Formas evolutivas e ciclo biológico

Os ciclos de transmissão da leishmaniose variam de acordo com a região geográfica, dependendo da espécie do parasito presente em maior quantidade na região em questão, assim como o vetor envolvido, reservatórios (animais silvestres ou domésticos que possuem as infecções) e hospedeiros de forma geral. No entanto, algumas características são comuns a todas as espécies, e tais características serão aqui exploradas.

Todas as espécies do gênero Leishmania são similares morfologicamente e possuem 2 estágios fundamentais de desenvolvimento em seu ciclo de vida: a forma amastigota (ou aflagelada), intracelular obrigatória imóvel, infectando as células fagocíticas mononucleares dos hospedeiros vertebrados; e a forma promastigota (ou flagelada), que se prolifera no intestino do inseto flebotomíneo [MARTINY & VANNIER-SANTOS, 2005].

12 milhões de pessoas infectadas 350 milhões de pessoas em risco Visceral

Cutânea / Mucocutânea

L

As formas amastigotas são um estágio evolutivo esférico sem mobilidade (figura 2.7), de aproximadamente 2,5 a 5 m de diâmetro, proliferando dentro de fagolisossomas nos macrófagos do hospedeiro vertebrado. Os parasitos se replicam acentuadamente dentro destas vesículas e eventualmente tornam-se livres dos macrófagos infectados, espalhando a doença por todo o organismo do hospedeiro vertebrado. Para espécies dermotrópicas de Leishmania, a lesão permanece na pele, mas para espécies viscerotrópicas, o parasito migra da lesão cutânea inicial para o fígado, baço e medula óssea [MARTINY & VANNIER-SANTOS, 2005].

Figura 2.7: Demonstração de formas amastigotas ou aflageladas (setas) de Leishmania sp. [A], em um aspirado de células do baço [B].

Fonte: [A] MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007; [B] OMS <http://www.who.int/leishmaniasis/ surveillance/slides_manual/en/index8.html>. Acesso em junho/2010.

A forma amastigota é transmitida a outros vertebrados através do mosquito flebotomíneo, que a ingere em macrófagos no sangue do hospedeiro infectado, durante o repasto sanguíneo. Estas amastigotas, uma vez em contato com o hospedeiro invertebrado, são liberadas no interior de seu intestino, onde se diferenciam em formas evolutivas flageladas e afiladas, denominadas promastigotas procíclicas (figura 2.8). Desta forma, estas se ligam às microvilosidades do epitélio intestinal, passando por um processo denominado metaciclogênese, onde a forma procíclica ainda não patogênica adquire virulência, transformando-se em uma forma infectante metacíclica (formas menores e mais finas que as procíclicas, com flagelo mais longo e maior capacidade de locomoção). Este processo dura de

A

Modificações bioquímicas fazem com que reconhecimentos moleculares ocorram entre estruturas das microvilosidades e formas metacíclicas, permitindo com que elas migrem do epitélio intestinal para a faringe e cavidade oral do inseto, tornando-se prontas para serem reinoculadas em um novo hospedeiro vertebrado [MARTINY & VANNIER-SANTOS, 2005; PONTE-SUCRE, 2003; CUNNINGHAM, 2002].

Figura 2.8: Demonstração de formas promastigotas ou flageladas de Leishmania sp. [A], crescendo em meio de cultura apropriado [B].

Fonte: [A] MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2007; [B] OMS <http://www.who.int/leishmaniasis/ surveillance/slides_manual/en/index3.html>. Acesso em junho/2010.

Durante o próximo repasto sanguíneo do vetor infectado, a forma infectante metacíclica é passada ao hospedeiro vertebrado. Altas concentrações desta forma evolutiva provocam o bloqueio de estruturas do trato digestivo do inseto, e à medida que este suga o sangue da vítima, ele regurgita o conteúdo de sua glândula salivar, onde se encontram os parasitos, infectando o hospedeiro vertebrado. A saliva do mosquito contém fatores químicos que potencializam o poder infectante do parasito, com ação vasodilatadora que inibe eventos pró-inflamatórios no hospedeiro e induz a produção de citocinas exercendo um efeito quimiotático sobre as células reticuloendoteliais, sendo estas últimas atraídas ao local da inoculação. Uma vez no sangue, as promastigotas metacíclicas deverão ser reconhecidas por anticorpos, ativando o sistema complemento, para que se liguem aos eritrócitos e, posteriormente, consigam se instalar nos macrófagos através de fagocitose mediada por receptores. As promastigotas são então incorporadas aos fagolisossomas, onde se diferenciarão à forma amastigota. Estas proliferarão, eventualmente rompendo o macrófago infectado, sendo liberadas para infectar outros macrófagos, começando novamente o ciclo

A

[MARTINY & VANNIER-SANTOS, 2005; HAILU et al., 2004; PONTE-SUCRE, 2003; CUNNINGHAM, 2002]. O processo descrito está representado na figura 2.9.

Figura 2.9: Ciclo de vida de Leishmania spp.. Promastigotas procíclicas na saliva do inseto flebotomíneo passam por diferenciação em formas metacíclicas infectantes [8], as quais são injetadas no hospedeiro vertebrado durante o repasto [1]. Na derme, promastigotas são rapidamente reconhecidas por receptores macrofágicos sendo captadas [2]. O vacúolo parasitóforo é formado ao redor do parasito captado, que se diferencia em amastigotas imóveis [3], proliferando dentro do fagolisossoma. A lise do macrófago infectado as torna livres, infectando novos macrófagos [4]. As células infectadas são ingeridas pelos mosquitos flebotomíneos ([5] e [6]), diferenciando-se em promastigotas procíclicas [7]. As setas vermelhas indicam o ciclo no hospedeiro invertebrado, e as azuis, no hospedeiro vertebrado. Os símbolos d e i indicam fases diagnosticáveis e infectantes do ciclo, respectivamente.

Adaptado de: HAILU et al., 2004; VANNIER-SANTOS et al., 2002.

Outros protozoários tripanossomatídeos não possuem necessariamente as mesmas formas evolutivas que Leishmania: enquanto esta apresenta as formas amastigotas e

Hospedeiro invertebrado Hospedeiro vertebrado

Divisão na saliva e migração para a boca Repasto sanguíneo (injeção de promastigotas na pele) Amastigotas transformam-se em promastigotas na saliva Ingestão de células parasitadas Repasto sanguíneo (ingestão de macrófagos infectados com amastigotas)

Promastigotas são fagocitadas por macrófagos Promastigotas transformam- se em amastigotas nos macrófagos

Amastigotas multiplicam-se nas

células (incluindo macrófagos) de vários tecidos

Estágio infectante Estágio diagnosticável

2.10). Crithidia constitui um parasito não-patogênico para humanos — este é patogênico

apenas para outros animais e insetos, como abelhas [http://www.icc.fiocruz.br].

Figura 2.10: Demonstração de outras formas evolutivas de tripanossomatídeos: [A] coanomastigotas, que possuem este nome pela forma de sino, de Crithidia sp.; [B] epimastigotas, de Trypanosoma sp.; [C] tripomastigotas, que possuem uma membrana ondulante, de Trypanosomas sp..

Fonte: FIOCRUZ <http://www.icc.fiocruz.br/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?sid=37>. Acesso em setembro/2009.

2.2. Quimioterapia Antiparasitária