Endocrinologia do Corpo Lúteo

funcional   do   CL,   em   conjunto   com   uma   diminuição   do   diâmetro   e   área,   e   redução   no   fluxo  sanguíneo  (GINTHER  et  al.,  2007b;  BERGFELT;  ADAMS,  2011).    

2.4.7  Endocrinologia  do  Corpo  Lúteo    

As   concentrações   séricas   de   progesterona   são   dependentes   da   quantidade   de   tecido   esteroidogênico,   fluxo   sanguíneo   e   capacidade   do   tecido   esteroidogênico   de   produzir   progesterona.   A   quantidade   de   tecido   esteroidogênico   é   dependente   do   número  e  tamanho  das  células  luteais,  que  aumentam  no  decorrer  do  desenvolvimento   luteal  (NISWENDER  et  al.,  2000).    

Com  o  evento  da  ovulação,  tanto  estradiol  como  inibina  caem  no  início  do  diestro   (BERGFELT,   2009).   Ocorre   um   aumento   imediato   de   progesterona   no   momento   da   ovulação,   iniciando-­‐se   cedo   na   fase   luteal   e   acompanhada   por   um   aumento   nos   receptores  de  progesterona  e  proliferação  de  células  luteais  grandes  até  o  meio  da  fase   luteal  (ROBERTO  DA  COSTA  et  al.,  2005).    

Após   a   ovulação   ocorrem   aumentos   periódicos   de   baixa   magnitude   de   LH   que   serão  luteotróficos  e  garantirão  o  desenvolvimento  e  manutenção  do  CL,  e  resultam  no   aumento   das   concentrações   de   progesterona.   Paradoxalmente,   este   aumento   da   progesterona   fará   com   que   aconteça   um   feedback   negativo   no   LH   e   consequente   diminuição  dos  seus  níveis  até  atingirem  o  nível  basal  novamente  ao  redor  do  dia  6  pós   ovulação.  As  concentrações  de  progesterona  vão  aumentando  até  o  dia  8  pós  ovulação   (GINTHER   et   al.,   2007b;   AURICH,   2011).   A   partir   de   então,   as   concentrações   de   progesterona   diminuem   levemente   sem   o   suporte   luteotrófico   do   LH   e   se   mantêm   moderada  durante  o  meio  e  final  do  diestro  (BERGFELT,  2009),  quando  decrescem  até  o   momento  da  luteólise  aproximadamente  no  dia  14  (AURICH,  2011).  

2.4.7.1  Esteroidogênese    

Em   mamíferos,   o   CL   produz   2   a   3   vezes   mais   esteroides   do   que   o   folículo   (MURPHY,   2004).   Na   égua,   é   no   meio   da   fase   luteal   que   as   concentrações   de  

progesterona  ficam  altas  e  o  número  de  receptores  de  progesterona  nas  células  luteais   grandes   é   maior.   Estas   células   são   as   responsáveis   pela   regulação   da   síntese   de   progesterona   nesta   espécie.   A   queda   de   progesterona   no   final   do   diestro   pode   ser   explicada  pela  redução  no  número  de  células  luteais  grandes  (ROBERTO  DA  COSTA  et   al.,  2005)  por  um  feedback  negativo  autócrino-­‐parácrino  que  ocorre  no  CL  em  regressão   (RUEDA  et  al.,  2000),  ou  por  um  mecanismo  de  dessensibilização  à  progesterona  no  CL   (DIAZ;   WILTBANK,   2004).   O   papel   endocrinológico   de   produção   de   progesterona   das   células  luteais  pequenas  em  éguas  não  parece  importante  (ROBERTO  DA  COSTA  et  al.,   2005),   entretanto   ainda   não   existe   uma   posição   absoluta   com   relação   a   esta   questão.   Neste   trabalho   levanta-­‐se   o   questionamento   se   a   progesterona   é   luteotrófica   ou   luteolítica   na   égua,   sugerindo   um   provável   papel   dual,   tendo   as   duas   funções   em   momentos  diferentes  (FERREIRA-­‐DIAS  et  al.,  2007).    

A  esteroidogênese  necessita  como  substrato  o  colesterol,  tornando  essencial  seu   fornecimento   constante   (STOCCO;   TELLERIA;   GIBORI,   2007).   Geralmente   ele   é   sintetizado  no  fígado  (KRISANS,  1996)  e  atinge  o  corpo  lúteo  transportado  na  forma  de   lipoproteínas.   As   duas   formas   mais   comuns   utilizadas   para   chegar   ao   CL   são   a   lipoproteína   de   baixa   densidade   (LDL)   e   lipoproteína   de   alta   densidade   (HDL)   (PATE;   CONDON,   1982;   HWANG;   MENON,   1983),   variando   entre   as   espécies   (STOCCO;   TELLERIA;  GIBORI,  2007).  

O  CL  também  é  capaz  de  produzir  colesterol  a  partir  de  acetato  em  situações  com   diminuição  de  lipídeos  e  in  vitro.  Entretanto,  a  maioria  do  colesterol  é  obtida  da  corrente   sanguínea  na  forma  de  LDL  e  HDL  (NISWENDER  et  al.,  2000).  A  molécula  de  LDL  possui   2500  moléculas  de  colesterol  e  seu  transporte  para  as  células  luteais  é  por  endocitose   mediada  por  receptor.  Os  endossomos  se  unem  aos  lisossomos,  fornecendo  o  LDL  do  seu   receptor,   liberando   as   moléculas   de   colesterol.   O   mecanismo   de   transporte   com   HDL   difere  do  primeiro,  sendo  que  a  molécula  se  liga  a  proteína  de  membrana  e  o  colesterol  é   transportado.   Atualmente,   receptor   scavenger   classe   B   tipo   1   (SR-­‐BI)   é   considerado   o   mediador  da  entrada  de  HDL,  sendo  que  o  HDL  permanece  na  superfície  celular  (ACTON   et  al.,  1996).  

Os   colesteróis   na   célula   formam   gotas   lipídicas   que   serão   hidrolizadas   pela   colesterol   esterase,   ativada   pela   fosforilação   da   proteína   quinase   A   (PKA).   A   primeira   etapa   no   processo   esteroidogênico   é   o   transporte   do   colesterol   para   a   membrana   mitocondrial   externa.   A   forma   com   a   qual   este   transporte   é   realizado   ainda   não   é  

esclarecida,   entretanto   devido   a   sua   natureza   hidrofóbica,   o   colesterol   não   é   capaz   de   difundir   pelo   citosol   e   atingir   a   mitocôndria   sem   ligar-­‐se   às   proteínas   carreadoras.   A   proteína  2  carreadora  de  esterol  (SCP-­‐2)  parece  ter  um  papel  no  movimento  intracelular   do   colesterol   (SEEDORF;   ELLINGHAUS;   ROCH   NOFER,   2000).   Após   sua   chegada   à   membrana   mitocondrial   externa,   o   colesterol   é   transportado   para   a   membrana   mitocondrial   interna   passando   pelo   espaço   aquoso   intermembrana   (STOCCO;   TELLERIA;  GIBORI,  2007).    

O  transporte  do  colesterol  para  a  membrana  mitocondrial  interna  é  considerada   o   passo   limitante   na   esteroidogênese.   A   proteína   StAR   (proteína   esteroidogênica   reguladora   aguda),   o   receptor   benzodiazepínico   tipo   periférico   e   o   ligante   endógeno   deste  receptor,  além  da  lipase  hormônio  sensível  são  necessários  para  o  transporte  para   a   membrana   mitocondrial   interna,   onde   ocorrerá   a   clivagem   da   cadeia   lateral   do   colesterol  (NISWENDER  et  al.,  2000;  STOCCO;  TELLERIA;  GIBORI,  2007).  

Após  chegar  ao  seu  destino,  a  membrana  mitocondrial  interna,  o  colesterol  inicia   a   transformação   para   hormônio   esteroide.   A   enzima   clivadora   de   cadeia   lateral   P450   (P450scc)   e   a   3   β-­‐hidroxiesteróide   desidrogenase,   localizadas   no   retículo   endoplasmático   liso   são   comprometidas   com   a   transformação   do   colesterol   em   progesterona.   Um   aumento   importante   na   expressão   destas   duas   enzimas   ocorre   na   formação   do   CL   (KAYNARD   et   al.,   1992)   e   nas   organelas   nas   quais   elas   se   encontram,   tornando-­‐o   capaz   de   produzir   grandes   quantidades   de   progesterona   (STOCCO;   TELLERIA;  GIBORI,  2007).  O  colesterol  é  transformado  em  pregnenolona  pela  P450scc,   que   é   transportada   para   o   retículo   endoplasmático   liso,   associado   intimamente   à   mitocôndria.  Nele,  a  3-­‐β  hidroxiesteróide  desidrogenase  converte  a  pregnenolona  para   progesterona,   que   vai   difundir   para   fora   da   célula,   não   existindo   evidência   de   armazenamento   em   grandes   quantidades   no   tecido   luteal   (NISWENDER   et   al.,   2000;   VANDERWALL,  2011).    

A  distribuição  da  progesterona  na  corrente  sanguínea  é  sistêmica  e  irá  agir  nas   células  alvo  que  contêm  o  receptor  de  progesterona  (VANDERWALL,  2011).  

Interessante   é   o   fato   de   receptores   de   progesterona   somente   terem   sido   encontrados   em   células   luteais   grandes   em   equinos   e   a   ausente   ou   inconsistente   detecção   de   enzimas   esteroidogênicas   nas   células   luteais   pequenas   (ROBERTO   DA   COSTA   et   al.,   2005;   FERREIRA-­‐DIAS   et   al.,   2007).   Supõe-­‐se   que   as   células   luteais   pequenas   em   éguas   sejam   apenas   precursoras   das   células   luteais   grandes   que  

aumentam  em  tamanho  e  função  ao  longo  do  desenvolvimento  do  CL  (VAN  NIEKERK  et   al.,   1975;   ROBERTO   DA   COSTA   et   al.,   2005).   Os   dois   tipos   de   célula   luteal   podem   ser   distinguidos   morfológica   e   funcionalmente   (LEI;   CHEGINI;   RAO   1991).   Ambos   estão   presentes  ao  longo  da  formação,  desenvolvimento  e  regressão  do  CL  (FERREIRA-­‐DIAS  et   al.,  2002).  A  quantidade  de  células  luteais  grandes  no  CL  recém  formado  foi  menor  do   que   no   restante   do   ciclo.   Notou-­‐se   um   paralelismo   entre   as   quantidades   de   células   luteais   grandes   e   produção   de   progesterona,   provavelmente   por   elas   terem   um   importante  papel  na  síntese  de  progesterona.    

No  corpo  albicans,  apesar  de  não  haver  diferença  na  quantidade  de  células  luteais   grandes,   as   células   apresentavam   sinais   de   morte   celular   como   degeneração   citoplasmática  (vacúolos  e  fragmentação)  e  nuclear.  Portanto  eram  incapazes  de  síntese   de  progesterona.  Diferindo  destes  achados,  a  quantidade  de  células  luteais  pequenas  não   variou  no  CL  ao  longo  das  diferentes  fases  (FERREIRA-­‐DIAS  et  al.,  2002).  

Discordando   desta   afirmação,   Watson   (1999)   demonstrou   que   células   luteais   pequenas   têm   a   enzima   esteroide   17α-­‐hidroxilase/17,20liase   (citocromo   P450c17),   dando  evidência  do  seu  potencial  esteroidogênico.  Também  identificaram  células  da  teca   entre   as   células   luteais   grandes   no   CL   maduro   (WATSON,   2000).   Este   mesmo   grupo   detectou   produção   in   vitro   de   progesterona   quando   células   luteais   pequenas   foram   cultivadas,   reforçando   a   hipótese   anterior   (BROADLEY   et   al.,   1994),   sendo   que   uma   conclusão  sobre  este  ponto  ainda  não  foi  alcançada.  

2.4.8  Alteração  da  Função  Luteal    

Em   um   animal   não   gestante,   espera-­‐se   que   a   duração   do   CL   seja   entre   14   e   15   dias   (DAELS;   HUGHES,   1993).   Alterações   nesta   duração   de   fase   luteal,   seja   ela   diminuição  ou  aumento,  são  consideradas  anormais.  No  passado,  a  persistência  do  corpo   lúteo   era   denominada   função   luteal   prolongada,   independente   de   sua   etiologia   (GINTHER,   1992).   Uma   vez   iniciada   a   utilização   da   ultrassonografia,   um   diagnóstico   mais  preciso  de  sua  causa  pode  ser  determinado,  mostrando  diversas  origens  tais  como   piometra,   mucometra,   ovulações   secundárias   e   folículos   anovulatórios   hemorrágicos   (GINTHER,  1992).