos verificaram maior ativação da LPL até 16 horas após o exercício.

A associação de dois ou mais genes também poderia explicar melhor a resposta da LPP, já que outros genes são extremamente relevantes no comportamento da lipemia pós- prandial, como por exemplo: apoB-48, apoB-100, apoC, apoA-I, apoA-II e o gene da lipoproteína lípase.

Finalmente, outra linha de estudo que pode ser explorada é a influência do exercício crônico na LPP, pois grupos que não apresentaram melhoria em situações agudas poderiam apresentá-lo de maneira crônica.