Específicos Dados não clínicos

Os estudos não clínicos apresentados consideraram a associação de IFA presente no medicamento?

Favor escolher apenas uma das opções a seguir: Sim

Não

Não existe requerimento formal de que sejam apresentados dois ou mais estudos clínicos confirmatórios. Entretanto, um programa de desenvolvimento clínico com vários estudos é o modelo mais apropriado para fornecer a variedade de dados necessária para confirmar o uso adequado do medicamento na população alvo.

Em algumas circunstâncias, a submissão de apenas um estudo clínico confirmatório pode ser aceita. Nesses casos, o estudo deve ser particularmente convincente quanto a sua robustez. A avaliação da robustez do estudo compreende a análise da adequabilidade do desenho do estudo, sua validade interna e externa, relevância clínica, significância estatística, qualidade do dado e consistência interna.

De acordo com o Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products:

The usual requirement for more than one adequate and well-controlled investigation reflects the need for independent substantiation of experimental results. A single clinical experimental finding of efficacy, unsupported by other independent evidence, has not usually been considered adequate scientific support for a conclusion of effectiveness. The reasons for this include the following.

Any clinical trial may be subject to unanticipated, undetected, systematic biases. These biases may operate despite the best intentions of sponsors and investigators, and may lead to flawed conclusions. In addition, some investigators may bring conscious biases to evaluations.

The inherent variability in biological systems may produce a positive trial result by chance alone. This possibility is acknowledged, and quantified to some extent, in the statistical evaluation of the result of a single efficacy trial. It should be noted, however, that hundreds of randomized clinical efficacy trials are conducted each year with the intent of submitting favorable results to FDA. Even if all drugs tested in such trials were ineffective, one would expect one in forty of those trials to “demonstrate” efficacy by chance alone at conventional levels of statistical significance. It is probable, therefore, that false positive findings (i.e., the chance 5 appearance of efficacy with an ineffective drug) will occur and be submitted to FDA as evidence of effectiveness. Independent substantiation of a favorable result protects against the possibility that a chance occurrence in a single study will lead to an erroneous conclusion that a treatment is effective.

Results obtained in a single center may be dependent on site or investigator specific factors (e.g., disease definition, concomitant treatment, diet). In such cases, the results, although correct, may not be generalizable to the intended population. This possibility is the primary basis for emphasizing the need for independence in substantiating studies.

Rarely, favorable efficacy results are the product of scientific fraud. Although there are statistical, methodologic, and other safeguards to address the identified problems, they are often inadequate to address these problems in a single trial. Independent substantiation of experimental results addresses such problems by providing consistency across more than one study, thus greatly reducing the possibility that a biased, chance, site-specific, or fraudulent result will lead to an erroneous conclusion that a drug is effective.

The need for independent substantiation has often been referred to as the need for replication of the finding. Replication may not be the best term, however, as it may imply that precise repetition of the same experiment in other patients by other investigators is the only means to substantiate a conclusion. Precise replication of a trial is only one of a number of possible means of obtaining independent substantiation of a clinical finding and, at times, can be less than optimal as it could leave the conclusions vulnerable to any systematic biases inherent to the particular study design. Results that are obtained from studies that are of different design and independent in execution, perhaps evaluating different populations, endpoints, or dosage forms, may provide support for a conclusion of effectiveness that is as convincing as, or more convincing than, a repetition of the same study.

Referência(s):

FDA Guidance for Industry, “Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products”, maio de 1998

EMA Guidance “Points To Consider On Application With 1. Meta-Analyses; 2. One Pivotal Study”, maio 2001 ICH E17 “General Principles For Planning And Design Of Multi-Regional Clinical Trials”

Foi apresentado o teste de toxicidade aguda (dose única)?

Favor escolher apenas uma das opções a seguir: Sim

Não

Referência(s):

Para mais detalhes sobre a condução do teste de toxicidade aguda, ver item 2 do "Guia para a Condução de Estudos não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica Necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos" (versão 2, 2013).

Foi apresentado o teste de toxicidade de doses repetidas?

Favor escolher apenas uma das opções a seguir: Sim

Não

Referência(s):

Para mais detalhes sobre a condução do teste de toxicidade de doses repetidas, ver item 3 do "Guia para a Condução de Estudos não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica Necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos" (versão 2, 2013).

Foi apresentado o teste de toxicidade reprodutiva?

Favor escolher apenas uma das opções a seguir: Sim

Não

Os estudos de toxicidade reprodutiva devem contemplar principalmente avaliações nas seguintes fases:

A. Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial,

B. Desenvolvimento pré e pós-natal, incluindo função materna, C. Desenvolvimento embrio-fetal.

Referência(s):

Para mais detalhes sobre a condução dos testes de toxicidade reprodutiva, ver item 4 do "Guia para a Condução de Estudos não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica Necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos" (versão 2, 2013).

Foram apresentados os testes de genotoxicidade?

Favor escolher apenas uma das opções a seguir: Sim

Não

Os testes de genotoxicidade podem ser realizados em duas abordagens diferentes: Opção 1:

1- Um teste para mutação gênica em bactéria,

2- Um teste citogenético para avaliação de dano cromossômico (teste de aberrações cromossômicas in vitro ou teste de micronúcleo in vitro) ou um teste in vitro de mutação gênica em células tk de linfoma de camundongo

3- Um teste in vivo para genotoxicidade, geralmente um teste de dano cromossômico em células hematopoiéticas de roedores, podendo ser micronúcleos ou aberrações cromossômicas.

Opção 2:

1- Um teste para mutação gênica em bactéria,

2- Uma avaliação de genotoxicidade in vivo em dois tecidos, geralmente um teste de em células hematopoiéticas de roedores e um segundo ensaio in vivo.

Referência(s):

Para mais detalhes sobre a condução dos testes de genotoxicidade, ver item 5 do "Guia para a Condução de Estudos não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica Necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos" (versão 2, 2013).

Foram apresentados os testes de tolerância local?

Favor escolher apenas uma das opções a seguir: Sim

Não

Os testes de tolerância local compreendem: A. Testes de Tolerância no Local de Administração B. Teste de Toxicidade Sistêmica

C. Testes de Tolerância para Vias Específicas de Administração D. Potencial de Sensibilidade

Referência(s):

Para mais detalhes sobre a condução dos testes de tolerância local, ver item 6 do "Guia para a Condução de Estudos não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica Necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos" (versão 2, 2013).

Foram apresentados os testes de carcinogenicidade?

Favor escolher apenas uma das opções a seguir: Sim

Não

Não se aplica

Os testes de carcinogenicidade não são requeridos em todos os casos. Casos de eventual necessidade de avaliação de potencial carcinogênico:

1. Estudos de carcinogenicidade devem ser realizados para quaisquer fármacos pretendidos para uso clínico contínuo de pelo menos 6 meses. Espera-se que muitos fármacos indicados para tratamento inferiores a 6 meses sejam utilizados de maneira contínua e intermitente. Em tais casos, como por exemplo, em terapias para rinite, depressão e ansiedade, há uma preocupação quanto ao potencial carcinogênico de tais fármacos. 2. Produtos da mesma classe de um fármaco cujo potencial carcinogênico foi demonstrado anteriormente. 3. Relação estrutura-atividade sugerindo potencial carcinogênico.

4. Evidência de lesões pré-neoplásicas em estudos de toxicidade em doses repetidas.

5. Retenção do composto ou seus metabólitos nos tecidos resultando em reações locais ou outras alterações patofisiológicas.

6. Quando houver preocupação com o potencial fotocarcinogênico, ensaios com aplicação dérmica (geralmente em camundongos) podem ser necessários.

Casos onde ensaios de carcinogenicidade podem não ser necessários:

1. Quando a expectativa de vida da população-alvo for curta (menor que 2 a 3 anos).

2. Substâncias utilizadas topicamente (ex. via dérmica ou ocular) podem necessitar de ensaios de carcinogenicidade. Entretanto, fármacos que demonstrem pouca exposição sistêmica proveniente de uso tópico (dérmica ou ocular) em humanos podem não necessitar de ensaios orais para avaliar o potencial carcinogênico a órgãos internos.

3. Compostos comprovadamente genotóxicos, na ausência de outros dados, são presumidamente carcinógenos a seres humanos e não necessitam de estudos de longo prazo de carcinogenicidade. Entretanto, se o uso pretendido de tal fármaco for para terapias crônicas, um ensaio de toxicidade crônica (de até 1 ano) pode ser necessário para detectar lesões tumorais iniciais.

4. Substâncias endógenas administradas essencialmente como terapias repositórias (isto é, níveis fisiológicos) particularmente se houver experiência clínica com produtos similares (por exemplo, insulinas animais, hormônio do crescimento derivado da pituitária e calcitonina).

5. Substâncias utilizadas por um período curto de exposição ou de maneira infreqüente (exemplo, anestésicos ou contrastes e agentes diagnósticos radio-marcados).

Casos especiais devem ser considerados:

1. Peptídeos endógenos ou proteínas e seus análogos produzidos por síntese química, por extração/purificação de uma fonte animal/humana ou por métodos biotecnológicos como tecnologia de DNA recombinante podem requerer consideração especial. A condução de ensaios de carcinogenicidade pode ser importante nos casos de:

Produtos que demonstrem diferenças significativas nos efeitos biológicos quando comparados aos efeitos dos compostos naturais;

Produtos com modificações estruturais importantes;

Produtos cuja administração produza um aumento significativo em sua disponibilidade local ou sistêmica quando comparados aos produtos naturais em seres humanos.

2. Para diferentes sais, ácidos ou bases partes do mesmo grupo químico funcional, onde haja ensaios anteriores de carcinogenicidade, devem-se demonstrar evidências de que não haja diferenças significativas na farmacodinâmica, farmacocinética ou toxicidade. Entretanto quando houver diferenças nos níveis de exposição e conseqüente toxicidade, então ensaios adicionais podem ser realizados para se determinar a necessidade ou não da realização de ensaios adicionais de carcinogenicidade.

3. Estudos de mecanismo de ação são úteis para avaliar a relevância dos achados tumorais nos animais, para a segurança humana. Testes adicionais podem ser necessários, quando houver necessidade da confirmação da

O esquema padrão para testes de carcinogenicidade compreende:

Um estudo em roedor de longo prazo e um estudo de curto e médio prazo em roedores in vivo que podem incluir modelos de iniciação/promoção em roedores, ou modelos de carcinogenicidade usando transgênicos ou roedores neonatais ou;

Um estudo em roedor de longo prazo e um estudo a longo prazo de carcinogenicidade em uma segunda espécie roedora.

Referência(s):

Para mais detalhes sobre a condução dos testes de carcinogenicidade, ver item 7 do "Guia para a Condução de Estudos não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica Necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos" (versão 2, 2013).

Foram apresentados os testes de avaliação da segurança farmacológica?

Favor escolher apenas uma das opções a seguir: Sim

Não

Não se aplica

Os testes de segurança farmacológica não são requeridos em todos os casos, como por exemplo:

Substâncias de uso tópico (por exemplo, cutânea ou ocular), onde a farmacologia da substância testada está bem caracterizada, e onde a exposição sistêmica ou a distribuição para outros órgãos ou tecidos seja baixa; Novos sais com similaridades farmacocinéticas e farmacodinâmicas.

Referência(s):

Para mais detalhes sobre a condução dos testes de segurança farmacológica, ver item 8 do "Guia para a Condução de Estudos não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica Necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos" (versão 2, 2013).

Foram avaliados dados de toxicocinética durante os testes de toxicidade?

Favor escolher apenas uma das opções a seguir: Sim

Não

Não se aplica

Referência(s):

Para mais detalhes sobre os estudos de toxicocinética, ver item 9 do "Guia para a Condução de Estudos não Clínicos de Toxicologia e Segurança Farmacológica Necessários ao Desenvolvimento de Medicamentos" (versão 2, 2013).