Mecanismo de cicatrização de feridas cutâneas

Define-se como ferida uma solução de continuidade da pele, quase sempre de origem traumática, que além da pele pode atingir a hipoderme e o músculo.

Em termos clínicos a cicatrização de uma ferida envolve a conjugação de três processos: (1) re- epitelização, (2) deposição de um tecido conjuntivo específico, a cicatriz, com propriedades funcionais diferentes do tecido original, e (3) contracção. Dependendo do tipo de lesão, geralmente um dos processos é dominante [36].

O mecanismo de cicatrização de feridas cutâneas é um processo biológico complexo que envolve múltiplos mecanismos intracelulares e intercelulares indispensáveis ao restauro do organismo. Este mecanismo pode ser dividido em três fases que se sobrepõem parcialmente: inflamação, proliferação e maturação [37-40].

Inflamação

A fase de inflamação tem início no exacto momento da lesão, com a paragem da hemorragia resultante da ruptura dos vasos sanguíneos (hemostase) e dura aproximadamente três dias, período durante

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qual são iniciados os mecanismos de defesa contra os agentes externos e são estabelecidas as condições que desencadeiam a cicatrização (Figura 2.4a).

Imediatamente após a lesão as plaquetas são activadas para coagular o sangue libertado. O coágulo, composto maioritariamente por plaquetas, eritrócitos e fibrina, funciona como uma matriz provisória para a migração celular e dará origem a uma crosta que protege os tecidos expostos. As plaquetas libertam os seus grânulos alfa que contêm factores de crescimento (como o PDGF – derivado de plaquetas, EGF – epidérmico e TGF- - transformador ) e iniciam o processo de cicatrização, por atracção e activação de fibroblastos, células endoteliais e macrófagos. Estes factores activam ainda o sistema complemento1_.

Na fase seguinte, que ocorre entre as 24 e 48h, uma série de agentes quimioatractivos, tais como fragmentos proteicos da matriz extracelular, factor de crescimento TGF-, produtos peptídicos de bactérias, accionam a migração de neutrófilos para o interior da ferida. Estas células têm como função a fagocitose de bactérias e outras partículas estranhas, por acção enzimática e radicais livres de oxigénio, minimizando a contaminação e impedindo a infecção. Durante este período, os queratinócitos não danificados na margem da ferida (e também os das estruturas anexas, no caso de ferimentos de espessura parcial da pele) aumentam a actividade mitótica e começam a migrar para dentro da ferida depositando componentes da membrana basal, iniciando a re-epitelização.

Nas últimas 48 a 78h, torna-se mais importante a actuação dos macrófagos, que são activados por um conjunto de agentes quimioatractivos que incluem componentes de coagulação, fragmentos de imunoglobulina G, produtos resultantes da quebra do colagénio e elastina e citocinas (leucotrina B4, factor plaquetário IV, factores de crescimento PDGF e TGF-). Além de funcionarem como células fagocíticas são as principais produtoras dos factores de crescimento responsáveis pela activação dos fibroblastos e proliferação de células musculares lisas e endoteliais necessárias ao crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogénese).

Proliferação

Esta fase começa aproximadamente ao 3º dia após o ferimento e demora cerca de 2 semanas. É caracterizada pela proliferação de fibroblastos e de células endoteliais na ferida, dando início ao processo fibroplasia (síntese de colagénio) e de angiogénese, e respectivamente (Figura 2.4b).

Os fibroblastos surgem no processo entre o 2º e 4º dias da lesão. Os seus principais estímulos são os factores FGF (factor de crescimento de fibroblastos), PDGF, TGF- β, IL-1(interleucina), TNF (factor de

1 _{Sistema de proteínas funcionalmente ligadas entre si que interage de forma regulada, permitindo uma amplificação} da resposta imunológica.

Desenvolvimento de matrizes biomiméticas como substitutos de pele destinados

ao tratamento de queimaduras

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necrose tumoral) e IGT-1 (factor de crescimento do tipo insulina-1). Os fibroblastos começam por produzir fibronectina e ácido hialurónico, seguindo-se o colagénio (essencialmente dos tipos I e III) e os proteoglicanos. Estes componentes irão ajudar a construir uma nova matriz extracelular que irá preencher o defeito tecidual causado pela lesão e suportar o movimento e crescimento de células atraídas para o local. Os factores PDGF e TGF-β induzem também a diferenciação dos fibroblastos em miofibroblastos (tipo de fibroblastos dotados de proteínas contrácteis), que ligando-se às fibras de colagénio III, promovem a contracção das feridas.

Em simultâneo, os factores de crescimento PDGF, FGF, VEGF (factor de crescimento do endotélio vascular) e TGF-β estimulam a migração e proliferação de novos vasos sanguíneos.

Entre o 3º e 5º dias a matriz encontra-se povoada por uma rede microvascular, fibroblastos e células inflamatórias, configurando o tecido de granulação.

Com a evolução do processo, a densidade de células inflamatórias e vasos sanguíneos diminui e o tecido de granulação vai sendo substituído principalmente por colagénio I, finalizando com a formação de tecido de cicatriz.

Maturação

É um período caracterizado pela alteração do tipo de colagénio que compõe a matriz extracelular, transitando para um tecido mais organizado e consequentemente mais resistente (Figura 2.4c). A re- epitelização da lesão finaliza.

Inicialmente, o colagénio III é o mais abundante na ferida, e vai sendo degradado com o decorrer do processo de cicatrização. Por sua vez, o colagénio I é produzido pelos fibroblastos que migraram para a ferida. Por exemplo, o factor de crescimento PDGF estimula uma maior degradação de colagénio I e síntese de colagénio III enquanto o factor TGF-β induz uma maior síntese do tipo I e uma menor degradação do mesmo por influência das metaloproteínases da matriz (MMPs) e seus inibidores.

Deste modo, a razão entre estes dois constituintes tem um papel decisivo na contracção da ferida e no processo de maturação.

Paralelamente à substituição do tipo de colagénio dá-se uma alteração na sua organização. As fibras de colagénio dispostas de uma forma aleatória evoluem para um estado de alinhamento ao longo das linhas de tensão. Este processo é o responsável pelo aumento da resistência da estrutura danificada. Geralmente é necessário esperar alguns meses para que resistência da pele atinja cerca de 80% do valor antes de ter sofrido a lesão. Este tempo depende de certos factores que podem ser divididos em dois tipos fundamentais. Primeiro, tem a ver com os aspectos relativos a toda a terapêutica que foi aplicada. Em

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segundo, existem os aspectos relacionados com o próprio paciente, nomeadamente, os dados relativos à sua idade, estado nutricional e a existência de doenças de base.

Figura 2. 4 Etapas clássicas da cicatrização de feridas: (a) inflamação, (b) proliferação e (c) maturação (adaptado de

[40, 41]). (a) A ferida é preenchida com um coágulo rico em fibrina logo após a lesão (hemostase). São accionados os mecanismos de defesa (neutrófilos e macrófagos) para impedir a infecção. Os queratinócitos na margem da lesão entram em processo mitótico e começam a formar nova epiderme. (b) A maioria das células migra para a ferida. Os fibroblastos começam a sintetizar nova matriz extracelular e novos vasos sanguíneos povoam a área. O novo tecido denomina-se tecido de granulação. A ferida contrai. (c) O tecido de granulação é substituído por tecido de cicatriz (colagénio I). As fibras de colagénio reorganizam-se permitindo um aumento da resistência da pele.

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