Esquema terapêutico para o tratamento da tuberculose

A TB é uma patologia bastante antiga, cujo agente etiológico foi descoberto apenas em 1882 por Robert Koch, e os primeiros fármacos desenvolvidos para a contenção e cura da infecção surgiram na metade do século XX. Ao longo dos anos, o tratamento sofreu poucas modificações, sendo a estreptomicina (1948) um dos primeiros fármacos empregados (COSTA et al., 2013). Com o surgimento de casos de resistência ao antibiótico, a pesquisa por novas moléculas ativas foi impulsionada nas décadas de 50 e 60, alcançando as moléculas atualmente utilizadas como fármacos de escolha (NGUYEN, 2016).

Com o auxílio do software Marvin Sketch 17.44 obteve-se a representação estrutural destas moléculas, que foram inseridas na Tabela 2, junto a informações sobre sua descoberta e mecanismo de ação. Em 2017, 87,4% dos casos notificados no mundo tiveram acesso ao tratamento, porém a adesão ainda é um fator limitante, seja por fatores socioeconômicos, ou por aspectos relacionados ao tratamento em si (Global Tuberculosis Report 2018, 2018). Em um estudo realizado em Goiânia, observou-se que praticamente 50% dos pacientes sob uso do esquema básico de tratamento apresentaram reações adversas, principalmente de origem digestiva e cutânea, resultando em um elevado abandono do tratamento (FERREIRA et al., 2013). Junto a isto, a longa duração do tratamento, o retratamento, a hospitalização

e o uso errôneo da medicação também corroboram para a interrupção do mesmo (FERREIRA et al., 2013; PEÑA; FARGA, 2015).

Tabela 2. Descrição dos fármacos que compõem o tratamento de primeira linha da tuberculose.

FÁRMACO REPRESENTAÇÃO ESTRUTURAL ANO DA

DESCOBERTA MECANISMO DE AÇÃO Isoniazida 1951 Agente bactericida, inibidor da biossíntese da parede celular Pirazinamida 1952 Agente bactericida e bacteriostático, inibidor da tradução proteica; além de inibir a síntese de outros substratos Rifampicina 1957 Agente bactericida, inibidor da RNA polimerase Etambutol 1962 Agente bacteriostático, inibidor da síntese da parede celular Fonte: Tabela construída pela autora a partir de informações extraídas de Chetty et al. (2017).

Em 2010, o Programa Nacional de Controle da Tuberculose propôs uma mudança no esquema terapêutico até então adotado no país. A decisão foi tomada em virtude do aumento da resistência primária à rifampicina e à isoniazida (BRASIL, 2011; FERREIRA et al., 2013). A Tabela 3 representa o esquema terapêutico básico em vigor desde esta alteração, cujas doses administradas são determinadas de

acordo com o peso do paciente, sendo 1 comprimido para cada kg de peso corporal do paciente.

Tabela 3. Esquema básico de tratamento dos casos novos de tuberculose.

ESQUEMA DURAÇÃO FÁRMACOS DOSE (mg) / COMPRIMIDO*

Fase intensiva 2 meses

Rifampicina Isoniazida Pirazinamida Etambutol 150 75 400 275 Fase de manutenção 4 meses Rifampicina

Isoniazida

150 75 Legenda: (*) 1 comprimido / 15 kg de peso corporal, e até 4 comprimidos / dia. Fonte: Autoria própria.

No novo tratamento, o etambutol foi incorporado à associação. Portanto, o esquema terapêutico vigente consiste numa fase de ataque, que utiliza rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol em dose fixa combinada durante dois meses, seguida de quatro meses da fase de manutenção, na qual se utiliza isoniazida e rifampicina, também em dose fixa combinada. Com isso, as doses de isoniazida e pirazinamida foram reduzidas e a apresentação farmacêutica foi modificada. Anteriormente, as cápsulas continham rifampicina e isoniazida e eram administradas junto aos comprimidos de pirazinamida; após a mudança o tratamento passou a consistir em um único comprimido contendo os quatro fármacos em dose fixa combinada (DFC) (BRASIL, 2011; ZUIM; MENEZES; TRAJMAN, 2014).

O processo de mudança do esquema terapêutico foi viabilizado por esforços técnico, político e financeiro. Uma resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) que não permitia formulações de DFC foi modificada e a tecnologia utilizada para a fabricação dos comprimidos foi transferida para o Brasil através de um acordo entre o Laboratório Lupin da Índia e o laboratório Farmanguinhos, da Fundação Oswaldo Cruz (GEMAL, 2011; ZUIM; MENEZES; TRAJMAN, 2014).

Este tratamento é eficaz em aproximadamente 95% dos casos e reduz rapidamente o ciclo de transmissão da doença (FERREIRA et al., 2013). Em ambas as fases, as doses diárias são definidas conforme o peso do paciente e durante o tratamento recomenda-se o acompanhamento laboratorial para verificar a eficácia da abordagem terapêutica e detectar casos de resistência (ARAKAWA et al., 2015; BRASIL, 2011). A OMS recomenda a utilização de fármacos combinados em uma

única dose, visando ao aumento da adesão ao tratamento e redução dos casos de resistência microbiana (BLOMBERG; FOURIE, 2003). Este tipo de apresentação farmacêutica também reduz os erros de prescrição e administração, além de simplificar a gestão farmacêutica.

Mas, apesar de todos os benefícios relatados, alguns problemas decorreram do tratamento em DFC. Um deles, de acordo com Agrawal et al. (2004), decorre da incorporação da rifampicina, um fármaco insolúvel em água, com três outros altamente solúveis, o que pode envolver procedimentos dispendiosos, com variadas etapas tecnológicas de produção. Outro inconveniente advém da inserção do cloridrato de etambutol no tratamento, aumentando a possibilidade de interações com os demais fármacos. Este princípio ativo é altamente higroscópico, a ponto de catalisar a reação entre a rifampicina e a isoniazida, formando isonicotinil hidrazona no meio ligeiramente ácido que gera ao dissolver-se (BHUTANI et al., 2005; PRASAD et al., 2008).

Bhutani e colaboradores (2005) revelaram que a mistura entre etambutol e rifampicina levava a 10% de degradação de ambos os fármacos, com formação da 3-formilrifamicina que é um produto de degradação da rifampicina. A mistura ternária com isoniazida, pirazinamida e etambutol, nas condições testadas, desencadeou a formação de um pó de coloração amarelada, com perda de aproximadamente 12% de etambutol. Foi avaliada ainda uma mistura quaternária com pirazinamida, rifampicina, isoniazida e etambutol, a qual resultou em redução da quantidade dos três últimos fármacos.

Lavor e colaboradores (2012) avaliaram a estabilidade térmica de misturas binárias dos fármacos anti-TB e sugeriram a interação entre etambutol e rifampicina, com formação de uma mistura eutética. Verificaram ainda que o etambutol interage quimicamente com a isoniazida e, quando misturado à pirazinamida, provoca maior instabilidade, comparando-se às substâncias isoladas.

Estas intercorrências dificultam e oneram o processo produtivo da associação em DFC dos tuberculostáticos, suscitando a necessidade de granular separadamente o etambutol e, em outra etapa, a isoniazida junto à pirazinamida, para que então possam ser misturados à rifampicina, seguido de compressão e revestimento com filme (WHO, 2017). Este processamento é adotado de modo a minimizar a interação mútua entre os ativos e a adsorção de umidade, assegurando uma maior estabilidade e biodisponibilidade da formulação.