Elaboração de um guia para avaliação de relatórios de segurança/eficácia apresentados à ANVISA em petições de registro, renovação de registro e pós-registro de medicamentos específicos, fitoterápicos e dinamizados

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA

MESTRADO PROFISSIONAL EM FARMACOLOGIA CLÍNICA

DAVID EDGARD PIETRO

ELABORAÇÃO DE UM GUIA PARA AVALIAÇÃO DE RELATÓRIOS DE

SEGURANÇA/EFICÁCIA APRESENTADOS À ANVISA EM PETIÇÕES DE

REGISTRO, RENOVAÇÃO DE REGISTRO E PÓS-REGISTRO DE

MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS, FITOTERÁPICOS E DINAMIZADOS

FORTALEZA

2019

ELABORAÇÃO DE UM GUIA PARA AVALIAÇÃO DE RELATÓRIOS DE

SEGURANÇA/EFICÁCIA APRESENTADOS À ANVISA EM PETIÇÕES DE

REGISTRO, RENOVAÇÃO DE REGISTRO E PÓS-REGISTRO DE

MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS, FITOTERÁPICOS E DINAMIZADOS

Dissertação apresentada ao Programa de

Pós-Graduação em Farmacologia –

Mestrado Profissional em Farmacologia

Clínica da Universidade Federal do Ceará,

como um dos requisitos para obtenção do

título de mestre em Farmacologia Clínica

Orientadora: Profa. Dra. Mirna Marques

Bezerra Brayner

FORTALEZA

2019

SEGURANÇA/EFICÁCIA APRESENTADOS À ANVISA EM PETIÇÕES DE

REGISTRO, RENOVAÇÃO DE REGISTRO E PÓS-REGISTRO DE

MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS, FITOTERÁPICOS E DINAMIZADOS

Dissertação apresentada ao Programa de

Pós-Graduação em Farmacologia –

Mestrado Profissional em Farmacologia

Clínica da Universidade Federal do Ceará,

como um dos requisitos para obtenção do

título de mestre em Farmacologia Clínica

Aprovado em: ______/______/______

BANCA EXAMINADORA

____________________________________________________________

Profa. Dra. Mirna Marques Bezerra Brayner (ORIENTADORA)

Universidade Federal do Ceará (UFC)

_____________________________________________________________

Dr. Demétrius Fernandes do Nascimento

Núcleo de Pesquisa e Desenvolvimento de Medicamentos (NPDM-UFC)

_____________________________________________________________

Prof. Dr. Gislei Frota Aragão

A minha alucinação

É suportar o dia-a-dia

E meu delírio

É a experiência

Com coisas reais

(Belchior, 1976)

necessidade de entender e controlar fatores que impactam na saúde da população

surgem os primeiros conceitos modernos de vigilância sanitária no século XVIII. No

que se refere aos medicamentos, os primeiros regulamentos buscavam garantir a

qualidade e prevenir adulterações dos produtos farmacêuticos e das matérias-primas

utilizadas em sua fabricação. A preocupação com aspectos de segurança e eficácia

somente tomaria espaço nos regulamentos após trágicos episódios envolvendo o uso

de medicamentos no século XX. Dessa forma, chegamos ao conceito de registro

sanitário de medicamentos, baseado na comprovação da qualidade, segurança e

eficácia desses produtos antes de serem disponibilizados à população. No contexto

atual do registro sanitário de medicamentos, a comprovação da segurança e eficácia

se apoia nos princípios da Medicina Baseada em Evidências (MBE), abordagem na

qual a tomada de decisão em saúde é lastreada em evidências com maior nível de

confiança possível. Na MBE os Ensaios Clínicos Randomizados Controlados (ECRC)

são considerados o tipo de estudo menos sujeito a vieses e, portanto, capaz de gerar

as evidências mais confiáveis. Todavia, um ECRC mal delineado ou não

adequadamente conduzido pode ocultar vieses potencialmente prejudiciais às

conclusões do estudo. Por isso, ferramentas de avaliação de ECRC foram criadas

para identificar qual o nível de confiança que podemos ter nos resultados e conclusões

de um estudo. Assim, diante da necessidade da adequada avaliação da segurança e

eficácia de medicamentos, o objetivo deste trabalho foi elaborar um Guia para

avaliação dos relatórios de segurança e eficácia apresentados à Anvisa em petições

de registro, renovação de registro e pós-registro de medicamentos específicos,

fitoterápicos e dinamizados. Para tanto foram realizadas: a identificação dos requisitos

normativos mínimos para a comprovação de segurança e eficácia destas categorias

de medicamentos; a revisão de ferramentas para avaliação de ECRC disponíveis em

literatura científica; a consulta de guias relacionados a comprovação de segurança e

eficácia de medicamentos publicados pela Anvisa e autoridades sanitárias

estrangeiras. A partir das informações obtidas, o Guia foi construído e organizado em

formato eletrônico na plataforma Limesurvey. A implementação do Guia proposto

nesta dissertação na rotina de trabalho da Anvisa resultará em análises de registro e

medicamentos mais efetivas e padronizadas, além da diminuição de indeferimentos e

notificações de exigência relacionados à segurança e eficácia de medicamentos.

Palavras-chave: medicina baseada em evidências. registro sanitário de

factors that impact the population's health, emerge the first modern concepts of health

surveillance in the 18

_{century. The early regulations on medicines sought to ensure}

quality and prevent adulteration of pharmaceutical products and the raw materials used

in their manufacture. Concern about safety and efficacy aspects would only take place

in the regulations after tragic episodes involving medicines in the 20

_{century. Thus,}

was developed the concept of drug marketing authorization, based on the need of

evidences of quality, safety and efficacy before they are made available to the

population. In this context, the evidence of safety and efficacy of a drug is based on

the principles of Evidence-Based Medicine (EBM), an approach in which health

decision-making relies on the most reliable evidence available. In the EBM approach

Randomized Controlled Trials (RCT) are considered the source of most reliable

evidence, however, a poorly designed or improperly conducted RCT conceals biases

that may affect the study's conclusions. Therefore, RCT assessment tools were

created to identify how much confidence we can have in the results and conclusions

of a study. The objective of this paper was to develop a Guide for the evaluation of

safety and efficacy reports submitted to Anvisa in petitions for marketing authorization,

renewal of marketing authorization and post-market changes of specific drugs, herbal

drugs and homeopathics. To achieve this purpose, the regulatory requirements to

prove the safety and efficacy of these drug categories were identified, RCT

assessment tools available in the scientific literature were reviewed and guidelines on

safety and efficacy of medicines published by Anvisa and foreign health authorities

were consulted. The Guide was built on the Limesurvey electronic platform. The

implementation of the Guide proposed in this dissertation at Anvisa's work routine will

result in more effective and standardized dossier analysis and also in a reduction on

marketing authorisation refusal and information request related to medicines safety

and eficacy.

Keywords: evidence-based medicine. marketing authorization. randomized controlled

Biológicos (GGMED). ... 20

Figura 2: Estrutura básica de um ECRC. ... 26

Quadro 2: As relações entre nível da evidência e grau de recomendação estabelecidos

por Sackett. ... 29

Quadro 3: Hierarquização de evidências conforme o sistema GRADE. ... 30

Quadro 4: Lista de sítios eletrônicos de autoridades sanitárias e organismos de

harmonização consultados. ... 37

Quadro 5: Lista de Leis e Normas identificadas com requisitos e segurança e eficácia

aplicáveis aos medicamentos específicos, fitoterápicos e dinamizados. ... 38

Quadro 6: Lista de Guias nacionais sobre segurança e eficácia de medicamentos. 40

Quadro 7: Lista de Guias internacionais sobre segurança e eficácia de medicamentos

... 41

Quadro 8: Artigos de revisão sobre ferramenta de avaliação de qualidade de

evidências ...43

AFSSAPS

L'Agence Française de Sécurité Sanitaire dês Produits de Santé

ANMAT

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y

Tecnología Médica

ANVISA

Agência Nacional de Vigilância Sanitária

CBPF

Certificado de Boas Práticas de Fabricação

CBRES

Coordenação de Bula, Rotulagem, Registro Simplificado e

Nome Comercial

CETER

Coordenação de Equivalência Terapêutica

CMAJ

Canadian Medical Association Journal

COFEPRIS

Comisión Federal para La Protección contra Riesgos Sanitarios

COIFA

Coordenação de Registro de Insumos Farmacêuticos Ativos

COINC

Coordenação de Inovação Incremental

COOPI

Coordenação de Propriedade Intelectual

COPEC

Coordenação de Pesquisa Clínica em Medicamentos e

Produtos Biológicos

CPHD

Concentrado poli eletrolítico para hemodiálise.

CPMEC

Coordenação de Pós-Registro de Medicamentos de Menor

Complexidade

ECRC

Ensaios Clínicos Randomizados Controlados

EMA

European Medicines Agency

EMEA

European Medicines Evaluation Agency

EU

European Union

EUA

Estados Unidos da América

FDA

Food and Drug Administration

GESEF

Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia

GGMED

Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos

GMESP

Gerência de Medicamentos Específicos, Fitoterápicos,

Dinamizados, Notificados e Gases Medicinais

GPBIO

Gerência de Avaliação de Produtos Biológicos

Requirements for pharmaceuticals for Human Use

IN

Instrução Normativa

INHRR

Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel"

INVIMA

Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos

ISP

Instituto de Salud Pública de Chile

MBE

Medicina Baseada em Evidências

MF

Medicamento Fitoterápico

NT

Nota Técnica

OMS

Organização Mundial da Saúde

PTF

Produto Tradicional Fitoterápico

RDC

Resolução da Diretoria Colegiada

SIGN

Scottish Intercollegiate Guidelines Network

SPGV

Soluções Parenterais de Grande Volume

SPPV

Soluções Parenterais de Pequeno Volume

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

2

3

3.1

3.2

4

4.1

4.2

4.3

4.4

5

5.1

5.2

5.3

5.4

6

7

8

9

Regulação de medicamentos ...

Regulação de medicamentos no Brasil ...

Registro sanitário de medicamentos ...

Categorização dos medicamentos e organização da Gerência-geral de

Medicamentos e Produtos Biológicos da Anvisa ...

Medicina Baseada em Evidências (MBE) ...

Ensaios Clínicos Randomizados Controlados (ECRC) ...

Ferramentas para avaliação de evidências ...

JUSTIFICATIVA ...

OBJETIVOS ...

Objetivo Geral ...

Objetivos Específicos ...

MATERIAS E MÉTODOS ...

Requisitos mínimos para a comprovação de segurança e eficácia ...

Guias e orientações sobre a comprovação de segurança e eficácia ...

Ferramentas para avaliação de qualidade de ensaios clínicos ...

Elaboração do Guia ...

RESULTADOS E DISCUSSÕES ...

Requisitos mínimos para a comprovação de segurança e eficácia ...

Guias e orientações sobre a comprovação de segurança e eficácia ...

Ferramentas para avaliação de qualidade de ensaios clínicos ...

Elaboração do Guia ...

CONSIDERAÇÕES FINAIS ...

CONCLUSÃO ...

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...

APÊNDICE ...

11

13

16

18

22

25

28

32

35

35

35

36

36

36

37

37

38

38

40

43

45

47

48

49

60

1.

INTRODUÇÃO

1.1

Regulação de medicamentos

Historicamente, o desenvolvimento de terapias foi resultado das

observações de relações causa-efeito efetuadas, principalmente, pelos curadores.

Nas diversas civilizações, tais homens que detinham o poder do alívio e cura das

enfermidades, se confundiam com sacerdotes e, devido a sua importância,

rivalizavam com chefes e governantes em suas comunidades. Em procedimentos

terapêuticos envoltos em rituais misteriosos e místicos, placebos como pó de múmia

e asa de morcego eram utilizados em conjunto com outras tantas substâncias ativas

sem que ninguém soubesse ao certo qual deles era responsável pela cura (MELLO;

OLIVEIRA; CASTANHEIRA, 2008).

Ainda na época de Hipócrates, cerca de 400 anos antes de Cristo,

começaram as preocupações em separar o conhecimento obtido da experiência

descontrolada dos curadores daquele obtido por investigações mais rigorosas sobre

os efeitos das terapias em saúde (DJULBEGOVIC; GUYATT, 2017). Além disso,

diante do prestígio e influência que os curadores gozavam em seus grupos sociais,

conforme mencionado anteriormente, governantes enxergaram a necessidade de

impor restrições, regulamentos e interferências nestas atividades, a fim de reduzir o

poder dos curadores (MELLO; OLIVEIRA; CASTANHEIRA, 2008).

Desde então, os controles e regulamentos que começaram sobre os

remédios, ampliaram-se para comportamentos, procedimentos e outros aspectos que

influenciavam positivamente a saúde da população, como os conceitos de esgotos,

banheiros e fornecimento de água de boa qualidade. Então começam a se estruturar

os primeiros conceitos de vigilância sanitária no mundo, inicialmente na Alemanha do

século XVIII, com o conceito de “polícia sanitária” (MELLO; OLIVEIRA;

CASTANHEIRA, 2008), ou "polícia médica", que compreendia o controle da saúde da

população pelo Estado concentrando-se no registro de epidemias e endemias

(KORNIS; et al., 2011) e que logo foi adotado por outros governos da época (MELLO;

OLIVEIRA; CASTANHEIRA, 2008). No mesmo período, intensificou-se, também, a

noção de que a prática médica deveria ser baseada em evidências empíricas

cientificamente confiáveis (DJULBEGOVIC; GUYATT, 2017).

Após esse primeiro momento, o desenvolvimento dos conceitos modernos

de vigilância sanitária passou a concentrar-se principalmente nos Estados Unidos

(EUA), onde foram promulgados importantes regulamentos como o Vaccine Act, de

1813, o Import Drug Act, de 1848, o Pure Food and Drug Act, de 1906, entre outros

tratados e estudos que, finalmente, culminaram com a criação da Food and Drug

Administration (FDA) em 1931, que passou a ser o órgão responsável pela expedição

destes atos, normas e procedimentos, muitos dos quais revolucionaram a vigilância

sanitária (MELLO; OLIVEIRA; CASTANHEIRA, 2008).

O modelo de processo regulatório pioneiro estabelecido pelo FDA

influenciou, nas décadas seguintes, a instituição de agências ou órgãos

especializados em outros países ao redor do mundo como, por exemplo, a Agência

Nacional e Vigilância Sanitária (ANVISA) no Brasil, o Instituto Nacional de Higiene

"Rafael Rangel" (INHRR) na Venezuela, o Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) no

Chile, a Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica

(ANMAT) na Argentina, o Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y

Alimentos (INVIMA) na Colômbia, a Comisión Federal para La Protección contra

Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) no México, a European Medicines Evaluation Agency

(EMEA), L'Agence française de sécurité sanitaire dês produits de santé (AFSSAPS) e

a Agencia Española del Medicamento y Produtos Sanitários (AEMPS) na Espanha

(KORNIS; et al., 2011).

É interessante notar, pelo conteúdo dos atos promulgados até então, que

a preocupação da vigilância sanitária estava voltada quase que exclusivamente para

a garantia da qualidade e prevenção de adulterações dos alimentos e produtos

farmacêuticos, especialmente das matérias-primas utilizadas. Infelizmente os

conceitos e atos referentes à segurança e eficácia de medicamentos surgiram apenas

anos mais tarde após trágicos episódios envolvendo o uso de medicamentos (MELLO;

OLIVEIRA; CASTANHEIRA, 2008).

Dentre esses episódios cabe mencionar a morte de 107 pessoas nos EUA

em 1937, incluindo 36 crianças, devido insuficiência renal aguda causada pelo

dietilenoglicol - excipiente usado em um xarope de sulfanilamida. Como resposta à

tragédia foi editado o Food, Drug and Cosmétics Act, em 1938, que passou a exigir a

comprovação de segurança dos medicamentos antes da comercialização nos EUA.

Ainda mais grave foi o conhecido caso da talidomida no final da década de 1950, que

apesar de ter se mostrado um droga segura nos estudos de toxicidade realizados em

animais, causou mais de dez mil casos de focomelia, amelia e outros defeitos físicos

em fetos de mães que haviam utilizado o medicamento como antiemético e calmante

em vários países do mundo. Os EUA não sofreram com a tragédia graças à rigidez

trazida pelo Food, Drug and Cosmetics Act, que foi ainda complementado pelo

Harry-Kefauver Amendment, de 1962, que passou a exigir ensaios clínicos, ou seja, estudos

realizados em humanos, para a comprovação de segurança e eficácia dos

medicamentos antes de sua comercialização (TURNER, 2012). Dessa forma, pela

primeira vez ficava estabelecido o tripé qualidade, segurança e eficácia, três conceitos

que até os dias de hoje norteiam a avaliação para a autorização de comercialização

de medicamentos.

1.2

Regulação de medicamentos no Brasil

Apesar das muitas medidas sanitárias que haviam sido implementadas no

Brasil a partir da chegada da Família Real portuguesa em 1808, como a criação da

Inspetoria de Saúde Pública do Porto do Rio de Janeiro em 1820 e a reforma dos

serviços sanitários do Império em 1885, ou ainda, já no período da República, a

instituição da notificação compulsória de moléstias transmissíveis em 1891 e a

vacinação obrigatória em 1904 (PIOVESAN, 2002), os primeiros diplomas legais

relevantes para a regulação de medicamentos foram o Decreto n° 19.606, de 19 de

janeiro de 1931, e o Decreto n° 20.377, de 8 de setembro de 1931. Promulgados pelo

Governo Brasileiro com inspiração nos atos do FDA, regulamentavam o exercício da

profissão farmacêutica, o funcionamento das farmácias e indústrias farmacêuticas e

demais aspectos relacionados à comercialização de medicamentos no país. Estes

atos estabeleceram a obrigatoriedade de que toda “especialidade farmacêutica” (pois

ainda não havia o conceito de medicamento) fosse licenciada no Departamento

Nacional de Saúde Pública antes de sua disponibilização para a população (MELLO;

OLIVEIRA; CASTANHEIRA, 2008).

Em seguida vieram o Decreto n° 20.397, de 14 de janeiro de 1946 e sua

atualização, o Decreto n° 43.702, de 9 de maio de 1958, que traziam o regulamento

da indústria farmacêutica no Brasil. Nestes decretos a documentação exigida para a

obtenção da licença focava na descrição do produto e aspectos relacionados à

qualidade, não havendo, ainda, a exigência de se comprovar a segurança e a eficácia

dos medicamentos (SAID, 2004).

Tais decretos balizaram o controle sanitário de medicamentos por cerca de

30 anos, quando foram substituídos pela Lei n° 6.360, de 23 de setembro de 1976, e

o Decreto n° 79.094, de 5 de janeiro de 1977 (REDIGUIERI; DIAS; GRADIM, 2013)

que, apesar de inovar a legislação com o conceito de “registro de medicamento” e,

finalmente, determinar a necessidade de avaliação técnico-científica da segurança e

eficácia dos medicamentos, não determinou mudanças muito significativas na

regulação de medicamentos nas décadas seguintes, especialmente ao que se refere

à avaliação de segurança e eficácia.

Conforme apontado por Said (2004), a vigilância sanitária, historicamente,

sofreu com a carência de recursos administrativos, financeiros, estruturais e,

principalmente, de recursos humanos qualificados. Aliado a este contexto caótico,

durante esse período até 1997 quando entrou em vigor a Lei de Patentes (Lei n° 9.279,

de 14 de maio de 1996), os medicamentos similares

_{, cuja avaliação de segurança e}

eficácia era dispensada, representavam grande parte da demanda de solicitação de

_____________________

1

_{O Decreto nº 43.702/1958 assegurou o registro de “produtos similares a qualquer outro, que haja sido}

licenciado como especialidade farmacêutica”, sem definir exatamente o que são produtos similares,

mas estabeleceu que a especialidade similar não poderia diferir da especialidade referência quanto a

fórmula, indicação terapêutica, modo de usar e forma de apresentação. Uma definição formal de

medicamento similar foi criada apenas com a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999. A definição atual

de medicamento similar é dada pela Lei 13.235, de 29 de dezembro de 2015 como “aquele que contém

o mesmo ou os mesmos princípios ativos, que apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica,

via de administração, posologia e indicação terapêutica e que é equivalente ao medicamento registrado

no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características

relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e

veículos, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, devendo sempre ser identificado por

nome comercial ou marca”.

registro no país, fazendo com que o setor responsável pela concessão de registro no

Sistema Nacional de Vigilância Sanitária voltasse seus escassos recursos para o

atendimento dessa demanda, ficando a avaliação de registro de medicamentos novos

a cargo de comissões externas que aparentemente infringiam normas administrativas

e, devido à falta de procedimentos bem estabelecidos e recursos, não realizam

análises com rigor necessário. Este cenário impediu grandes avanços e a estruturação

das exigências em segurança e eficácia no registro de medicamentos no Brasil.

Em seguida, no ano de 1998, uma série de acontecimentos e fatores

facilitadores permitiram rápida mudança no cenário da vigilância sanitária como nunca

antes havia acontecido. Além de todos os problemas estruturais e dificuldades

acumulados ao longo dos anos, as práticas clientelistas e patrimonialistas e a baixa

capacidade técnica (PIOVESAN, 2002), nesse ano as denúncias e confirmações de

falsificação de medicamentos aumentaram, o que fez com que a vigilância sanitária

se tornasse um assunto amplamente discutido, inclusive na imprensa, e a cada dia se

consolidava a importância de um controle sanitário eficaz (PIOVESAN, 2002). Este

cenário levou, enfim, à aprovação da Política Nacional de Medicamentos, pela Portaria

GM n° 3.916, de 30 de outubro de 1998 (MELLO; OLIVEIRA; CASTANHEIRA, 2008),

e à promulgação da Lei n° 9.782, de 26 de janeiro de 1999, que definiu o Sistema

Nacional e Vigilância Sanitária e criou a Agência Nacional de Vigilância Sanitária

(ANVISA) (REDIGUIERI; DIAS; GRADIM, 2013).

Dessa forma, inaugurou-se uma nova era na vigilância sanitária brasileira

e na regulação de medicamentos. Além da independência administrativa, da

estabilidade dos dirigentes e da autonomia financeira, característica do modelo de

agências reguladoras adotado no Brasil, à recém inaugurada agência foi

disponibilizado orçamento maior que aquele antes reservado à Secretaria Nacional de

Vigilância Sanitária, o que permitiu a ampliação e qualificação do corpo técnico

responsável pelas atividades, aquisição de equipamentos, desenvolvimentos de

sistemas informatizados e demais providências para estruturação dos serviços (SAID,

2004). Como resultado principal, ocorreu um intenso processo de normatização do

registro de medicamentos entre 2002 e 2004: dezenas de resoluções e outros atos

normativos estabelecendo requisitos mínimos de qualidade, segurança e eficácia das

várias categorias de medicamentos foram editadas e publicadas (REDIGUIERI; DIAS;

GRADIM, 2013). Finalmente, o registro sanitário se estabelecia como ferramenta

imprescindível e eficaz para o controle sanitário de medicamentos.

1.3

Registro sanitário de medicamentos

No Brasil, o conceito de registro sanitário de medicamentos como temos

hoje surgiu com a Lei n° 6.360, de 23 de setembro de 1976, e o Decreto n° 79.094, de

5 de janeiro de 1977 (REDIGUIERI; DIAS; GRADIM, 2013), e foi definido como:

Instrumento por meio do qual o Ministério da Saúde, no uso de sua atribuição

específica, determina a inscrição prévia no órgão ou na entidade competente,

pela avaliação do cumprimento de caráter jurídico-administrativo e

técnico-científico relacionada com a eficácia, segurança e qualidade destes produtos,

para sua introdução no mercado e sua comercialização ou consumo.

A partir deste conceito, Said (2004) explica que:

O registro sanitário de medicamentos pode ser entendido como a atividade

pela qual a autoridade sanitária avalia os resultados das investigações

realizadas com uma substância ativa suas características

químico-farmacêuticas e a capacidade de produção da empresa, visando outorgar,

finalmente, a autorização para sua comercialização, com detalhamento das

condições de uso para o qual o medicamento está autorizado.

Luchessi (1997) salienta a importância do registro dizendo que:

Do seu desempenho, depende a qualidade do arsenal terapêutico disponível

no mercado de um país. Um elenco grande de produtos no comércio, cujas

relações risco/benefício e eficácia/segurança são duvidosas, reflete um

modelo precário de registro sanitário.

[...] a qualidade do registro também determina a necessidade de se usar, mais

ou menos intensamente, os outros instrumentos de vigilância, alguns deles

de custo muito alto, o que pode deixar o sistema de controle excessivamente

oneroso para muitos dos países em desenvolvimento.

Ainda, entre os motivos, que reforçam a importância do registro de

medicamentos, pode ser citada a necessidade de reunir informações detalhadas

sobre os produtos que são comercializados e consumidos no país para conhecimento

dos padrões, especificações e métodos de análise, realizar um diagnóstico da relação

risco/benefício e eficácia/segurança, promover a regulação econômica do mercado,

monitorar os riscos provenientes do uso dos medicamentos ou dos desvios de

qualidade do fabricante, direcionar as políticas regulatórias, bem como subsidiar as

políticas de fomento à pesquisa, produção e capacitação de recursos humanos (SAID,

2004).

Cabe ressaltar que o uso de todo medicamento traz a possibilidade de

danos à saúde, ou seja, representa algum grau de risco. Então, ao considerar a função

da vigilância sanitária na proteção à saúde, entende-se que se devem adotar critérios

para a seleção do que será autorizado para o consumo. O momento do registro é de

suma importância para evitar essa exposição, sendo também parte essencial de todo

o sistema que protege os interesses dos consumidores. Portanto os dados

apresentados para a solicitação de concessão dos registros devem ser avaliados

consistentemente (SAID, 2004).

Nesse sentido e a respeito especificamente da avaliação de segurança e

eficácia dos medicamentos no âmbito do registro sanitário, o “Guia para Desfechos

para Estudos Clínicos de Medicamentos Oncológicos” da Anvisa alerta que:

A condução da avaliação de dados clínicos de segurança e eficácia, para fins

de concessão de registro sanitário para um novo medicamento, é pautada na

interpretação de dados técnicos, considerações éticas e avaliação de

risco-benefício do medicamento, envolvendo conceitos e julgamentos que não tem

um padrão absoluto. Portanto, o processo de tomada de decisão regulatória

considera a totalidade dos dados de eficácia e segurança disponíveis, a

coerência entre estes dados, o balanço dos benefícios e dos riscos do

medicamento diante do contexto terapêutico da indicação alvo e as incertezas

inerentes a qualquer ensaio clínico.

Como mencionado anteriormente, as atividades de regulamentação do

registro de medicamentos no Brasil são realizadas pela Anvisa, que estabelece, por

meio de resoluções e outros instrumentos regulatórios emitidos por sua Diretoria

Colegiada, os requisitos mínimos para comprovação da qualidade, da segurança e da

eficácia para o registro de medicamentos. A agência também é responsável pela

avaliação e decisão sobre deferimento das petições de registro e alterações

pós-registro de medicamentos.

1.4

Categorização dos medicamentos e organização da Gerência-geral de

Medicamentos e Produtos Biológicos da Anvisa

Devido às diferentes características e especificidades que os

medicamentos apresentam, o atual marco regulatório brasileiro os divide em diversas

categorias para fins de registro sanitário. Para cada categoria há uma normativa

própria que estabelece os requisitos mínimos a serem cumpridos, inclusive para a

comprovação de segurança e eficácia, a fim da obtenção da autorização de

comercialização. As categorias de registro de medicamentos estabelecidas em

regulamentos da Anvisa incluem:

• Sintéticos: são os medicamentos com princípios ativos sintéticos e

semissintéticos, classificados como novos, genéricos e similares

(BRASIL, 2017);

• Fitoterápicos: divididos em medicamentos fitoterápicos e produtos

tradicionais fitoterápicos, esses medicamentos são aqueles produzidos

exclusivamente com matéria-prima ativa vegetal (BRASIL, 2014);

• Dinamizados: são os medicamentos cujas indicações terapêuticas e

farmacotécnica são baseadas nos princípios da homeopatia, da

Medicina Antroposófica ou da Homotoxicologia e são classificados em

homeopáticos, antroposóficos e anti-homotóxicos (BRASIL, 2018);

• Produtos biológicos: são medicamentos contendo molécula com

atividade biológica conhecida. Os produtos biológicos são as vacinas,

soros hiperimunes, hemoderivados, biomedicamentos, anticorpos

monoclonais e medicamentos contendo microorganismos vivos,

atenuados ou mortos (BRASIL, 2010);

• Gases Medicinais: compreende o gás ou mistura de gases destinados

a tratar ou prevenir doenças em humanos ou administrados a humanos

para fins de diagnóstico médico ou para restaurar, corrigir ou modificar

funções fisiológicas (BRASIL, 2008);

• Radiofármacos: são preparações farmacêuticas com finalidade

diagnóstica ou terapêutica que, quando prontas para o uso, contêm um

ou mais radionuclídeos, incluindo os componentes extraídos dos

geradores de radionuclídeos (BRASIL, 2009);

• Medicamento de notificação simplificada: também chamados de

medicamentos notificados de baixo risco, são produtos farmacêuticos,

tecnicamente obtidos ou elaborados, com finalidade profilática, curativa

ou paliativa na qual existe baixo risco de que seu uso ou exposição

possa causar consequências e ou agravos à saúde quando observadas

todas as características de uso e de qualidade. São medicamentos

dispensados do processo de registro sanitário, podendo ser

comercializados mediante comunicação prévia à Anvisa em sistema

eletrônico próprio. A lista de medicamentos sujeitos à notificação

simplificada é estabelecida em regulamento e (BRASIL, 2006).

• Específicos: são os produtos farmacêuticos, tecnicamente obtidos ou

elaborados, com finalidade profilática, curativa ou paliativa não

enquadrados nas categorias de medicamento novo, genérico, similar,

biológico, fitoterápico ou notificado e cuja(s) substância(s) ativa(s),

independente da natureza ou origem, não é passível de ensaio de

bioequivalência, frente a um produto comparador. Entre os

medicamentos específicos estão soluções parenterais de grande volume

(SPGV) e de pequeno volume (SPPV), nutrições parenterais,

concentrados polieletrolíticos para hemodiálise (CPHD), soluções para

diálise peritoneal, vitaminas, minerais, antiácidos, opoterápicos,

fitofármacos, etc. (BRASIL, 2011).

Para serem registrados e comercializados os medicamentos também

devem ser fabricados em linhas de produção certificadas pela Anvisa com as Boas

Práticas de Fabricação e devem ser observadas as práticas estabelecidas na

Farmacopeia Brasileira e as normas gerais de medicamentos que tratam, por

exemplo, de validação de métodos analíticos, condução de estudos de estabilidade,

farmacovigilância, bulas, rotulagens, terceirização de etapas de produção e controle

de qualidade.

Na estrutura organizacional da Anvisa, de acordo com o regimento interno,

a avaliação do registro de medicamentos é de responsabilidade da Gerência-Geral de

Medicamentos e Produtos Biológicos (GGMED). Por sua vez a GGMED é organizada

em quatro gerências e sete coordenações, conforme esquematizado na figura 1.

Figura 1: Estrutura organizacional da Gerência-geral de Medicamentos e Produtos Biológicos

(GGMED).

Fonte: Autor.

Cada uma das dessas Gerências e Coordenações possuem dentro da

GGMED atribuições específicas, que resumidamente incluem (BRASIL, 2018):

• Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia (GESEF): avaliar a

segurança e eficácia das petições de registro, renovação de registro e

pós-registro de medicamentos categorizados como sintéticos;

• Coordenação de Inovação Incremental (COINC), vinculada à GESEF:

avaliar a segurança e eficácia das petições relativas às inovações

incrementais em medicamentos categorizados como sintéticos;

• Gerência de Avaliação da Qualidade de Medicamentos Sintéticos

(GQMED): analisar os dados de tecnologia farmacêutica das petições de

registro, renovação de registro e pós-registro de medicamentos

categorizados como sintéticos;

• Coordenação de Pós-Registro de Medicamentos de Menor

Complexidade (CPMEC), vinculada à GQMED: analisar as petições de

pós-registro de medicamentos sintéticos classificadas como de menor

complexidade;

• Coordenação de Registro de Insumos Farmacêuticos Ativos (COIFA),

vinculada à GQMED: analisar petições de concessão de registro,

renovação de registro e pós-registro de insumos farmacêuticos ativos;

• Gerência de Medicamentos Específicos, Fitoterápicos, Dinamizados,

Notificados e Gases Medicinais (GMESP): analisar petições de registro,

renovação de registro e pós-registro dos medicamentos categorizados

como específicos, fitoterápicos, dinamizados ou gases medicinais, e

acompanhar a notificação de medicamentos sujeitos a notificação;

• Gerência de Avaliação de Produtos Biológicos (GPBIO): analisar as

petições de registro, renovação e pós-registro de medicamentos

categorizados como produtos biológicos;

• Coordenação de Pesquisa Clínica em Medicamentos e Produtos

Biológicos (COPEC), vinculada diretamente à GGMED: avaliar petições

de anuência em pesquisa clínica e realizar inspeções de Boas Práticas

Clínicas;

• Coordenação de Equivalência Terapêutica (CETER), vinculada

diretamente à GGMED: avaliar protocolos e estudos de

biodisponibilidade relativa, bioequivalência e bioisenção para fins de

registro

e

realizar

inspeções

de

Boas

Práticas

em

Biodisponibilidade/Bioequivalência;

• Coordenação de Bula, Rotulagem, Registro Simplificado e Nome

Comercial (CBRES), vinculada diretamente à GGMED: avaliar petições

de procedimento simplificado ou relacionadas a bulas, rotulagem e

definição de nome comercial de medicamentos genéricos, similares,

específicos, fitoterápicos e biológicos;

• Coordenação de Propriedade Intelectual (COOPI), vinculada

diretamente à GGMED: manifestar-se sobre a anuência prévia de

pedidos de patentes de produtos e processos fabris farmacêuticos;

Como a demanda referente aos medicamentos sintéticos, como número de

medicamentos registrados, quantidade de petições de registro e alterações

pós-registro, é muito maior que aquela oriunda das demais categorias, a análise de

petições de registro dos medicamentos sintéticos é realizada por duas gerências na

estrutura da GGMED, sendo uma responsável pelas avaliação de segurança e

eficácia (GESEF) e a outra pela avaliação da qualidade (GQMED). Para as demais

categorias as avaliações de segurança, eficácia e qualidade são realizadas em uma

mesma gerência, a saber: GPBIO no caso dos produtos biológicos e GMESP no caso

dos específicos, fitoterápicos, dinamizados ou gases medicinais.

1.5

Medicina Baseada em Evidências (MBE)

Considerando os dispositivos legais e os requisitos contidos nas normativas

que regram o registro sanitário de medicamentos, está claro que a tomada de decisão

pelo deferimento ou não do pedido para comercialização deve ser pautada em uma

análise abrangente e criteriosa dos dados e informações confiáveis sobre a segurança

e a eficácia dos insumos ativos e excipientes utilizados considerando as indicações

terapêuticas, dosagens, posologias, via de administração, tecnologia farmacêutica e

populações alvo.

Essa necessidade de dados confiáveis para o registro sanitário de um

medicamento com uma abordagem sistematizada utilizada por autoridades

reguladoras como Anvisa, FDA e EMA alinha-se fortemente ao movimento chamado

Medicina Baseada em Evidências (MBE) (SCHLEGL; DUCOURNAU; RUOF, 2017),

inicialmente definida como "uma abordagem sistemática para analisar as pesquisas

publicadas como base para a tomada de decisão clínica", foi em seguida, formalmente

conceituada como "o uso consciente e criterioso das atuais e melhores evidências de

pesquisa clínica para o tratamento de pacientes individuais'' (CLARIDGE; FABIAN,

2005).

Considera-se que o movimento MBE teve início em 1981 com a publicação

pelo Canadian Medical Association Journal (CMAJ) de uma série de artigos pelo grupo

de epidemiologistas clínicos na Universidade McMaster da cidade de Hamilton no

Canadá liderado por David Sackett sobre a importância da leitura crítica de artigos

científicos. Tais artigos abordavam tópicos como, por exemplo, etiologia e causalidade

de doenças, qualidade dos cuidados médicos, benefícios e prejuízos associados às

terapias e utilidade dos testes de diagnóstico. A expressão “Medicina Baseada em

Evidência” foi cunhada alguns anos mais tarde por Gordon Guyatt, um dos

pesquisadores orientados por Sackett em 1991 (THOMA; EAVES, 2015); (TWELLS,

2015).

Além do trabalho conduzido pelo grupo canadense, deve-se considerar

como fundamental para o surgimento da MBE, enquanto prática sistematizada, o

trabalho de Archie Cochrane, na Inglaterra, que ainda em 1972 publicou um artigo que

influenciou a avaliação de intervenções e a prática médica, sendo o primeiro a apontar

claramente para a importância dos ensaios clínicos randomizados na avaliação da

eficácia dos tratamentos (CLARIDGE; FABIAN, 2005).

Obviamente, a preocupação por basear a tomada de decisão, seja para o

tratamento individual de um paciente ou para o estabelecimento de uma política

pública não surgiu apenas nos anos 1980. Claridge e Fabian (2005) propuseram uma

linha do tempo do desenvolvimento da MBE dividido em três eras: Antiga, Renascença

e Moderna.

A Era Antiga da MBE consiste em relatos históricos ou fatos não muito

confiáveis que vagamente podem ser denominados MBE. O conhecimento era

transmitido de forma autoritária e permeado de fatos históricos. Desse período os

autores citam a famosa passagem bíblica em que Daniel pediu que a ele e a seus

companheiros fosse permitido alimentarem-se por dez dias apenas de vegetais e água

enquanto os demais jovens comiam da comida do rei para que ao fim dos dez dias

pudessem comparar qual grupo estavam nutridos e saudáveis.

Em seguida, por volta do século XVII teve início o que foi denominando de

Renascença da MBE. Nessa época os livros começaram a se destacar e, mais

adiante, periódicos especializados também disseminavam conhecimento. Desse

período os autores citam o experimento de James Lind que correlacionou o consumo

de frutas e escorbuto em marinheiros. É importante registrar que a partir do final da

Renascença da MBE surgem os ensaios clínicos randomizados.

Finalmente, a partir da década de 1970 até os dias atuais temos a Era

Moderna da MBE caracterizada pela profusão da informática com periódicos on-line e

grandes bancos de dados, além do estabelecimento do conceito, princípios e métodos

da MBE como hoje conhecemos.

Na prática a MBE busca identificar vieses nas pesquisas e compreender os

resultados dos estudos clínicos e dessa forma volta-se a avaliar as práticas

inadequadas em pesquisas e na forma como essas pesquisas são concebidas,

conduzidas, publicadas e utilizadas (DJULBEGOVIC; GUYATT, 2017). Também sobre

o processo prático da MBE, Twells (2015) explica que:

O processo de MBE envolve a formulação de uma questão clínica, buscar as

melhores evidências para resposta a esta questão, avaliando criticamente as

evidências para garantir sua validade e aplicação e implementando os

resultados na prática. A avaliação de evidências requer uma compreensão

dos pontos fortes e fracos do desenho dos estudos epidemiológicos e como

eles afetam a validade e a aplicação dos resultados do estudo.

Resumidamente e de uma perspectiva epistemológica, podem ser citados

três princípios da MBE (DJULBEGOVIC; GUYATT, 2017):

1. As evidências são criadas de formas diferentes e que a prática médica

deve estar baseada nas melhores evidências disponíveis;

2. Deve ser considerada a totalidade das evidências disponíveis para que

não se favoreça uma afirmação específica;

3. Além das evidências, a tomada de decisão deve considerar valores e

preferências dos pacientes.

Mas a MBE não é uma solução final para a melhor prática médica. De fato,

ao longo das quase três décadas de seu desenvolvimento enquanto abordagem

estruturada, muitas foram as falhas e fraquezas apontadas em diversas publicações,

algumas das quais extremamente críticas à MBE. Entre as fraquezas da MBE,

podemos citar aquela considerada como maior ameaça para o alcance dos objetivos

da MBE: o viés de publicação, que se traduz na tendência de pesquisadores

submeterem para publicação, e de os periódicos decidirem pela publicação,

baseando-se pelos resultados e sua força, o que fere o segundo princípio da MBE

citado anteriormente (JASSEM, 2016). Esse viés pode ser observado quando estudos

identificaram que as chances de um ensaio clínico com resultados positivos ser

publicado é quatro vezes maior que aqueles com resultados negativos ou nulos, além

disso estes resultados positivos tendem a ser publicados com mais rapidez que os

resultados negativos ou nulos (HOPEWELL, 2009).

Apesar de suas limitações, a MBE segue sendo a melhor abordagem

disponível para tomada de decisão clínica e é uma parte indispensável da medicina

moderna (JASSEM, 2016). Na prática, a característica mais marcante da MBE é a

ênfase em evidências oriundas de Ensaios Clínicos Randomizados Controlados

(ECRC). Embora seja reconhecido o papel de todas as observações empíricas, a MBE

parte do pressuposto que observações clínicas controladas geram evidências mais

confiáveis que estudos não controlados, experimentos não clínicos ou experiências

individuais (DJULBEGOVIC; GUYATT, 2017). Disso decorre a ênfase da MBE em

revisões sistemáticas de ECRC, considerado o tipo de estudo com o mais alto nível

de evidência quando se trata em avaliar a eficácia e segurança de um tratamento.

1.6

Estudos clínicos randomizados controlados (ECRC)

O experimento realizado na década de 1940, no qual o estatístico Sir Austin

Bradford Hill distribuiu aleatoriamente pacientes com tuberculose pulmonar em dois

grupos: os que receberiam estreptomicina e os que não receberiam o medicamento é

considerado o primeiro ECRC realizado para a avaliação da eficácia de um

medicamento nos moldes que temos atualmente (COUTINHO; CUNHA, 2004).

Basicamente ECRC consistem em estudos nos quais os sujeitos de

pesquisas são distribuídos randomicamente em dois (ou mais grupos), sendo um

grupo controle, no qual os pacientes recebem uma terapia já conhecida (ou placebo),

e pelo menos um grupo no qual os pacientes recebem a terapia ou intervenção que

se pretende avaliar a eficácia em relação à terapia controle (CARVALHO; SILVA;

GRANDE, 2013). Os ECRC se diferenciam dos estudos observacionais

principalmente porque naqueles o pesquisador planeja e intervém ativa e

rigorosamente nos fatores que influenciam a amostra para minimizar a probabilidade

de vieses e por isso é considerado a mais poderosa e revolucionária ferramenta de

pesquisa e o padrão de excelência em pesquisa de eficácia de medicamentos

(OLIVEIRA; PARENTE, 2010).

Figura 2: Estrutura básica de um ECRC.

Fonte: Adaptado de Akobeng (2005).

Todavia, os ECRC não representam a melhor evidência para todas as

perguntas de pesquisa. Por exemplo, os ECRC não são adequados para a avaliação

do prognóstico de uma doença, pois como este tipo de pesquisa não envolve

comparação de tratamentos, a evidência mais alta viria de um estudo de coorte ou de

uma revisão sistemática de estudos de coorte (BURNS; ROHRICH; CHUNG, 2011).

São os casos de pesquisa relacionadas a situações de saúde que não podem ou não

devem ser influenciadas pelos pesquisadores, como a pesquisa de etiologia de

doenças ou quando o desfecho de interesse são efeitos adversos. Por exemplo, a

ética não permitiria realizar um estudo no qual as pessoas fossem alocadas para

fumar ou não fumar por décadas a fim de se comparar a incidência de câncer de

pulmão entre fumantes e não fumantes (JADAD; ENKIN, 2007).

Quanto ao delineamento, várias são as possibilidades que um ECRC pode

assumir, entre os principais desenhos de ECRC temos ensaios de braço único,

ensaios controlados por placebo, ensaios cruzados (crossover), ensaios fatoriais,

ensaios de não-inferioridade. Cada um desses desenhos apresenta suas próprias

aplicações e limitações e a escolha é definida com base na questão da pesquisa,

desfechos avaliados, características da doença, da terapia e da população a ser

tratada, disponibilidade de orçamento, entre outros. (EVANS 2010).

Durante o desenvolvimento de um novo medicamento, os ECRC assumem

objetivos diferentes e costumam ser categorizados em quatro fases. De fato, os

ensaios de fase III são considerados os verdadeiros ECRC, todavia os ensaios das

demais fases, representam importantes estágios para a compreensão dos efeitos da

nova terapia. A seguir uma breve descrição de cada uma das fases (JADAD; ENKIN,

2007):

• Fase I: são ensaios realizados principalmente em voluntários saudáveis

para avaliar segurança, ou seja, buscam estabelecer a relação entre

dose e efeitos adversos e descrever como o medicamento é

metabolizado pelo corpo humano. Em ensaios fase I geralmente os

participantes recebem diferentes doses do medicamento, sem a

existência de um grupo controle, enquanto são monitorados

cuidadosamente pelos pesquisadores, portanto não são randomizados

e nem controlados.

• Fase II: nessa fase o medicamento é administrado a pequenos grupos

de participantes que possuem a doença ou condição que se pretende

tratar, ou seja, pacientes. O objetivo é estabelecer a eficácia em relação

a diferentes doses e frequências de administração do medicamento.

Embora os ensaios da fase II já se destinem a avaliação de eficácia,

também podem fornecer informações adicionais sobre a segurança do

medicamento.

• Fase III: a grande maioria desses ensaios são ECRC verdadeiros,

buscam avaliar principalmente a eficácia da intervenção por meio da

comparação com outra terapia já existente para a doença ou condição.

São realizados com centenas de pacientes.

• Fase IV: são grandes ensaios cujo objetivo é monitorar os efeitos

adversos do novo medicamento após sua entrada no mercado e

raramente compreendem comparações entre intervenções.

No processo de registro de medicamentos, são os ECRC a fonte principal

de dados de segurança e eficácia, especialmente ensaios de fase III, também

chamados confirmatórios. Por isso, é necessário que se disponha de métodos e

ferramentas para avaliar se um ECRC foi bem delineado e conduzido, ou seja, possui

apropriadas validades interna e externa: enquanto a validade interna garante que o

ensaio responde a uma questão de pesquisa de forma apropriada, ou seja, livre de

vieses, a validade externa representa a capacidade de o ensaio ter seus resultados

generalizados e aplicados em outros cenários e populações (CARVALHO; SILVA;

GRANDE, 2013).

1.7

Ferramentas para avaliação de evidência

Como um desdobramento do primeiro princípio da MBE surge a noção de

que quanto maior o nível de qualidade de uma evidência, mais representativa da

realidade e adequada ela é. Desta forma, com a MBE surge a necessidade de

desenvolver ferramentas, sistemas e regras destinadas à classificação ou

hierarquização do nível das evidência, base fundamental para aplicação da MBE

(DJULBEGOVIC; GUYATT, 2017); (BURNS, ROHRICH E CHUNG, 2011). Dessa

forma diversos Guias foram elaborados para determinar o quão confiável é a

conclusão de um estudo com base, por exemplo, na qualidade do desenho do estudo,

objetividade e precisão dos resultados (GUGIU; GUGIU, 2010).

A primeira classificação de evidências foi publicada em um relatório pela

Canadian Task Force no periódico Health Examination em 1979, cujo objetivo era de

estabelecer recomendações de exames periódicos de saúde baseados em evidências

da literatura médica. Essa classificação foi aprimorada por David Sackett em 1989.

Nestes primeiros instrumentos (quadros 1 e 2), no que se refere a terapias, a

hierarquia entre as evidências era relativamente simples e baseava-se de acordo com

a probabilidade de viés que cada desenho de estudo estava sujeito, o que colocava

os ECRC no mais alto nível, os estudos observacionais como as coortes e

caso-controle como intermediários, enquanto que os relatos de casos ou opinião de

especialistas no nível mais baixo (BURNS; ROHRICH; CHUNG, 2011).

Quadro 1: Níveis de evidência estabelecidos pela Canadian Task Force em 1979

Fonte: (adaptado de BURNS; ROHRICH; CHUNG, 2011)

Quadro 2: As relações entre nível da evidência e grau de recomendação estabelecidos por Sackett

Fonte: (adaptado de Sackett em 1989).

Rapidamente, pesquisadores apontaram para o fato de que ECRC também

estão sujeitos a viés, especialmente a depender da qualidade de seu delineamento e

condução e, portanto, não poderiam ser automaticamente considerados como

evidência de alta qualidade (DJULBEGOVIC; GUYATT, 2017). Como resultado,

dezenas de novos sistemas de hierarquização foram propostos com modificações que

buscavam considerar a qualidade de delineamento e condução do estudo e não

apenas o tipo de evidência (ECRC, estudo observacional, relato de caso, etc.), como

por exemplo o “Grades of Recommendation Assessment, Development, and

Evaluation System” (GRADE), publicado inicialmente em 2004 e adotado por dezenas

de instituições governamentais e de pesquisa pelo mundo, descrito no quadro 3

(DJULBEGOVIC; GUYATT, 2017). Um levantamento feito em 2002 contabilizou 40

sistemas para hierarquização de evidências disponíveis com modificações aos

primeiros modelos (WEST et al., 2002), já em 2012 outro levantamento identificou um

total de 60 sistemas (BAI et al., 2012).

Quadro 3: Hierarquização de evidências conforme o sistema GRADE.

Fonte: adaptado de Atkins (2004).

Como agora a preocupação também se voltava para aspectos da qualidade

no delineamento e na condução dos estudos, ferramentas para a avaliação de

qualidade dos diversos tipos de estudos foram desenvolvidas, principalmente para a

avaliação de ECRC. Em geral as ferramentas são estruturadas em escalas, check lists

ou lista de itens (ZENG; et al., 2015) e algumas dessas ferramentas se destinam a

avaliar a qualidade de vários tipos de estudo e outras são específicas para um

determinado tipo como ECRC ou estudos observacionais ou ainda revisões

sistemáticas e meta-análises (IRVING; et al., 2016). Foram também desenvolvidas

ferramentas específicas para estudos de tratamento, diagnóstico, prognóstico ou

análises econômicas, cada qual atribuindo maior valor aos tipos de estudo que melhor

atendem ao tipo de pesquisa (BURNS; ROHRICH; CHUNG, 2011). Os levantamentos

de 2002 e 2012 mencionados anteriormente identificaram 106 e 267 ferramentas

disponíveis para a análise da qualidade, respectivamente, de ECRC e estudos

observacionais (WEST et al., 2002). (BAI et al., 2012).

Essa profusão de sistemas para hierarquizar evidências ou avaliar

qualidade de um estudo veio acompanhada de grande discordância entre elas, ou

seja, um mesmo estudo poderia ser classificado como de alta ou baixa qualidade a

depender da ferramenta utilizada (JUNI; et al., 1999). Além disso, outras falhas foram

apontadas nestas ferramentas, entre elas a falta de definição adequada de termos e

expressões chaves como: “bem planejados”, “sérias limitações” e “baixa qualidade”, o

que prejudica a utilidade da ferramenta (GUGIU, 2014), por serem subjetivos,

complexos e sem a devida instrução (IRVING et al., 2016).

Dessa forma, vários trabalhos de revisão buscaram analisar e avaliar essas

ferramentas para identificar aquela ou aquelas que seriam as mais abrangentes,

adequadas e práticas em diversos objetivos e cenários, como feito por West, King,

Carey (2002), Olivo et al. (2008), Gugiu e Gugiu (2010) e Bai et al. (2012). No caso

específico de ferramentas para a avaliação de ECRC, embora tanto a validade interna

quanto a validade externa sejam importantes para a qualidade de um estudo, a

validade interna é um pré-requisito para a validade externa (DEKKERS; et al., 2010)

e este é um dos motivos pelo qual a maioria das ferramentas identificadas se voltam

para a validade interna, analisando aspectos do delineamento e da condução do

ECRC que, quando inadequadamente planejados ou executados, podem aumentar a

probabilidade de vieses e influenciar as conclusões do estudo.

As ferramentas de classificação de evidências continuam sendo utilizadas

como auxiliar no desenvolvimento de diretrizes terapêuticas e tomada de decisões em

saúde, inclusive se torna instrumento importante para justificar objetivamente as

decisões tomadas e, consequentemente, podem representar relevante impacto nas

políticas de saúde. Portanto, é essencial que pesquisadores e tomadores de decisão

estão conscientes das limitações de cada ferramenta (IRVING; et al., 2016) e das

diferenças entre elas, para que dentro da ampla oferta, possa escolher aquela mais

adequada para o trabalho a ser realizado.

2.

JUSTIFICATIVA

É pelo registro sanitário que são conhecidas as especificações

estabelecidas para garantir a qualidade, eficácia e segurança dos medicamentos que

serão comercializados. Por todo o risco que envolve o uso desses produtos, o

processo de concessão do registro sanitário é uma atividade complexa deve-se

basear em rigorosa análise de toda a documentação técnica, fornecida pela empresa

peticionária. Essa análise deve ser realizada por pessoal técnico competente, com

conhecimentos específicos, suficientes para emitir parecer que irá subsidiar a decisão

sobre a concessão do registro de determinado medicamento (SAID 2004).

Na GMESP as atividades se tornam ainda mais complexas uma vez que

nesta gerência são reguladas várias categorias de medicamentos, com características

e requisitos regulatórios muito diversos. O servidor lotado na GMESP, além de

dominar os conceitos relacionados à qualidade do medicamento, e de analisar

criticamente os dados de estudos não clínicos e clínicos apresentados para a

comprovação de segurança e eficácia, deve ser capaz de lidar diariamente com

medicamentos muito diferentes entre si, como por exemplo, gases medicinais,

medicamentos homeopáticos e soluções parenterais.

Dessa forma, devido a esse grande volume de informações técnicas e

normativas que, necessariamente, devem ser consideradas no processo de avaliação

do registro de um medicamento, além da capacitação técnica, é essencial o

estabelecimento de procedimentos padronizados na forma de Guias ou roteiros nos

quais o servidor possa se orientar de modo que todos os requisitos regulatórios

mínimos estabelecidos para cada caso sejam verificados com antes da

disponibilização do medicamento para a população.

Tais Guias também são importantes para padronizar o rigor com que os

requisitos de qualidade, segurança e eficácia serão exigidos por diferentes servidores

na avaliação do registro de medicamentos semelhantes: como cada servidor possui

um certo grau de capacitação e experiência em cada tema, é natural que haja maior

rigor em tópicos nos quais o servidor detenha mais domínio e menor rigor naqueles

em que o servidor não seja experiente. Tal assimetria entre as análises de registro

deve ser evitada por ferir o princípio constitucional da igualdade ou impessoalidade

na Administração Pública, que estabelece o dever de tratamento isonômico aos

administrados. Outro princípio da Administração Pública que é alcançado é o da

eficiência, pois os Guias permitem que o trabalho seja realizado com o melhor

resultado possível e máximo proveitos dos recursos humanos e financeiros, pois além

da aumento da eficiência, havendo um maior alinhamento entre a Anvisa e o setor

regulado sobre os dados e documentos que devem ser apresentados em cada

petição, há redução na quantidade de exigências exaradas e de indeferimentos de

petições.

A Anvisa possui Guias que versam sobre os requisitos para comprovação

de segurança e eficácia, todavia alguns desses Guias foram elaborados para análise

de registro de medicamentos sintéticos e os itens abordados não são de aplicação

automática às categorias de medicamentos sob escopo da GMESP, outros Guias não

são aplicáveis a todas as categorias avaliadas na GMESP. Além das peculiaridades

das diferentes categorias de medicamentos, da mesma forma, antes da utilização de

um Guia elaborado por outra gerência devem ser consideradas as diferenças nos

fluxos de trabalho e atribuições entre as diversas gerências responsáveis pela

avaliação de registro de medicamentos na Anvisa.

Diante desse cenário, é imprescindível que a GMESP disponha de um Guia

para a avaliação de registro que oriente e padronize o trabalho dos servidores lotados

na área. Como nas categorias de medicamentos avaliadas na GMESP predominam

medicamentos e produtos tradicionais ou de uso já bem estabelecido, ou seja, cuja

segurança e eficácia são relativamente conhecidas, no processo de análise do registro

sanitário são enfatizados os aspectos de qualidade do medicamento, da mesma

forma, na gerência predomina a oferta de eventos de capacitação relacionados à

avaliação de qualidade de medicamentos. Como resultado, a avaliação de segurança

e eficácia é aquela na qual os servidores têm menos domínio e mais dificuldades,

portanto a que mais carece de um documento orientador.

Por fim, cabe mencionar que das categorias de medicamentos sob escopo

da GMESP, as que interessam, atualmente para a composição de um Guia para

avaliação de segurança e eficácia, são os medicamentos específicos, fitoterápicos e

dinamizados: as duas primeiras por predominarem em número de petições

protocoladas e a terceira por ter tido seu marco regulatório recentemente atualizado.

As outras duas categorias, medicamentos de notificação simplificada e os gases

medicinais, não devem ser incluídos pois a primeira é isenta de comprovação de

segurança e eficácia e a segunda está tendo seu marco regulatório discutido para

alterações nos requisitos para o registro sanitário, inclusive de segurança e eficácia.

3.

OBJETIVOS

3.1

Objetivo Geral

• Elaborar um Guia para avaliação de relatórios de segurança e eficácia

apresentados à Anvisa em petições de registro, renovação de registro e

pós-registro de medicamentos específicos, fitoterápicos e dinamizados.

3.2

Objetivos Específicos

• Identificar os requisitos mínimos estabelecidos no atual marco

regulatório brasileiro para a comprovação de segurança e eficácia no

registro, renovação de registro e alterações pós-registro de

medicamentos específicos, fitoterápicos e dinamizados;

• Identificar Guias e orientações sobre comprovação de segurança e

eficácia de medicamentos publicados por autoridades sanitárias ou

organismos de harmonização: Agência Nacional de Vigilância Sanitária

(Anvisa), Food and Drug Administration (FDA), European Medicines

Agency (EMA), Health Canada, Therapeutic Goods Administration

(TGA), Organização Mundial da Saúde (OMS) e International Council for

Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for

Human Use (ICH);

• Identificar ferramentas para avaliação da qualidade metodológica de

ensaios clínicos em sites de grupos de pesquisa acadêmica em Medicina

Baseada em Evidências e artigos científicos de revisão;

• Organizar as informações, orientações e requisitos regulatórios

identificadas no formato de um Guia disponibilizado na plataforma