a) Acidente Vascular Cerebral Isquêmico (AVCI)
Tomografi a computadorizada de crânio sem contraste deve ser realizada para descartar quadros hemorrágicos ou não isquêmicos nos pacientes sintomáti cos. A RNM é o melhor exame para avaliação das lesões isquêmicas, que são mais comuns em crianças de 2 a 9 anos; os quadros hemorrágicos são mais frequentes em indivíduos entre 20 e 29 anos. Isso se deve ao fato de que, com os microinfartos
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de repeti ção na infância, ocorrem a formação de peque- nos aneurismas em circulação colateral peri-infarto (aneu- rismas de moyamoya), os quais, na vida adulta, podem se romper levando ao AVC hemorrágico. Na criança, o trata- mento na fase aguda consiste em hidratação e transfusão, além da anti agregação. Na prevenção secundária, uti liza-se o programa de transfusão crônica em razão do alto risco de recidiva. O adulto deve ser avaliado para receber t-PA (ati vador ti ssular do plasminogênio recombinante) na fase aguda do AVCI; se não for possível, pode ser uti lizado ácido aceti lsalicílico (325mg).
Na infância, 25% das crianças podem ter lesões isquêmi- cas silenciosas, resultando em alterações cogniti vas. Desta forma, está indicado o screening para toda criança com AF por meio do ultrassom Doppler transcraniano – fl uxo au- mentado na artéria cerebral média ou na caróti da interna (>170 a 200ms) é interpretado como alto risco de evento isquêmico, estando indicada a profi laxia primária do AVC através do regime de transfusão crônica. A hidroxiureia está sendo estudada para essas situações.
A transfusão de sangue visa reduzir a concentração de HbS para menos de 30%, que tem benefí cio no programa de profi laxia do AVC. A transfusão crônica pode ser feita por transfusão simples ou uti lizando-se da eritrocitoafére- se (procedimento que consiste na troca automati zada do volume hemáti co, sufi ciente para deixar a Hb no valor de- sejado).
b) Falência de múlti plos órgãos
A falência de múlti plos órgãos aguda é vista mais fre- quentemente durante crises álgicas graves nos pacientes HbSS. A fi siopatologia não é completamente entendida, mas sabe-se que suporte transfusional com eritrocitoafére- se pode reverter o quadro.
c) Anestesia e cirurgia
O risco de morbi mortalidade é maior que o da popu- lação em geral, pela presença de anemia, da propensão à falcização na microcircu lação, das lesões de órgãos-alvo, do risco de hipóxia e dos efeitos da asplenia (risco aumentado de infecção). São orientações no pré-operatório:
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Correção da anemia (manter a Hb entre 8 e 10g/dL);-
Se possível, transfusão de concentrado de hemácias fenoti padas para evitar a aloimunização;-
Manutenção de oxigenação e hidratação;-
Seleção de procedimentos menos invasivos e extensos;-
Fisioterapia respiratória no pós-operatório.d) Gravidez
A gravidez em mulheres com AF traz uma série de riscos, tanto para a mãe quanto para o bebê. Esses riscos não são impediti vos de uma gravidez desejada, salvo em situações especiais. A incidência de aborto espontâneo é elevada.
O pré-natal é fundamental, e a paciente deve ser aconselhada a buscar acompanhamento médico logo no início da gravidez. É necessário pesquisar a presença de
aloanti corpos, independente da história transfusional. O acompanhamento da paciente aloimunizada deve ser me- ti culoso, e a realização de amniocentese para pesquisar o desenvolvimento fetal e a concentração de bilirrubina é recomendada, para investi gação de doença hemolíti ca do recém-nascido. É sugerida a administração de imuno- globulina anti -Rh, em casos selecionados. O retardo do crescimento intrauterino é frequente, assim como a pre- maturidade. A toxemia gravídica, síndrome torácica agu- da, infecções do trato urinário e a trombofl ebite também são complicações comuns. Também é preciso atentar para episódios infecciosos como infecção do trato urinário, pie- lonefrite e endometrite.
Durante o trabalho de parto, a hipercinesia e o alto débito cardíaco se tornam acentuados, e a dor deve ser controlada pelo uso de narcóti cos. As perdas sanguíneas devem ser repostas de acordo com a roti na obstétrica ha- bitual, com oxigênio e hidratação de manutenção devendo ser administrados.
No período pós-parto, deve-se manter hidratação ade- quada, e é possível diminuir o risco de tromboembolismo com o uso de meias elásti cas e a deambulação precoce. A prevenção de atelectasia é importante, e, em caso de febre, deve-se diagnosti car a causa e tratá-la agressivamente. O recém-nascido deve ser submeti do a testes para identi fi ca- ção de hemoglobinopati a, assim como de outras desordens genéti cas.
Em caso de aborto espontâneo ou provocado, a pacien- te Rh negati vo deve sempre receber a imunoglobulina anti -Rh.
O emprego de transfusões de concentrado de hemácias profi lati camente, para manter níveis hemati métricos mais altos (Hb em torno de 10g/dL) com o intuito de reduzir a incidência de complicações, como abortamento e/ou pre- maturidade, é discutí vel e, para alguns, injusti fi cável.
e) Traço falciforme
Os pacientes com genóti po heterozigoto apresentam uma condição hereditária benigna, não uma doença: não apresentam manifestação hematológica (valores de Hb, VCM, CHCM e reti culócitos normais), crises vaso-oclusivas, risco gestacional, cirúrgico ou anestésico adicional em rela- ção à população normal e tem expectati va de vida normal. Apesar de ser condição benigna, algumas complicações raras podem acontecer:
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Renais: a medula renal pode sofrer infartos microscó- picos, o que leva à incapacidade de concentrar a urina (hipostenúria); em infartos da papila renal, ocorrem episódios de hematúria macroscópica; risco aumenta- do de carcinoma medular renal;-
Trombose: risco de infarto esplênico em grandes alti - tudes;-
Pacientes com traço falciforme, submeti dos a exercí- cios extenuantes e prolongados (militares): têm risco 30 vezes maior de morte súbita, provavelmente em razão de rabdomiólise, infarto do miocárdio, arritmia.É importante o aconselhamento genéti co, informando que se ambos, marido e mulher, forem traço falciforme, ha- verá 25% de chance de seus fi lhos apresentarem a AF pro- priamente dita.
4. Hemoglobinopati a C
A hemoglobinopati a C (HbCC) tem herança autossômica e é resultado da substi tuição de um único aminoácido na molécula da cadeia beta globina, trocando glutamina pela lisina na posição B6. A forma homozigota da HbCC provoca o aparecimento de anemia hemolíti ca crônica leve, com es- plenomegalia discreta, icterícia leve e colelití ase por cálcu- los de bilirrubinato.
Os heterozigotos para HbAC são assin tomáti cos, toda- via apresentam alterações morfo lógicas no sangue periféri- co (microcitose), sendo importante diagnósti co diferencial com o traço talassêmico.
A HbC não é falcemizante, mas parti cipa na polimeriza- ção se está junto com a HbS (HbSC). O sangue periférico mostra predomínio de hemácias “em alvo” e, ocasional- mente, células contendo cristais retangulares de HbC pre- cipitada. O diagnósti co é confi rmado pelo achado de hemo- globina S e C na eletroforese de proteínas.
Os indivíduos com hemoglobinopati a SC podem apre- sentar as mesmas complicações que o indivíduo com AF (HbSS), mas em menor intensidade e mais tardiamente, como episódios de dor óssea ou arti cular, porém de inten- sidade leve. Das doenças falciformes, esta é a forma que mais apresenta risco de reti nopati a, com necessidade de consultas periódicas com oft almologista, mesmo se indiví- duo completamente assintomáti co.
O tratamento é meramente de suporte, com uso de ácido fólico, transfusões (quando necessário) e tratamento sintomáti co das crises.
5. Hemoglobinas instáveis
Hemoglobinas instáveis são resultantes de mutações que levam à síntese de Hb, diminuindo a solubilidade da molécula no eritrócito e deixando com maior propensão à oxidação, ocasionando sua precipitação, mesmo haven- do um sistema de G6PD efi caz, culminando com lesão na membrana celular.
A transmissão é autossômica dominante, e a severidade varia de acordo com a quanti dade de Hb mutada.
A maioria dos pacientes mostra quadro de hemólise crô- nica, com icterícia, esplenomegalia, reti culocitose e colecis- topati a calculosa por bilirrubinato. O início da manifestação clínica depende da cadeia globínica afetada: se cadeia alfa, o início é neonatal; se cadeia beta, após o 3º ao 6º meses de vida. Os pacientes com formas mais leves só apresentam anemia sob condições de estresse oxidati vo, como infecção, febre e medicamentos. Alguns pacientes queixam-se de uri- na escura – pigmentúria, resultado da presença de anéis pirrólicos na urina.
O diagnósti co é feito por meio da evidência de corpús- culos de Heinz eritrocitários, alteração no teste de precipi- tação de hemoglobina instável e níveis normais de G6PD. O encontro de “hemácias mordidas” no sangue periférico também auxilia o diagnósti co (células que perderam parte da membrana lesada em passagem pelo sistema reti culoen- dotelial do baço).
Figura 6 - Lâmina de sangue periférico de paciente com Hb instá- vel; (A) hemácias “mordidas” e (B) corpúsculo de Heinz
O diagnósti co diferencial inclui outras formas de ane- mias hemolíti cas, não esferocíti cas, que apresentam cor- púsculo de Heinz:
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Congênitas: defi ciência de G6PD, defi ciência de piru- vatoquinase;-
Adquiridas: metemoglobinemia por intoxicação medi- camentosa, doença de Wilson.O tratamento nem sempre é necessário, visto que a maior parte dos casos é de anemia leve. Para todos, reco- menda-se o uso de ácido fólico contí nuo, o uso precoce de anti bióti cos nos casos de infecção e evitar o uso de medi- camentos oxidantes. Nos casos em que há hemólise mais intensa e manti da, suporte transfusional e pode ser neces- sária a esplenectomia. O prognósti co é benigno na grande maioria dos casos.
6. Talassemias
A - Considerações gerais
As talassemias são condições caracterizadas pela redu- ção ou ausência da síntese das cadeias de globina (alfa ou beta). A síntese reduzida da cadeia globínica mutada leva à redução do conteúdo eritrocitário de Hb e, fi nalmente, a uma anemia hipocrômica e microcíti ca de intensidade va- riada. Em compensação, o excesso da cadeia globínica nor- mal pode levar à hemólise crônica e à eritropoese inefi caz.
A Hb normal circulante de um adulto é composta, em média, por 98% de HbA, que é formada por um tetrâmero de 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta globínica, podendo ser chamada de “alfa 2 beta 2”; <3% de Hb A2, formada por 2 cadeias alfa e 2 cadeias delta (alfa 2 delta 2)e <15% de Hb fetal (HbF), com 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama (alfa 2 gama 2).
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Tabela 8 - Tipos de Hb normal
Tipo Composição Frequência
HbA 2 alfa 2 beta 98%
HbA2 2 alfa 2 delta <3%
HbF 2 alfa 2 gama <15%
a) Alfa-talassemia
As 2 cópias do gene da alfa-globina estão localizadas no cromossomo 16, e não há substi tuto para a alfa-globina na formação da Hb. A defi ciência de formação da alfa-globina leva consequentemente ao excesso relati vo de cadeia beta nas crianças e adultos, formando a HbH, e ao excesso de ga- ma-globina intraútero, gerando a Hb de Bart. O excesso de cadeia beta é capaz de formar tetrâmeros solúveis (beta-4 ou HbH) que são instáveis e podem precipitar dentro da he- mácia, gerando uma variedade de manifestações clínicas. A HbH tem alta afi nidade com o oxigênio e distribui mal o O2 nos tecidos; a Hb de Bart (gama 4) apresenta extraordinária afi nidade com o oxigênio e resulta na hidropisia fetal e mor- te intrauterina ou pós-parto na alfa-talassemia major, em que não há produção da cadeia alfa.
A alfa-talassemia acontece principalmente por deleção do gene, causando redução da síntese das cadeias de alfa- -globina. Mas, como todas as hemoglobinas do adulto con- têm cadeias alfa, não modifi ca o percentual de distribuição das hemoglobinas A, A2 e F.
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Mutação dos genes da alfa-talassemia:• 3 genes normais e 1 gene mutado [α α/α -] Æ por- tador silencioso ou traço alfa-talassêmico (alfa-zero talassemia);
• 2 genes normais e 2 mutados [α -/α - ou α α /--]Æ talassemia minor ou alfa+talassemia: não existem sintomas, mas o hemograma pode apresentar ane- mia leve, microcíti ca;
• 1 gene normal [α-/--] Æ doença da HbH: os pacien- tes apresentam anemia hemolíti ca, esplenomega- lia, alterações esqueléti cas devido à eritropoese aumentada;
• Nenhum gene normal [--,--] Æ hidropisia fetal com a Hb de Bart, pois a cadeia alfa não é formada, sen- do incompatí vel com a vida extrauterina.
b) Beta-talassemia
As beta-talassemias são causadas prioritariamente por mutações pontuais do que por deleções e resultam na for- mação de cadeias beta incompletas ou até na ausência das cadeias. Os defeitos moleculares que levam à beta-talasse- mia são múlti plos e heterogêneos. O único gene da beta- -globina localiza-se no cromossomo 11, adjacente aos locais onde estão codifi cadas as cadeias delta e gama, capazes de substi tuir a cadeia beta.
O excesso relati vo das cadeias alfa provoca diminuição da solubilidade e precipitação da Hb, levando a lesões de membrana e alteração no transporte de oxigênio. Essas lesões provocam hemólise tanto dentro da medula óssea
quanto no sangue periférico e são responsáveis por uma variedade de manifestações clínicas. A intensidade dessas manifestações depende da quanti dade de cadeia alfa glo- bina em excesso.
Quando não há síntese de cadeias beta, o subti po é de- nominado “zero”, enquanto aqueles com síntese reduzida são chamados “+”. A redução na síntese de cadeias beta leva à formação de maior quanti dade de HbA2 e F.
O traço talassêmico beta é o termo usado para os pa- cientes heterozigotos, que herdam um único gene mutado responsável pela redução da cadeia da beta-globina (β/β+). A talassemia intermediária é o resultado da homozigose para mutações talassêmicas – os 2 alelos apresentam mu- tação que resultam na diminuição da síntese de cadeia beta (β+/β+), ou heterozigose com alelos não produtores de ca- deia beta (β+/β-zero).
A talassemia major é o termo uti lizado quando há mu- tação em homozigose que resulta na ausência da síntese de cadeia globínica (β-zero/β-zero).