Indicações Clínicas

Nesta parte da discussão far-se-á uma breve análise aos dados obtidos neste estudo no que diz respeito às indicações clínicas que motivaram a realização do estudo citogenético, dando-se especial atenção à suspeita clínica do Síndrome de Turner, que foi o grupo onde se detetou um maior número de anomalias.

Através da consulta da Tabela 7, verifica-se que as indicações que contribuíram com uma maior percentagem de amostras para este estudo foram: a presença de Anomalias Múltiplas com 22,6% (1971/8730 casos); o Atraso Psicomotor com 16,1% (1406/8730 casos); os Abortamentos de Repetição com 15,1% (1316/8730 casos); e a suspeita clínica de Síndrome de Turner com 13,7% (1198/8730 casos). No seu conjunto, este grupo de indicações clínicas representa uma percentagem de 67,5% dos casos. Estes resultados estão de acordo com o esperado, uma vez que estas indicações clínicas são das mais frequentes para a realização de cariótipo, e são muitas vezes sugestivas de cromossomopatia dos heterossomas. A indicação clínica com a maior percentagem relativa de resultados anormais foi a suspeita de Mosaicismo com 16,7% (1/6 casos), seguida do Intersexo com 14,4% (21/146 casos), da Amenorreia Primária/Secundária com 12,9% (49/379 casos) e da suspeita clínica de Síndrome de Turner com 11,1% (133/1198 casos). Da conjugação da análise da Tabela 7 e do Gráfico 3, pode ver-se facilmente que as indicações clínicas onde foram detetadas mais anomalias do cromossoma X foram a suspeita clínica do Síndrome de Turner e a Amenorreia (Primária/Secundária).

Conforme o discriminado na Tabela 8, pode constatar-se que o cariótipo anormal mais frequentemente detetado em mulheres com suspeita clínica de Intersexo foi a alteração da diferenciação sexual 46,XY, com 85,7% (18/21casos). Dos restantes três casos, um era uma anomalia estrutural do X com material extra não identificado no braço longo deste cromossoma, outro caso tinha duas anomalias diferentes já que tinha um cromossoma Y e um cromossoma marcador supranumerário não identificado. A identificação do material extra presente no primeiro caso e do cromossoma marcador no segundo caso não foi possível porque o primeiro era do ano de 1988, (não tendo voltado à consulta) e o segundo do ano de 1992, altura em que as técnicas de FISH não estavam ainda disponíveis no nosso laboratório. O último destes três casos apresentava duas linhas celulares diferentes, em que uma apresentava uma monossomia do cromossoma X e a outra tinha 46 cromossomas mas um deles aparentava ser um Y (não foi tecnicamente possível a sua comprovação, pelo mesmo motivo).

Pela análise da Tabela 9, pode verificar-se que o cariótipo anormal mais frequente em mulheres com amenorreia primária/secundária foi o 46,XY com 36,7% (18/49 casos), seguido de 45,X, de mos 45,X/46,XX e de 46,XX,del(Xq), todos com 10,2% (5/49 casos). Nesta indicação, Amenorreia Primária/Secundária, as idades ao diagnóstico estão entre os 13 e os 42 anos de idade, o que é um resultado expectável.

De seguida, debruçamo-nos mais minuciosamente sobre a indicação clínica suspeita clínica de Síndrome de Turner visto ser esta a síndrome mais tratada em termos de publicações internacionais. Assim, como se pode constatar na Tabela 10, 55 das 133 pacientes com suspeita clínica de Síndrome de Turner e cariótipo anormal apresentavam uma constituição cromossómica 45,X, aparentemente não em mosaico. Esta proporção, 41,4%, é muito semelhante à descrita na bibliografia, que varia entre os 43,9% e os 50% (Jacobs et al, 1997; Turnpenny e Ellard, 2012). É importante salientar o facto de estes resultados serem aparentemente “não em mosaico”, porque existem autores que defendem que a maioria dos fetos 45,X que sobrevivem apresenta algum grau de mosaicismo (Azcona, Bareille e Stanhop, 1999). Assim, tal como já foi afirmado anteriormente, todas as mulheres com características clínicas fortemente sugestivas de Síndrome de Turner e cariótipo normal em sangue periférico devem efetuar uma contagem mais alargada (50 células) no sangue e repetir esta análise noutro tecido, nomeadamente em fibroblastos da pele. Entre estas 133 pacientes, 19 apresentaram cariótipo com alterações numéricas em mosaico: 16 eram 45,X/46,XX; duas eram 45,X/47,XXX e uma era 45,X/47,XXX/46,XX. Esta frequência,

14,3%, está de acordo com o descrito na literatura, que esta frequência como podendo variar entre os 6% e os 20% (Jacobs et al, 1997; Turnpenny e Ellard, 2012).

A anomalia estrutural mais frequentemente observada no grupo de pacientes com suspeita clínica de Síndrome de Turner foi o i(Xq). Das 26 pacientes com esta anomalia, 12 tinham uma constituição 46,X,i(X)(q10) enquanto que as restantes 14 eram mosaicos: 13 eram 45,X/46,X,i(X)(q10) e uma era 45,X/46,X,i(X)(q10)/47,X,i(X)(q10),i(X)(q10). No conjunto dos casos de mosaico e só uma linha celular com o isocromossoma, a frequência encontrada desta anomalia neste grupo de doentes foi 19,6% (26/133 casos) que é ligeiramente superior ao descrito na literatura que varia entre os 15% e os 17,2% (Jacobs et al, 1997; Turnpenny e Ellard, 2012).

Oito destas 133 pacientes (6%) tinham um anel do X, todos eles em mosaico: sete com uma linha 45,X, e um com uma linha celular em que existe uma duplicação do X. Esta frequência de 6% está de acordo com o descrito na literatura, que varia entre os 5% e os 15% (Jacobs et al 1997; Turnpenny e Ellard, 2012). Destes oito casos, seis eram posteriores a 1994 e, uma vez que a FISH estava já disponível nesta Unidade, esta técnica foi utilizada para confirmar ou identificar o anel como derivado do cromossoma X. Destes seis casos, em cinco utilizou-se a sonda DXZ1, que é centromérica, e num caso usou-se uma sonda de pintura cromossómica total; nas quatro pacientes mais recentes efetuou-se também o estudo com a sonda para o gene

XIST, que é informativa para a presença deste gene, verificando-se que este estava

presente em três destas quatro doentes com um anel do cromossoma X.

Um grupo significativo destas doentes (10/133 casos) tinha um cromossoma Y, estruturalmente normal ou anormal, em mosaico ou não, na sua constituição cariotípica; quatro destes casos tinham um cariótipo 46,XY, dois eram um mosaico 45,X/46,XY e os restantes seis tinham um Y com anomalia estrutural. Estas alterações têm uma frequência descrita conjuntamente com outras alterações mais raras, de 5% e neste trabalho estão presentes em 7,5% destas doentes com suspeita clínica de Síndrome de Turner.

Dos dois casos de del(Xp), apenas um era mosaico com uma linha 45,X. Os pontos de quebra eram diferentes nos dois casos, sendo Xp11.2 no mosaico e Xp21.2 no outro caso. No nosso estudo, a percentagem de doentes detetados com deleções do Xp foi

1,5% (2/133), o que está abaixo de 5% descrito na literatura recente (Turnpenny e Ellard, 2012).

Os dois casos de del(Xq) não eram em mosaico e tinham diferentes pontos de quebra, sendo um em Xq22 e o outro em Xq22.3.

Foi também detetado neste estudo um caso com um isodicêntrico do cromossoma X: 46,X,idic(X)(p11.2).

Nas duas doentes com material extra no braço curto ou no braço longo não foi possível identificar a sua origem porque são casos que deram entrada para estudos citogenéticos em 1992, altura em que ainda não estava disponível nesta Unidade a técnica de FISH.

Assim, pode formar-se um grupo nesta indicação clínica denominado Outros (à semelhança do que aconteceu noutro estudos, Tabela 2) em que incluímos as anomalias: idic, Xp+,Xq+, t(X;aut), anomalia numérica+estrutural, del(Xq) e cariótipos com Y, que tem no nosso estudo uma frequência de 17,3% (23/133 casos). Este valor é muito mais alto do que descrito na bibliografia, que varia entre os 5% e os 8% (Turnpenny e Ellard, 2012; Jacobs et al, 1997).

Como se constata pela análise da Tabela 11, os cariótipos anormais mais frequentemente detetados em mulheres com Abortamentos de Repetição foram os mosaicos de anomalias numéricas, numa percentagem de 95,5% (21/22 casos), sendo o mais recorrente de todos o mos 45,X/47,XXX/46,XX, com 59,1% (13/22 casos); existe apenas um caso com uma anomalia estrutural cujo cariótipo é 46,XX,del(X)(p21).

Na indicação clínica Familiares com Anomalia Cromossómica, os grupos de anomalias numéricas e estruturais estiveram ambos representados com igual número de casos (cinco em cada grupo). Dentro desta indicação clínica o cariótipo mais frequente foi o 47,XXX, com 20% (2/10 casos), estando os restantes representados por apenas um caso cada, como se pode constatar pela consulta da Tabela 12.

Na indicação clínica Anomalias Múltiplas, o grupo de anomalias mais frequente foi o grupo das anomalias estruturais com 55,6% (10/18 casos), apesar da anomalia mais

frequente ter sido a trissomia X, com 22,2% (4/18 casos), como se pode verificar pela análise da Tabela 13.

Nas mulheres com a indicação clínica de Atraso Psicomotor, as anomalias mais frequentemente detetadas foram as numéricas, com 55,5% (5/9 casos), e o cariótipo anormal mais vezes encontrado foi o 47,XXX em dois casos, como se pode verificar pela análise da Tabela 14.