BASEADA EM EVIDÊNCIA
IV. EFEITOS NOCEBO E PLACEBO
O estudo destes fenômenos se reveste de grande importância médica “porque para o pesquisador clínico ele serve para eliminar resultados que não se devem à ação real da intervenção e, para o clínico, por contribuir para o efeito global da intervenção ou mesmo ser a causa única de uma terapia” 607.
A expressão “efeito nocebo” foi originalmente cunhada para “designar a contrapartida negativa do efeito placebo e, assim, distinguir os efeitos benéficos dos efeitos adversos do placebo”. 608 Para Houaiss e Villar, nocebo é “substância inócua, cuja ação teoricamente não deveria produzir qualquer reação mas, quando associada a fatores psicológicos, acaba produzindo efeito danoso em alguns indivíduos”. 609 Para Barsky et al., o fenômeno chamado
nocebo (“fazer mal”, “causar dano”) refere-se aos sintomas e/ou alterações fisiológicas danosas decorrentes do uso de uma substância quimicamente inativa, inerte, que o paciente acredita ser um medicamento ativo e tendem a ocorrer em cerca de um quarto dos pacientes que fazem uso de placebo 610.
É possível que exista um grande repertório de sintomas ambíguos disponíveis para serem atribuídos a uma nova prescrição. Long, Uematsu e Kouba, em um estudo randomizado e controlado, verificaram a resposta a placebo de um dispositivo analgésico em 58 pacientes com dor crônica. Quarenta e cinco pacientes completaram três ensaios, um dos quais era fictício. Treze por cento (13%) dos pacientes referiram melhora e 11% referiram piora da dor com a terapia fictícia. Isso corrobora com a noção de que os sintomas da doença a ser tratada podem ser equivocadamente atribuídos à nova medicação. Adicionalmente, segundo Barski
611, “...os sintomas podem ser os concomitantes somáticos da emoção (como ansiedade e
depressão) ou de estresse psicossocial” ou “... os pacientes podem equivocadamente atribuir os sintomas de uma condição sem qualquer gravidade, indisposições passageiras (cefaléias,
607 Ernst E. Placebo: new insights into an old enigma. Drug Discovery Today 12(9/10): 413-418,
2007. p. 413.
608 Colloca L, Miller FG. The Nocebo Effect and Its Relevance for Clinical Practice. Psychosom Med.
2011 Aug 23. [Epub ahead of print]
609 Houaiss A, Villar MS. 2001. Op. cit.
610 Barsky AJ, Saintfort R, Rogers MP, Borus JF. Nonespecific medication side effects and nocebo
fenomenon. JAMA 287(5):622-627, 2002. p. 623.
extra-sístoles, câimbras) ou fisiológicos (v.g. tontura ortostática) à medicação” 612. Reidenberg e Lowenthal 613, citados por Barski et al., demonstraram que a maioria das pessoas saudáveis arroladas em um estudo queixaram-se de sintomas como fadiga, cefaléia, dificuldade de concentração, sonolência e tonturas e só 19% não apresentaram sintomas nos últimos três dias. Khosla et al. 614, também citados por Barski, demonstraram que 73% de 236 voluntários saudáveis e que não haviam feito uso de qualquer medicamento, queixaram-se de sintomas como fadiga, cefaléia, sonolência ou dificuldade concentração nos 3 dias precedentes. Assim, concluem Barski et al., já existe um repertório de sintomas prontos para serem equivocadamente atribuídos à medicação e que esse tipo de atribuição é mais provável ocorrer em pessoas com expectativa de apresentar efeitos adversos; em pacientes que tenham sido previamente condicionados a experimentar efeitos adversos; naqueles portadores de certas características psicológicas como ansiedade, depressão e somatização, além de influências situacionais e contextuais (local e ambiente no qual o medicamento é prescrito, relação médico-paciente), como será estudado adiante. 615
Assim, tanto o uso de placebo como de medicamento farmacologicamente ativo, podem estar associados ao aparecimento de efeitos adversos inespecíficos, ou seja, de reações desagradáveis e inesperadas que não podem ser explicadas pela ação do medicamento ativo ou inativo. Por analogia, poder-se-ia afirmar que os efeitos colaterais adversos experimentados por um paciente que faz uso de um medicamento farmacologicamente ativo podem dever-se, em parte, a efeito nocebo. De acordo com Colloca e Miller, “a pesquisa sobre o efeito nocebo indica que a divulgação de informações sobre os efeitos colaterais pode contribuir para a produção de efeitos adversos” 616. Uma revisão sistemática de Amanzio et al. sobre efeitos adversos de medicamentos contra enxaqueca alocou 69 ensaios clínicos randomizados e controlados com placebo, incluindo 56 com triptanos, 9 com anticonvulsivantes e 8 com antiinflamatórios não-hormonais. A ocorrência de efeitos adversos nos grupos placebo dos ensaios clínicos com medicamentos contra enxaqueca foi elevada. Os eventos adversos nos grupos placebo foram comparáveis. Por exemplo, efeitos adversos
612 Long DM, Uematsu S, Kouba R.B. Placebo responses to medical device therapy for pain.
Stereotact Funct Neurosurg 53:149-156, 1989.
613 Reidenberg MM, Lowenthal DT. Adverse nondrug reactors. N Engl J Med. 279:678-679, 1968.
Citado por Barsky AJ, Saintfort R, Rogers MP, Borus JF. 2002. Op. cit. p. 623.
614 Khosla P, Bajaj V, Sharma G, Mishra K. Background noise in healthy volunteers—a consideration
in adverse drug reaction studies. Indian J Physiol Pharmacol. 36:259-262, 1992. Citado por Barsky AJ, Saintfort R, Rogers, MP, Borus JF. 2002.Op. cit. p. 623.
615 Barsky AJ, Saintfort R, Rogers, MP, Borus JF. 2002.Op. cit. p. 623. 616 Colloca L, Miller FG. 2011. Op. cit.
esperados para os anticonvulsivantes estavam presentes somente no braço placebo dos ensaios com anticonvulsivantes. Assim, concluem os autores, “Estes resultados sugerem que os eventos adversos nos grupos placebo de ensaios clínicos com medicamentos contra enxaqueca dependem dos efeitos adversos da medicação ativa contra os quais o placebo é comparado. Estes achados estão de acordo com a teoria da expectação de efeitos placebo e nocebo”. 617 Como parece evidente, a ligação desses efeitos adversos nos grupos placebo decorreu das informações recebidas pelos participantes dos ensaios acerca dos efeitos adversos potenciais dos medicamentos em decorrência do processo de consentimento informado.
O fenômeno nocebo é observado em cerca de um quarto dos pacientes em uso de placebo 1317. Abundam exemplos de efeito nocebo em ensaios clínicos, como no estudo randomizado, duplo-cego e controlado de Rosenzweig, Brohier e Zipfel 618, realizado em 1228 voluntários sadios, no qual foi demonstrado uma incidência geral de 19% de eventos adversos durante a administração de placebo. Para Weihrauch e Gauler 619, a terapia placebo é comumente efetiva e não pode ser considerada como ausência de terapia, embora pareça evidente, ao menos de acordo com os conhecimentos científicos atuais, que um medicamento farmacologicamente inativo não pode ser responsabilizado pelo aparecimento de sintomas por mecanismos próprios. Weihrauch chama a atenção para o fato de que as prescrições de medicamentos e outros recursos terapêuticos (“pseudoplacebos”) podem resultar em reações adversas graves e podem ser não apenas desprovidas de benefícios como também perigosas. Evidentemente, segundo o autor, isso é válido para o uso de placebos em pesquisas clínicas.
620 Adicionalmente, Jewett, Fein e Greenberg realizaram um estudo duplo-cego para
determinar a validade da injeção intradérmica de extratos na reprodução de sintomas relacionados à alergia alimentar em pessoas com queixas de sensibilidade a alimentos. Foram testados 18 pacientes em 20 sessões e em cada uma das delas 3 injeções de extrato e 9 de diluentes foram administrados em uma sequência randomizada. As respostas dos pacientes às injeções ativas e às injeções de controle foram indistinguíveis, bem como a incidência de respostas positivas (27% e 24%, respectivamente) e cerca de um quarto dos pacientes com
617
Amanzio M, Corazzini LL, Vase L, Benedetti F. A systematic review of adverse events in placebo groups of anti-migraine clinical trials. Pain 146: 261Y9, 2009.
618 Rosenzweig P, Brohier S, Zipfel A. The placebo effect in healthy volunteers: influence of
experimental conditions on the adverse events profile during phase I studies. Clin Pharmacol Ther 54:579-583,1993.
619 Weihrauch TR, Gauler TC. Placebo-efficacy and adverse effects in controlled clinical trials.
Arzneimittelforschung 49(5):385-93, 1999.
620 Weihrauch TR. Placebo treatment is effective differently in different diseases--but is it also
alergia alimentar testados com soro fisiológico apresentaram sintomas alérgicos quando advertidos enganosamente de que a injeção continha alérgeno 621. Wu e Li se referem a um estudo que arrolou 34 estudantes, os quais foram devidamente advertidos de que uma corrente elétrica deveria passar através de suas cabeças e que esta experiência poderia causar cefaléia, Embora nenhum volt de corrente elétrica tenha sido usado, mais de dois terços dos jovens queixaram-se de cefaléia 622.
De acordo com Barsky et al.,
Os pacientes que se mostram apreensivos quanto ao aparecimento de efeitos adversos de medicamentos antes de usá-los parecem estar mais propensos a apresentá-los. Tais expectativas negativas os tornam mais inclinados a prestar mais atenção e a notar sensações novas; a interpretar desfavoravelmente sensações preexistentes, ambíguas e vagas e atribuí-las à medicação, bem como a negligenciar alterações e evidências de remissão sintomática 623.
Nesta forma genérica de efeito nocebo as pessoas apresentam expectativas vagas, como um pessimismo difuso por exemplo, e suas expectativas se realizam sob a forma de sintomas, sem que nenhum deles, especificamente, tenha sido esperado 624.
Uma história de reação adversa, indicando condicionamento prévio, aumenta a chance de efeito nocebo. Barski et al. se referem ao caso de pacientes submetidas a quimioterapia antineoplásica e que apresentam náuseas quando confrontadas com um estímulo previamente neutro associado à quimioterapia, como, por exemplo, a visão da enfermeira que administrou a medicação ou mesmo entrar numa sala cujas paredes eram da mesma cor da sala de aplicação da medicação. Referem ainda que estas náuseas por condicionamento clássico ocorrem em cerca de 33% das pacientes sob uso de quimioterapia antineoplásica 625. Um estudo de Liccardi et al. realizado com 600 pacientes ambulatoriais, procedentes Verona, Napoles e Gênova, com história de reações adversas a medicamentos mostrou que 27% deles apresentaram sintomas subjetivos (prurido, mal estar, cefaléia etc.) mediante a administração
621 Jewett DL, Fein G, Greenberg MH. A double-blind study of symptom provocation to determine
food sensitivity. N Engl J Med 323: 429-433, 1990.
622 Wu ZY, Li K. Issues about the nocebo phenomena in clinics. Chinese Medical Journal 122(9):
1102-1106, 2009. O estudo ao qual Wu e Li se referem é de Schweiger A, Parducci A. Nocebo: the psychologic induction of pain. Pavlov J Biol Sci 1981; 16: 140-143.
623 Barsky AJ, Saintfort R, Rogers MP.; Borus JF. 2002. Op. cit. p. 624.
624 Hahn, R.A. The nocebo phenomenon: concept, evidence, and implications for public health. Prev
Med 26: 607-611, 1997. p. 607.
de substância inerte, com frequência significativamente mais alta nas mulheres (30%) do que nos homens (19%) 626.
Outros fatores parecem também predispor a efeitos adversos inespecíficos, como a idade, por exemplo. Um estudo de Rosenzweig, Brohier e Zipfel demonstrou que 19% 1228 voluntários sadios apresentaram efeito adversos a placebos em um estudo duplo-cego, sendo tais efeitos ocorreram em 26% dos idosos 627. Barski et al. lembram que pacientes depressivos são também mais propensos a efeitos adversos, embora afirmem que isso careça de evidência empírica. Eles também se referem a certas características dos medicamentos (v.g., tamanho, cor, forma, nome) como capazes de influenciar a probabilidade de efeitos adversos inespecíficos 628. Da mesma forma, influências situacionais podem desencadear comportamentos estranhos em grande escala. Em épocas pretéritas, atribuíam esses fenômenos, que passaram a ser conhecidos como “histeria de massa”, a possessões espirituais, estados imaginários na qual as pessoas se sentiam habitadas por entes sobrenaturais. Mas essa pode não ser a causa única de histeria endêmica, devendo-se mais a uma espécie de “contágio emocional”, na qual a experiência de uma emoção se amplia e dissemina para os que estão próximos 629. Wu e Li relatam que 2005 na província chinesa de Liaoning (Heishan) ocorreu uma epidemia de gripe aviária (HPAI) altamente patogênica. Durante os três primeiros dias haviam sido acometidas por febre menos de 20 pessoas. No entanto, depois disto, o número das pessoas com febre aumentou rapidamente a 100. Os testes clínicos finais revelaram-se negativo para todos eles. De acordo com Wu e Li “O efeito nocebo foi tido como uma explicação razoável para este fenômeno, i.e., pessoas com febre foram influenciadas pelo ambiente especial e pela opinião pública ao invés do vírus”.
Outro caso é também relatado por Wu e Li, ocorrido na província de Heilongjiang (Mishan), quando um jovem estudante procurou o hospital por conta de uma vacina japonesa contra encefalite que lhe havia sido administrada. Durante os vinte dias seguintes quase mil estudantes procuraram o hospital. Entretanto, não foi detectado qualquer problema com a qualidade da vacina e o fenômeno foi atribuído à histeria de massa 630. Rockney e Lemke relatam um caso que parece demonstrar o fenômeno do contágio emocional ocorrido em uma
626 Liccardi G, Senna G, Russo M, Bonadonna P, Crivellaro M, Dama A, et al. Evaluation of the
nocebo effect during oral challenge in patients with adverse drug reactions. J Investig Allergol Clin
Immunol 14: 104-107; 2004.
627 Rosenzweig P, Brohier S Zipfel A. 1993. Op. cit.
628 Barsky AJ, Saintfort R, Rogers MP.; Borus JF. 2002. 2. Op. cit. p. 625.
629 Barlow DH, Durand VM. Psicopatologia: uma abordagem integrada. Trad. Roberto Galman. São
Paulo: Cengage Learning, 2008. p. 10.
escola, algumas semanas após o início da Guerra do Golfo Pérsico, oportunidade em que a imprensa se referiu freqüentemente à possibilidade de uso de armas químicas pelo exército iraquiano. Durante a aula, uma menina de 14 anos reclamou que estava sentindo um cheiro estranho, vindo com o vento, e caiu no chão, chorando e reclamando de epigastralgia e dor nos olhos. Pouco tempo depois, cerca de 17 estudantes e 4 professores, das 86 pessoas susceptíveis nas salas de aulas que viram e ouviram o ocorrido, passaram a apresentar sintomas suficientemente graves para serem atendidas no serviço de emergência de um hospital comunitário. A inspeção no prédio e os exames clínico e laboratorial realizados nada demonstraram; as crianças e os professores queixosos foram mandados de volta para casa e os sintomas logo desapareceram. Parece lícito concluir em face dessas evidências que o pânico gerado por incertezas e estresse sociais, as atitudes de parentes e os rumores públicos também desempenham papel importante no surgimento de efeitos adversos inespecíficos 631.
Os mecanismos íntimos envolvidos no efeito nocebo não são bem conhecidos em razão de obstáculos de natureza ética. Em um estudo inicial, Benedetti et al. induziram resposta nocebo em pacientes que referiam dor pós-operatória moderada. Os pacientes consentiram que sua dor fosse aumentada por 30 minutos, recebendo uma substância (soro fisiológico) não-hiperalgésica e sendo avisados que ela produziria aumento da dor. Um efeito nocebo foi observado, então, com a administração do soro fisiológico. Quando 0,5 ou 5 mg de proglumida, um antagonista da colecistocinina, eram administradas juntamente com o soro fisiológico, o efeito nocebo era abolido. Uma dose de 0,05 mg de proglumida não teve efeito. Esse bloqueio não foi revertido pela naloxona, sugerindo que a colecistocinina medeia o aumento na resposta nocebo. Os autores supuseram que o procedimento nocebo representa um estímulo ansiogênico e sugeriram que a hiperalgesia nocebo poderia ser devida a um aumento da ansiedade dependente de colecistocinina. 632
Um outro estudo realizado por Benedetti et al. com indução de dor isquêmica em voluntários saudáveis, mostrou que o efeito nocebo hiperalgésico parece ser devido a mecanismos bioquímicos e neurendócrinos complexos, que vinculam ansiedade à dor. Ressaltam ainda que a sugestão induz ansiedade antecipatória e, em consequência, uma hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). A ansiedade indutora de nocebo ativa, então, sistemas colecistocininérgicos os quais, por seu turno, facilitam a transmissão da dor. Neste estudo de Benedetti et al., foi demonstrado que a administração de diazepam
631 Rockney R, Lemke T. Casualties from a Junior-Senior High School during the Persian Gulf War:
Toxic Poisoning or Mass Hysteria? J Dev Behav Pediatr 13(5):339-42, 1992.
632 Benedetti F, Amanzio M, Casadio C, Oliaro A, Maggi G. Blockade of nocebo hyperalgesia by the
bloqueia a ansiedade induzida pela sugestão e, em consequência, bloqueia a hiperalgesia e a hiperatividade do eixo HHA. 633 A proglumida, bloqueia, por antagonismo dos receptores, a colecistocinina, impedindo a hiperalgesia nocebo, mas não bloqueia a ativação do eixo HHP.
634, 635
Esquema da sequência de eventos envolvidos na hiperalgesia nocebo. A ansiedade afeta o eixo HHA e mecanismos da dor. Ao inibir a ansiedade, o diazepam bloqueia a hiperalgesia nocebo e a ativação do HHA. A proglumida bloqueia apenas a hiperalgesia, ao competir pelos receptores de CCK [CCK, colecistocinina; HHA, eixo hipotálamo-hipófise adrenal]Esquema do autor desta Tese com base em informações contidas nas referências 636, 637.
Embora os mecanismos psicológicos principais dos efeitos placebo e nocebo estejam relacionados provavelmente a condicionamento subconsciente e a expectativas conscientes, os mecanismos bioquímicos e neuroendócrinos diferem. O alívio proporcionado pelo placebo é precipitado pela ativação do sistema de analgesia mediado por opióides (SAMO), enquanto o nocebo é mediado pelo sistema colecistocininérgico. O antagonismo da colecistocinina amplia o efeito placebo. 638 O fenômeno nocebo nos casos chamados de histeria epidêmica podem ser reações indevidas a um comportamento evolutivamente adquirido de reações comportamentais potencialmente defensivas. 639 Esta conclusão é de Colloca, Sigaudo e Benedetti, cujo estudo demonstrou que os estímulos verbais elicitam efeitos bem mais importantes na hiperalgesia nocebo do que na resposta a placebo 1341.
***
633 Benedetti F, Amanzio M, Vighetti S, Asteggiano G. The biochemical and neuroendocrine bases of
the hyperalgesic nocebo effect. J Neurosci 26:12014-12022, 2006.
634 Kong J, Gollub RL, Polich G et al. A functional magnetic resonance imaging study on the neural
mechanisms of hyperalgesic nocebo effect. J Neurosci 28: 13354-13362, 2008.
635 Wu ZY, Li K. 2009. Op. cit. p. 1103-1104.
636 Kong J, Gollub RL, Polich G et al. 2008. Op. cit. 13354-13355. 637 Wu ZY, Li, K., 2009. Op. cit. p. 1103-1104.
638 Wu, ZY, Li K. 2009. Op. cit. p.1104.
639 Collaca L, Sigaudo M, Benedetti F. The role of learning in nocebo and placebo effects. Pain 136:
Placebo, introduzido como termo médico em português em 1785 640, 641, é um substantivo derivado do latim com o significado de “eu agradarei”, primeira pessoa do singular do futuro do indicativo de placere “agradar” 642, 643. Dos celebrados dicionaristas Houaiss e Vilar 1302 e Aurélio B. H. Ferreira 1301 depreende-se que placebo é preparação ou forma farmacêutica neutra quanto a efeitos farmacológicos, “...ministrada em substituição de um medicamento, cujo aspecto é idêntico, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico”
1303. O Dorland’s Medical Dictionary 644, no entanto, refere-se a placebo como “... um
tratamento fictício administrado ao grupo-controle em um ensaio clínico controlado de maneira que os efeitos específicos e não específicos do tratamento experimental possam ser distinguidos – i.e., o tratamento experimental deve produzir melhor resultado que o placebo de maneira a ser considerado efetivo”. Shapiro e Shapiro definem efeito placebo como “...o efeito terapêutico inespecífico, psicológico ou psicofisiológico produzido pelo placebo, ou o efeito atribuído à melhora espontânea induzida pelo placebo” 645. Wolf define placebo como qualquer efeito atribuível a substâncias ou procedimentos, mas não devidos às suas propriedades farmacodinâmicas ou específicas 646. Com esta última definição concorda Lasagna ao afirmar que “Um placebo pode ser qualquer tipo de manobra terapêutica incluindo as técnicas cirúrgicas e psicológicas ou procedimentos de qualquer tipo” 647. Ernst enumera os seguintes definições dadas ao vocábulo placebo: “um tratamento inerte dado como se fosse um tratamento real; um tratamento fictício sem atividade biológica, usado em farmacologia para controlar a atividade de um medicamento; uma substância ou procedimento inertes que alteram a resposta psicológica ou fisiológica; uma intervenção destinada a simular um tratamento médico, e que não constitui uma terapia específica para a condição a que está sendo oferecida; qualquer procedimento terapêutico que tenha um efeito sobre o sintoma, síndrome ou doença do paciente, mas que não possui objetivamente qualquer atividade para a condição que está sendo tratada”. 648 O Cochrane Reviewers' Handbook Glossary define
640 Aulas J.-J. Placebo and placebo effect. Ann Pharm Fr 63: 401-415, 2005. p. 401. 641 Houaiss A, Villar MS. 2001. Op. cit.
642 Ferreira ABH. 1999. Op. cit. 643 Houaiss A, Villar MS. 2001. Op. cit.
644 Dorland’s Illustrated Medical Dictionary. 31st e., 2007. Op. cit.
645 Shapiro AK, Shapiro E. The placebo: is much ado about nothing? In: Harrington, A. (Ed.).The
placebo effect: an interdisciplinary exploration. 2nd.ed. Harvard University Press, 1999. p. 12.
646 Wolf S. Effects of Suggestion and Conditioning on Action of Chemical Agents in Human Subjects-
Pharmacology of Placebos. J Clin Invest 29:100-109, 1950.
647 Lasagna L. Placebos. In Manual Merk de Medicina. 15 ed. São Paulo: Rocca, p. 2736. 648 Ernst E. 2007. Op. cit. p. 414.
placebo como “Uma substância ou procedimento inativo administrado ao doente, geralmente para comparar seus efeitos com aqueles de uma droga ou outra intervenção real. Algumas vezes é usado para benefício psicológico do doente, por fazer com que este acredite que está recebendo o tratamento. Placebo é usado em ensaios clínicos para mascarar as pessoas em relação à sua alocação de tratamento. Os placebos devem ser indistinguíveis da intervenção ativa para assegurar o mascaramento adequado.” 649
Quanto a efeito placebo, ele pode ser definido como um efeito causado pela administração de placebo (efeito placebo real); como um efeito resultante da interação