Insulina

As insulinas podem ser classificadas de acordo com sua origem e perfil farmacocinético. Com relação à origem elas podem ser 1) bovinas, que diferem da insulina humana em 3 aminoácidos (alanina e valina na cadeia A e alanina na cadeia B); 2) suínas, que diferem em apenas 1 aminoácido (alanina na cadeia B); 3) humana e 4) análogos da insulina, obtidas por modificação da insulina humana em laboratório ^{243; 244}. Por sua estrutura protéica, a insulina não pode ser utilizada por via oral, pois seria inativada pela ação do ácido e enzimas gástricas, devendo ser utilizada pela via parenteral.

A Tabela 8 resume as principais características das formulações de insulina e mostra as diferenças das curvas cinéticas (concentração/tempo) dos principais tipos de insulina. Cabe frisar, que após administração por via subcutânea, ocorre variabilidade individual na duração e atividade máxima das formulações de insulina e também variabilidade dia a dia no mesmo paciente.

As insulinas de ação rápida incluem a regular, lispro, aspart e a glulisina. A insulina regular pode ser administrada pelas vias intravenosa (IV), intramuscular (IM) ou subcutânea (SC), sendo essa última mais comum. A absorção a partir da via IM é variável e não confiável, especialmente em pacientes hipovolêmicos. O uso da via IV é reservado a situações de emergência como crises hiperglicêmicas, exercendo efeito máximo em 10-30 minutos e sendo rapidamente dissipada ²⁴⁵.

As insulinas de ação intermediária incluem a NPH (Isofana) e lenta (Zíncica).

Essas insulinas são liberadas lentamente a partir dos pontos de administração SC e alcançam atividade máxima após 6-12 horas ²⁴⁵. A insulina NPH apresenta como principais desvantagens uma alta variabilidade no perfil de absorção tanto entre diferentes indivíduos como no mesmo paciente em diferentes dias. Um dos pontos que influenciam essa variação é a qualidade da homogeneização da suspensão de insulina antes da aplicação. Esta deve feita girando-se suavemente o frasco de insulina entre as mãos. As conseqüências dessa não conformidade incluem episódios de hipoglicemia noturna, grandes variações nos níveis de glicemia e insulinemia e hiperglicemia pré-prandial ²⁴⁶.

Tabela 8. Características das formulações de insulinas após injeção subcutânea

Perfil de ação*

Preparação/ação Aparência Início da

ação Pico Duração Aspart/aspart Protamina 70/30 Turva 10-20 min 1-4 h 15-18 h Lispro/Lispro Protamina 75/25 Turva 15 min 1-6 h 18-24 h

*Perfil de ação aproximado. Os valores podem variar entre pacientes e entre aplicações num mesmo paciente. ^§NPH, Neutra Protamina Hagedorn. ^¤Após um intervalo de tempo de aproximadamente 5 horas, a insulina glargina apresenta um efeito contínuo constante durante um período de 24 h.

Fontes: ABRAHAMSON et al. (2006); ELI LILLY (2006); GREEN et al. (2005); NORDISK (2006) ^245;

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As insulinas de ação prolongada são absorvidas mais lentamente que as intermediárias, proporcionando um suprimento “constante” de insulina circulante quando administradas 1-2 vezes ao dia ²⁴⁵. A insulina glargina é um análogo da insulina humana obtido por bioengenharia com atividade prolongada e sem pico de concentração plasmático. É administrada, em geral, 1 vez ao dia por via SC ao deitar, em esquema que pode incluir também insulina regular pré-prandial ou ultra-rápida ²⁴⁵. É obtida pela inserção de duas argininas na região C-terminal da cadeia B e substituição da asparagina pela glicina na posição 21 da cadeia A. Isso dá origem a uma insulina estável e solúvel em pH 4. Quando administrada no tecido subcutâneo (pH 7,4) a solução ácida se neutraliza e precipita em microcristais, que se dissolvem liberando insulina na corrente sanguínea de forma lenta e sem picos.

Além disso, apresenta menor variabilidade de absorção de seu sítio de aplicação se

comparada à insulina NPH. A glargina não pode ser misturada a outras insulinas, devido à diferença de pH que pode gerar precipitação ²⁵³. O controle da HbA1c em pacientes com diabetes tipo 2 é semelhante comparando as insulinas NPH e glargina. Entretanto, a incidência de hipoglicemias é significativamente menor com a insulina glargina ²⁵³.

A detemir é outra insulina análoga solúvel de ação lenta, obtida pela adição de um ácido graxo (ácido mirístico) à insulina humana. Esta modificação promove grande união da detemir à albumina sérica e no tecido subcutâneo tornando sua liberação lenta e seu tempo de ação mais prolongado ²⁵³. A detemir é solúvel em pH neutro permanecendo, portanto, líquida na aplicação subcutânea. Isso promove menor variabilidade na obsorção e menor incidência de hipoglicemia em relação à insulina NPH e Glargina ²⁵³²⁵⁵.

A terapia com insulina tem como vantagem uma atuação direta no mecanismo patogênico do diabetes tipo 2, notadamente a insulinoresistência e a deficiência secretória. Estudos mostram que o uso de insulina melhora significativamente a secreção em pacientes com diabetes tipo 2, pela redução na glicemia, e a sensibilidade periférica ²⁴⁸. Deve-se considerar o início do tratamento com insulina quando o paciente apresenta sinais de comprometimento pancreático que impedem o controle somente com agentes orais. Esses sinais podem incluir ²²²:

• Perda de peso não desejada

• Cetoacidose diabética

• Estresse metabólico agudo (p.ex. infecção, infarto do miocárdio ou cirurgia)

• Falha no alcance das metas com agentes orais

• Recorrência de complicações agudas

• Gravidez

O tratamento pode ter início com: 1) uma única dose de insulina intermediária ou de ação longa (NPH, glargina, detemir, lenta ou ultralenta) aplicada na hora de deitar, 2) combinação de insulina e agentes orais, 3) tratamento intensivo utilizando insulina intermediária ou longa para cobertura basal e insulina de ação rápida ou ultra-rápida às refeições. Preparações bifásicas (misturas) também se encontram disponíveis.

O tratamento intensivo com insulina, sem uso de hipoglicemiantes orais, tenta mimetizar o padrão da secreção fisiológica. Isso envolve o uso de insulina de ação longa ou intermediária que se aproximam da secreção basal de insulina e insulinas de ação curta, administradas antes das refeições que imitam a secreção de pico de insulina que ocorre após uma alimentação. Enquanto indivíduos normais secretam variáveis quantidades de insulina de acordo com seus níveis de glicemia, pacientes com diabetes necessitarão monitorar seus níveis de glicemia a fim de ajustar às doses de insulina às suas necessidades específicas ²⁴⁸.

O principal efeito adverso da insulina são os episódios de hipoglicemia. Estes são dose-dependentes e costumam ser mais freqüentes com insulinas de ação longa, como é o caso da lenta e ultralenta, e perfil farmacocinético mais irregular, como a NPH. A ocorrência de hipoglicemia grave iatrogênica representa um obstáculo real ao alcance dos objetivos terapêuticos em pacientes com diabetes tipo 1, mas não no diabetes tipo 2 ²⁵⁶. Pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam histórico de hipoglicemias severas, ausência de sintomas de alerta, níveis negativos de peptídeo C ou baixo nível de educação em diabetes apresentam maior risco desta complicação. Para prevenir a hipoglicemia noturna, pacientes utilizando insulina regular ou NPH à noite, podem aplicá-las antes do jantar ou do lanche da noite. Além disso, o uso de insulinas ultra-rápidas antes das refeições ou glargina na hora de dormir demonstraram reduzir a incidência desses efeitos ²⁵⁶. Outros efeitos adversos relativamente comuns são a lipoatrofia insulínica e a lipodistrofia hipertrófica que surgem nos locais de aplicação da insulina.