Fatores genéticos

Fogh-Andersen (1942) foi o primeiro a observar, em um estudo populacional, a existência de um componente hereditário associado ao desenvolvimento das FL/PNS. Nas últimas décadas alguns estudos tem indicado recorrência familial no desenvolvimento de FL/PNS (Sivertsen et al., 2008; Grosen et al., 2010), embora um padrão clássico de herança mendeliana não seja identificado (Natsume et al., 2000; Vieira, 2008).

Curtis et al. (1961) demonstraram que o risco de uma segunda ocorrência de FL/PNS em uma mesma família é de 4% se a criança for afetada, 4% se os pais forem afetados, 9% se existirem duas crianças afetadas e 17% se os pais e uma criança forem afetados. Interessantemente nota-se que famílias afetadas por um tipo de fissura não apresentam risco aumentado para outro tipo de fissura, refletindo assim as origens distintas de desenvolvimento de cada forma da anomalia (Jugessur e Murray, 2005). No entanto, ocasionalmente, as FL±P e FP isoladas podem ocorrer dentro de uma mesma família, sugerindo que existe, pelo menos, alguma sobreposição na etiologia destes 2 tipos de fissuras (Leslie e Marazita, 2013).

O estudo de Martelli et al. (2010) avaliou a incidência familial de FL/PNS em 185 pacientes e identificou que 35,13% dos indivíduos apresentaram histórico familial de FL/PNS, sendo os primos (54,37%) e os irmãos (21,05%) os mais afetados, independentemente do tipo de fissura. Em estudos com gêmeos, a taxa de concordância observada de 40 a 60% em gêmeos monozigóticos é muito maior do que a concordância de 3 a 5% identificada em gêmeos dizigóticos (Jugessur et al., 2009). A alta taxa de concordância entre gêmeos monozigóticos fornece evidências convincentes para um componente genético forte para as fissuras orofaciais.

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Estudos recentes com abordagens diferenciadas têm sido realizados com o objetivo de identificar os genes envolvidos com a etiologia das FL/PNS. As abordagens mais recentes são baseadas em estudos de associação de larga escala genômica (GWAS), no qual polimorfismos distribuídos pelo genoma são analisados simultaneamente em pacientes afetados ou não pelas FL/PNS. Estes estudos identificaram a maior parte dos genes e regiões cromossômicas associadas a etiologia das FL/PNS conhecidas até o momento (Dixon et al., 2011; Stuppia et al., 2011; Kohli e Kohli, 2012; Ludwig et al., 2012; Rahimov et al., 2012; Bohmer et al., 2013). Dentre as diferentes regiões cromossômicas, destacam-se a 17p13.1 (Wyszynski et al., 2003), 2p13, 3q27-28, 14q21-24, 16q24 (Marazita e Mooney, 2004), 8p11-23 (Riley et al., 2007b), 19p13.12, 19q12, 2q22.3 (Vieira et al., 2002), 9q21, 1p32, 1q32 (Marazita et al., 2009), 8q24.21, 18q22 (Birnbaum et al., 2009; Grant et al., 2009), 9q22 (Moreno et al., 2009; Letra et al., 2010b) 10q25.3, 17q22, 2p21 (Mangold et al., 2010), 1p22, 20q12, 1p36 (Beaty et al., 2010), 6q14.2-14.3 (Letra et al., 2010a) e 3p11 (Ludwig et al., 2012). No entanto, apenas 2 marcadores foram reproduzidos em diferentes populações, os quais estão localizados no gene IRF6 (interferon regulatory factor 6) e em uma região intergênica na região 8q24 (Mostowska et al., 2010; Rojas-Martinez et al., 2010; Murray et al., 2012). Estudos confirmaram a associação do lócus 8q24 na população brasileira (Brito et al., 2012; Bagordakis et al., 2013), mas a participação do gene IRF6 é discutida (Paranaiba et al., 2010; Brito et al., 2012).

Outras abordagens que são frequentemente utilizadas para a descoberta de genes e regiões de suscetibilidade as FL/PNS incluem estudos com genes associados a síndromes mendelianas que apresentam a fissura no espectro fenotípico (Kondo et al., 2002), modelos animais (Juriloff e Harris, 2008), análises citogenéticas (Brewer et al., 1999; Higgins et al., 2008), análises de expressão gênica (Yu et al., 1999; Mukhopadhyay et al., 2004; Gong et al., 2005; Zhu, et al., 2009) e estudos de ligação do genoma (Birnbaum et al., 2009; Marazita et al., 2009). A análise de variantes polimórficas em genes envolvidos com a embriogênese normal do lábio e palato também tem sido frequentemente realizada e revelado a participação de inúmeros genes, incluindo WNT (Mostowska et al., 2012), TGFβ3

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(Saleem et al., 2012), SHH (Orioli et al., 2002), MSX (Jagomagi et al., 2010; Butali et al., 2011), PDGF (platelet-derived growth factor beta) (Wu D et al., 2012), RARA (retinoic acid receptor, alpha) (Maestri et al., 1997), BCL3 (B-cell CLL/lymphoma 3) (Gaspar et al., 2002), MMP, TIMP2 (Letra et al., 2007; Letra et al., 2012; Letra et al., 2014), FOXE1 (forkhead box E1), PTCH, STOM (stomatin)(Letra et al., 2010b), MAFB (v-maf avian musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B), PAX7 (paired box 7), VAX1(ventral anterior homeobox 1) e ABCA4 (ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 4) (Fontoura et al., 2012; Butali et al., 2014).

A diversidade de eventos embriológicos que contribuem para a formação das estruturas faciais reflete no grande número de genes conhecidos ou suspeitos de estarem envolvidos na formação das FL/PNS (Jugessur et al., 2009; Rojas-Martinez et al., 2010). Diante da complexidade destes processos descritos, pode-se perceber o significado biológico dos mecanismos de desenvolvimento embrionário e a sua importância, pelo fato da ocorrência de alguma falha neste processo, poder contribuir para possíveis alterações congênitas. A seguir serão descritos os polimorfismos genéticos nos genes de desenvolvimento embrionário analisados neste estudo, bem como a participação desses genes nos diferentes mecanismos de formação craniofacial.

2.4.2.1 HOXD1

O gene HOXD1 está localizado no cromossomo 2q31.1, possui 3 éxons e codifica uma proteína com 161 aminoácidos com a função de fator de transcrição envolvido na diferenciação e desenvolvimento tecidual. HOXD1 está relacionado no desenvolvimento craniofacial, especificamente no desenvolvimento a partir do primeiro arco faríngeo (Couly et al., 2002; Vieux-Rochas et al., 2013). Interessantemente, sua repressão é necessária para o desenvolvimento do osso nasal, maxila e mandíbula, enquanto que sua expressão é necessária para a formação do osso hióide (Couly et al., 2002). Além disto, HOXD1 está relacionado ao desenvolvimento vascular e nervoso (Guo et al., 2011; Park et al., 2011). O “knockdown” de HOXD1 em células endoteliais inibi a migração, adesão e a formação de estruturas vasculares. Estes eventos foram correlacionados com a

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redução da expressão de integrina β1, importante na sinalização da angiogênese (Park et al., 2011). Vários estudos têm relacionado HOXD1 com alguns tipos de câncer, como o de ovário (Goode et al., 2010), colorretal (Jacinto et al., 2007; Pussila et al., 2013) e mama (Jeschke et al., 2012). Além disso, também tem sido estudado em outras condições como no autismo (Bacchelli et al., 2003).

O gene HOXD1 emergiu como um forte candidato para FL/PNS a partir de estudos de associação realizados em populações de origens étnicas diferentes (Beaty et al., 2006). No entanto, há poucos estudos relacionados a variações genética no gene HOXD1 como fator de risco para FL/PNS. O presente estudo avaliou o polimorfismo rs1374326, localizado na posição 177058316 do gene HOXD1, onde resulta uma transição de um alelo C para um T. O estudo realizado por Beaty et al. (2006) avaliaram 47 polimorfismos identificados no gene HOXD1, em regiões funcionalmente importantes. Destes, apenas o polimorfismo rs1374326 localizado em região intrônica mostrou associação significante com FPNS, sugerindo assim a participação do gene HOXD1 na etiologia da fissura oral.

2.4.2.2 TNP1

A família TNP é representada por 2 genes (TNP1 e TNP2), que foram associados ao desenvolvimento craniofacial e morfogênese tecidual (Sarmah e Wente, 2010). TNP1 está localizado no cromossomo 2q35-q36, possui 2 éxons e codifica uma proteína chamada “spermatid nuclear transition protein 1” de 54 aminoácidos. Sugere a relação de polimorfismos no gene TNP1 com o desenvolvimento de FL/PNS, baseado em observações em estudos de associação (Beaty et al., 2006). TNP1, foi recentemente identificado como um parceiro de ligação da subunidade α da proteína kinase (CK2- casein kinase 2) (Mannowetz et al., 2010), que está envolvida no crescimento, proliferação e apoptose celular (Ortega et al., 2014). Defeito nesta via pode desenvolver alterações importantes na embriogênese (Dominguez et al., 2011), assim como na formação óssea pela inativação da via BMP (Bragdon et al., 2011).

Vários estudos têm relacionado TNP1 com o câncer de mama (Long et al., 2013; Han et al., 2014). Além disso, o gene TNP1 também tem sido recentemente

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estudado em outras condições como a infertilidade masculina e obesidade (Okada et al., 2010; Heidari et al., 2014). Este estudo analisou o polimorfismo rs748044, localizado na posição 218154042, onde resulta uma transição de um C para um T. Um estudo recente mostrou a participação do gene TNP1 na ocorrência FL/PNS através de mapeamento de 962 polimorfismos em 104 genes no cromossomo 2 em 172 trios de FL±P e 60 trios de FP provenientes de Maryland, Singapura e Taiwan. Por meio da análise do teste de desequilíbrio de transmissão e haplótipo, revelou uma associação do polimorfismo rs748044 com FPNS, sendo que o alelo T estaria associado a um risco maior (Beaty et al., 2006).

2.4.2.3 MSX1

MSX1 é um membro da família de genes homeobox com uma participação fundamental no desenvolvimento craniofacial (Zhang et al., 1999; Nassif et al., 2014). O gene MSX1 está localizado no cromossomo 4p16, é composto por 2 éxons, codifica uma proteína de 297 aminoácidos e possui regiões altamente conservadas entre as espécies, o que sugere um papel importante no desenvolvimento (Coudert et al., 2005). Múltiplas linhas de evidências sugerem que o gene MSX1 está envolvido na promoção do crescimento e inibição da diferenciação celular (Blin- Wakkach et al., 2001; Nassif et al., 2014). Este gene possui um papel importante na indução da interação epitélio-mesênquima e, consequentemente, na organogênese de vertebrados (Alappat et al., 2003; Finnerty et al., 2009). As proteínas codificadas pelos genes homeobox possuem em comum um homeodomínio altamente conservado entre as espécies, cuja função é reconhecer sequências específicas de DNA nos genes alvo, visando controlar a expressão destes por meio de ativação ou repressão gênica (Ivens et al., 1990). Mutações no gene MSX1 em humanos estão associados com FP e/ou agenesia dentária (Vastardis et al., 1996; Cobourne, 2007), assim como a síndrome de Wolf-Hirschhorn, que apresenta como característica comum a FL/P (Paradowska-Stolarz, 2014). Um fenótipo semelhante é observado em camundongos “knockout” para o gene MSX1 (Vastardis et al., 1996). No entanto, pouco se sabe sobre a função do MSX1 na diferenciação dos osteoblastos e na mineralização óssea in vivo. Nassif et al. (2014) relatam que camundongos

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deficientes em MSX1 apresentaram alterações craniofaciais relacionadas à mineralização óssea, no número de osteoblastos, proliferação celular e apoptose, com diferenças na localização óssea que poderiam ser responsáveis por alterações no formato ósseo.

A primeira evidência da participação de MSX1 na etiologia das FL/P foi quando uma geração de camundongos “knockouts” apresentou FP e outras anomalias craniofaciais, como hipoplasia de maxila e oligodontia (Satokata e Maas, 1994). Em humanos, mutações em MSX1 foram, inicialmente, identificadas causando uma forma autossômica dominante de agenesia dental (Vastardis et al., 1996). Subsequentemente, Van Den Boogaard et al. (2000) identificaram uma mutação em MSX1 sendo a causa de um padrão familiar de agenesia dental associada à FLP e FP. O sequenciamento completo do gene MSX1 demonstrou que mutações pontuais contribuem com cerca de 2% de todos os casos de FL/PNS (Jezewski et al., 2003). Os estudos de associação de FL±P (Lidral et al., 1998; Beaty et al., 2002; Vieira et al., 2003; Suazo et al., 2004; Park et al., 2007; Jagomagi et al., 2010; Butali et al., 2011; Cardoso et al., 2013; Souza et al., 2013) e FP (Lidral et al., 1998; Butali et al., 2011) têm mostrado um papel para MSX1 em FL/PNS em diferentes populações, e outros, sem nenhuma correlação com ambas as formas de fissuras (Mitchell et al., 2001). Sugere-se que o motivo de divergências entre os resultados verificados na literatura se deva a etnicidade variada das populações investigadas. Um estudo sugeriu que o risco de desenvolvimento de FL/PNS aumenta quando existe exposição materna ao fumo e ao álcool em associação com a presença de variantes polimórficas específicas no gene MSX1 (Romitti et al., 1999; Beaty et al., 2002; Fallin et al., 2003) e que mutações nesse gene parecem estar envolvidas com casos de FL/PNS com história familial (Van Den Boogaard et al., 2000).

Nikopensius et al. (2010), com o objetivo de identificar genes relacionados a FPNS nas populações da Estônia, Letônia e Lituânia, avaliaram 591 polimorfismos em 40 genes e identificaram a associação do polimorfismo rs1106514, assim como o haplótipo formado pelos polimorfismos rs1106514 e rs12501827, no gene MSX1

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com o risco de desenvolver FPNS. Este estudo analisou o polimorfismo rs1106514, localizado na posição 4875926, onde resulta de uma transição de um G para um C.

2.4.2.4 TCOF1

O gene TCOF1 está localizado no cromossomo 5q31.3-32, possui 26 éxons e codifica uma proteína nomeada “treacle”, que desempenha um papel importante na biogênese ribossomal atuando tanto na transcrição do DNA ribossomal (rDNA) quanto no pré-processamento do transcrito de RNA ribossomal (rRNA) (Kadakia et al., 2014). Foi revelado que “treacle” interage com Nop56p (NOP56 ribonucleoprotein) no complexo ribonucleoproteico pré-ribossomal (pré-rRNPs), o qual é importante na metilação da região 2-O da ribose do pré-rRNA (Valdez et al., 2004). No processo de transcrição do rDNA, a parte central de “treacle” se liga com o RNA polimerase I e a porção C-terminal reconhece a região promotora do rDNA e recruta a UBF (upstream binding factor) (Lin e Yeh, 2009). Em estudos in vitro e in vivo indicam que a haploinsuficiência de TCOF1 resulta na dispersão de UBF e da RNA polimerase I no nucléolo, enquanto que as interações de “treacle” com a região promotora do rDNA não são interrompidas (Hayano et al., 2003; Lin e Yeh, 2009). A inibição da função da “treacle”, desta forma, reduz a quantidade de ribossomos maduros, especificamente a subunidade 28S, que, subsequentemente, prejudica a capacidade de síntese proteica das células da crista neural (Trainor et al., 2009). Assim, como as necessidades metabólicas das células dessa linhagem altamente proliferativa não são cumpridas, ocorre à ativação e estabilização do gene p53, o que tem por consequência a ativação de genes apoptóticos, resultando, em última instância na morte das células da crista neural e ectoderma neural (Marszalek et al., 2002).

Mais de 118 diferentes mutações foram relatadas na região codificante de TCOF1, onde a maioria são deleções ou duplicações, causando um códon de parada prematuro (Splendore et al., 2005). Mutações em TCOF1 resultam na síndrome Treacher-Collins, a qual é caracterizada por hipoplasia dos ossos faciais, FP e defeitos de ouvido médio e externo (Dixon et al., 2006). Masotti et al. (2005) revelaram que o polimorfismo rs28372960 no gene TCOF1 diminui a atividade

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promotora do gene em 38% por alterar o fator de transcrição de DNA YY1. Desta forma, os autores concluíram que polimorfismos no gene TCOF1 podem impedir o desenvolvimento e proliferação das células da crista neural e, consequentemente, induzir alterações craniofaciais como as que envolvem o lábio e palato. No entanto, há poucos estudos relacionando polimorfismos do gene TCOF1 e o risco para a ocorrência de FL/PNS. O estudo de Sull et al. (2008), utilizando nove polimorfismos no gene TCOF1 em 81 trios com o afetado apresentando FPNS, revelou que os alelos variantes dos polimorfismos rs15251, rs2569062 e rs2255796 apresentaram um risco maior de desenvolvimento de FPNS.

O presente estudo analisou 3 polimorfismos no gene TCOF1. O polimorfismo rs28372960, localizado no códon 4763 em região intrônica do éxon 1, caracterizado por uma transição de um C para um T. O polimorfismo rs15251, localizado no códon 1351 do éxon 23, resulta na transição de um C para um T, promovendo a substituição de um aminoácido alanina por uma valina na posição 1351 da cadeia proteica (Ala1351Val), e rs2569062, localizado no códon 46163 do éxon 24, resulta na transição de um C para um G.

2.4.2.5 FGFR1

A família FGFR é representada por 18 receptores de tirosina quinase que são importantes na regulação de diversas atividades celulares (McKeehan et al., 2009). FGFR1, o protótipo desta família, está localizado no cromossomo 8p11.2-p11.1, possui 22 éxons e codifica uma proteína com 822 aminoácidos. Mutações neste gene resultam na síndrome de Kallmann (Dode et al., 2007; Hero et al., 2015) e na síndrome de Pfeiffer (Bessenyei et al., 2014; Cerrato et al., 2014; Martelli-Júnior et al., 2015). Um importante papel na indução da interação epitélio-mesenquimal e, consequentemente, na organogênese de vertebrados é relacionado ao gene FGFR1 (Rice et al., 2004).

A participação de FGFR1 no desenvolvimento craniofacial é bem relatada. A primeira evidência da participação da via FGFR1 na palatogênese foi observada por Wang et al. (2013), que relataram a influência deste gene no desenvolvimento, elevação e fusão dos processos palatinos. Outros estudos em animais também

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demonstraram a associação deste gene com a palatogênese (Lee et al., 2001; Kanda et al., 2003; Crisera et al., 2008). O sequenciamento demonstrou que as mutações no gene FGFR1 podem contribuir com cerca de 3% de todos os casos de FL±P (Riley et al., 2007a). Os estudos de associação de FL±P têm mostrado um papel para FGFR1 em FL±PNS em diferentes populações (Riley et al., 2007a; Menezes et al., 2008; Lace et al., 2011) e outros, sem nenhuma correlação a FL±PNS (Butali et al., 2011). Sugere-se que o motivo de divergências entre os resultados verificados na literatura se deva a etnicidade variada das populações investigadas.

Este estudo analisou o polimorfismo rs7829058, localizado na posição 38332095, onde resulta uma transição de um G para um C. Nikopensius et al. (2010) conduziram um estudo avaliando 11 polimorfismos em FGFR1 em uma amostra de 104 pacientes afetados por FPNS e 606 controles, da região oriental da Europa e mostrou uma associação altamente significativa para os polimorfismos rs7829058 e rs2978083. A avaliação de haplótipos revelou que uma combinação de polimorfismos (rs7012413, rs6996321 e rs7829058) estava associada de forma significante às FPNS e não revelou associação os haplótipos com rs2978083. Os autores concluíram que há o potencial envolvimento de FGFR1 na etiologia das FPNS, mas o seu papel patogenético precisa ser mais investigado.

2.4.2.6 COL2A1

COL2A1 está localizado no cromossomo 12q13.11, possui 54 éxons e codifica uma proteína responsável pela produção da cadeia α do colágeno do tipo II. Mutações neste gene estão relacionadas frequentemente com a sequência de Pierre-Robin, mas sugere que possíveis variações na sequência deste gene podem também causar ou predispor a condições não sindrômicas de FP e micrognatia (Melkoniemi et al., 2003). Além da sequência de Pierre-Robin, a síndrome de Stickler (Faber et al., 2000; Hoornaert et al., 2010), caracterizada por alterações no desenvolvimento craniofacial e em osso longos (Li et al., 1995), também está relacionada à mutação neste gene. Variações genéticas no COL2A1 estão relacionadas à FL/PNS em animais (Ricks et al., 2002; Barbieri et al., 2003).

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Mutações em COL2A1 resultam em um pró-colágeno malformado que acumula no retículo endoplasmático de condrócitos e ativa a cascata apoptótica, podendo causar defeitos no desenvolvimento ósseo pelo defeito na via de crescimento ósseo endocondral (Liang et al., 2014). Estudo em camundongos com deficiência de COL2A1 relatou o retardo no crescimento de cartilagem de Meckel, importante no desenvolvimento da mandíbula e o arqueamento da língua no interior da cavidade oro-nasal, que impede a elevação e fusão dos processos palatinos (Ricks et al., 2002). Além disto, vários marcadores de diferenciação celular são controlados pelo COL2A1, dentre eles RUNX2 que se mostra importante no processo de desenvolvimento do palato pela diferenciação de células mesenquimais em osteoblastos (Maeno et al., 2011). Adicionalmente, o potencial condrogênico está presente no periósteo cobrindo os ossos intramembranosos e é observado que camundongos com mutação em COL2A1 apresentam ossificação tardia dos ossos intramembranosos (Savontaus et al., 2004).

Para avaliar se COL2A1 desempenha algum papel na etiologia das FPNS, um estudo caso-controle utilizando marcadores de nucleotídeo único foi proposto por Nikopensius et al. (2010). Seis polimorfismos, rs1793949, rs6823, rs12228854, rs12368284, rs10875713 e rs1168359, foram associados às FPNS, indicando que o gene COL2A1 pode ser um fator predisponente. Além disto, a associação de polimorfismos em COL2A1 com outros genes, também foi verificado, sendo que a associação mais forte para FP foi observada entre o polimorfismo rs2288696 do gene FGFR1 e o polimorfismo rs1793949 do gene COL2A1. Este estudo analisou o polimorfismo rs1793949, localizado na posição 48371595, onde resulta uma transição de um C para um T.

2.4.2.7 WNT3

O gene WNT3 localiza-se no cromossomo 17q21.31, possui 5 éxons e codifica uma proteína de 355 resíduos. Mutações neste gene causam a síndrome Tetra-Amélia, que apresenta ausência dos quatro membros e anomalias craniofaciais como características fenotípicas comuns (Niemann, 1993). Um papel importante na indução da interação epitélio-mesênquima e, consequentemente, na

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diferenciação celular é relacionado ao WNT3 (Song et al., 2014). Estudos em embriões de camundongos “knockout” sugerem que o gene WNT3 desempenha um papel importante no desenvolvimento craniofacial (Carroll et al., 2005; Liu e Millar, 2010) e na FL±PNS (Juriloff et al., 2004). Além disto, é relatado que a via de sinalização WNT-β catenina regula uma série de processos no desenvolvimento e na homeostasia tecidual (Freese et al., 2010; Yang, 2012), visto que β catenina tem a função de adesão às junções celulares e na sinalização nucleolar induzida por WNT (Pellon-Cardenas et al., 2013). Mutações nesta via estão associados a ocorrência de cânceres e agenesia dentária (Lammi et al., 2004; Andrade Filho et al., 2011). Estudos em modelos animais revelaram que a sinalização de WNT é fundamental para o desenvolvimento do crânio e da face (Mani et al., 2010; Sasaki et al., 2014) e a ativação da via de sinalização WNT-β catenina por WNT3, como sua expressão na ectoderme dos processos nasais mediais e distais dos processos maxilar e mandibular, regulam o desenvolvimento facial e fusão do lábio (Lan et al., 2006).

Investigações em humanos têm mostrado que polimorfismos na família WNT podem estar correlacionados com anomalias congênita, incluindo FL/PNS (Liu e Millar, 2010). Estudos em diversas populações identificaram polimorfismos em WNT3 associado à FL±PNS (Chiquet et al., 2008; Menezes et al., 2010; Lace et al., 2011; Yao et al., 2011; Mostowska et al., 2012) e outros, sem nenhuma correlação com FL±PNS (Fontoura et al., 2015). Nikopensius et al. (2010) avaliaram 16 polimorfismos presentes em WNT3 em 104 casos de FPNS e 606 controles e descreveram a participação do alelo T do polimorfismo rs11653738 como um fator de suscetibilidade para a ocorrência das FPNS. Desta forma, no presente estudo, avaliou-se o polimorfismo rs11653738, localizado no códon 13965, onde resulta uma transição de um C para um T.

2.4.2.8 TIMP3

O gene TIMP3 está localizado no cromossomo 22q12.3, possui 5 éxons e codifica uma proteína com 188 aminoácidos que é responsável pela remodelação tecidual durante o desenvolvimento embrionário (Verstappen e Von Den Hoff,

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2006). TIMPs apresentam a função primária de controlar a composição da matriz extracelular via inibição de MMPs, mas outras funções não canônicas são atribuídas a este grupo de proteínas (Baranger et al., 2014). Vários estudos têm relacionado TIMP3 com alguns tipos de câncer, como o de fígado (Defamie et al., 2014), carcinoma espinocelular de orofaringe (Van Kempen et al., 2014), de mama